多巴胺相关性机能障碍的治疗方法

专利名称：多巴胺相关性机能障碍的治疗方法
技术领域：
本发明涉及使用完全D1多巴胺受体激动剂对由多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的治疗。更加具体地，本发明涉及在治疗多巴胺相关性机能障碍所致疾病的间歇式给予方案中使用完全D1多巴胺受体激动剂。
背景技术：
和发明概述多巴胺是中枢神经系统中的神经递质，它与多种神经病和精神病(例如精神分裂症、发作性睡眠、多动腿综合征和帕金森氏病)，以及其它疾病(例如休克，包括脓毒性休克，充血性心力衰竭，、心律失常、低血压和高血压)的病因学和治疗有关。这些疾病的示例，帕金森氏病是一种神经障碍，其特征在于不能控制随意运动系统。帕金森氏病涉及多巴胺能神经元的进行性变形，因此帕金森氏病造成多巴胺能活性的不充分。帕金森氏病药物治疗中的主要途径是使用L-DOPA(L-二羟基苯丙氨酸或左旋多巴)的多巴胺替代疗法，这是一种可以数年内产生明显减轻效果的药物。然而，长期使用L-DOPA的主要局限性，包括不可预知的″开-闭现象的发展，运动障碍，精神病症状例如幻觉，和功效的最后丧失。
为了避免这些副作用，人们已经尝试了以特定种类的多巴胺受体为靶向的直接作用的多巴胺受体激动剂。
传统上基于药理学和功能证据将多巴胺受体划分为两个家族(D1和D2多巴胺受体家族)。D1受体一般导致酶腺苷酸环化酶的刺激，而D2受体常常不(或不完全)与腺苷酸环化酶有关。多巴胺受体进一步通过其激动剂(受体激活)或拮抗剂(受体阻滞)活性加以划分。
现已发现D2优选性激动剂，例如溴隐亭、罗平尼咯(ropinirole)和普拉克索，在帕金森氏病的早期有效，但随该疾病的发展失去功效。开发治疗帕金森氏病的D1激动剂的努力只获得有限的成功。譬如，SKF38393和CY 208-243在啮齿动物模型中有效，但在帕金森氏病的灵长类或人类中无效。这些化合物是D1受体的部分激动剂，这提出了对D1受体的完全内在活性的要求。完全和部分功效的D1激动剂之间的差异非常重要，因为这可能影响多巴胺受体激动剂对复杂中枢神经系统介导的活动的作用。
这个假说得到当前研究的支持，这些研究证明D1受体完全激动剂在非人类的灵长类帕金森氏病模型中和帕金森氏病人中有效。所以，研究人员致力于努力设计是完全激动剂的D1受体配体(即，具有完全的内在功效)。一种这样的化合物是dihydrexidine，即下式的六氢苯并[a]菲啶 dihydrexidine的结构与其它D1激动剂不同，因为辅助环系被束缚，使分子相对刚性。基于dihydrexidine的模型成为设计其它D1受体激动剂的基础。具有高内在活性的D1受体激动剂的设计与合成对于医药研究领域非常重要，因为完全激动剂具有治疗复杂中枢神经系统介导性活动，以及外周多巴胺受体所参与的疾病的潜在用途。
基于dihydrexidine模型开发出的具有完全内在活性的D1受体激动剂是一类新的通式如下的多巴胺受体激动剂 两种此类化合物是dinoxyline和dinapsoline，即下式的稠合异喹啉类化合物 Dihydrexidine、dinoxyline和dinapsoline发挥D1受体的完全激动剂作用。然而，由于药代动力学的限制或耐受性的迅速发展(即尽管给予相同或更高剂量的药物也会丧失治疗作用)，许多完全激动剂无法进展到临床应用。因此，对用于帕金森氏病疗法和用于其它涉及外周多巴胺受体的神经障碍和病症的D1激动剂的要求，包括对D1受体的完全内在功效和不引起耐受性。
本发明提供一种通过以间歇式给药方案使用完全D1多巴胺受体激动剂治疗多巴胺相关性机能障碍导致的疾病，例如帕金森氏病的方法。根据这种方案，所述D1激动剂的血浆浓度在足够长的时间(即每24小时的周期内至少1小时)下降低到低于最佳多巴胺受体刺激作用所需水平的浓度(例如，D1激动剂的浓度可以降低至对在D1受体的占据可忽略不计的水平(＜5％高亲和力))以防止引起耐受性。这种给药方案有效治疗患有中枢神经系统的多巴胺相关性机能障碍的患者(通过外部神经病、心理学、生理学或行为障碍证实)，以及其中涉及外周多巴胺受体的疾病(包括靶向组织例如肾、肺、内分泌和心血管系统)。
在本发明的一个实施方式中，提供一种治疗多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的方法。该方法包括给患者施用完全D1激动剂的步骤，其中该激动剂具有小于6小时的半寿期且其中该激动剂在能够激活D1多巴胺受体产生治疗作用的激动剂的第一血浆浓度的剂量下给药，并且每24小时至少一次降低该激动剂剂量以获得激动剂的更低第二血浆浓度，其中激动剂的该第二浓度在足够长的时间内获得次佳的D1多巴胺受体激活作用。
在本发明的另一实施方式中，所述的激动剂选自dinapsoline、dinoxyline、dihydrexidine，其它D1激动剂，这些激动剂的类似物和衍生物，和它们的联合形式。
在本发明的另一实施方式中，所述的疾病选自帕金森氏病、孤独症、注意力缺陷障碍、精神分裂症、多动腿综合征、失忆，和性功能障碍。
附图简述

图1.图1A表示用多种皮下剂量的dinapsoline处理的大鼠在10小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝12/组)。图1B表示在用多种剂量dinapsoline处理的大鼠中在10小时试验期内每15分钟时间段的平均转数。
图2.图2A表示用多种口服剂量的dinapsoline处理的大鼠在10小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)，并且图2B中所示的数据代表在用多种剂量dinapsoline处理的大鼠中在8小时试验期内每15分钟时间段的平均转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。
图3.图.3A和B表示用多种皮下剂量的dinapsoline处理的大鼠在3小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)，和SCH-23390(0.5mg/kg s.c.)和雷氯必利(雷氯必利)(2mg/kg s.c.)对旋转反应的影响。
图4.图4表示以dinapsoline(2mg/kg)或A-77636共14天(1mg/kg)每天皮下给药1次或2次后3小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝5/组)。
图5.图5A表示每天以dinapsoline(2mg/kg)在雷氯必利(2mg/kg)存在或不存在下给药7天后在3小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。图5B表示当D2激动剂喹吡罗(Quinpirole)(0.1mg/kg)与A-77636(0.3mg/kg)联合皮下给药时或当A-77636单独给药时的累积转数。
图6.图6A表示植入渗透微型泵皮下施用不同浓度的dinapsoline后每1小时在不同时间点时的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。图6B表示通过渗透微型泵施用不同剂量的dinapsoline14天后的累积转数(平均值±S.E.M.)。
发明详述本发明提供一种通过以间歇式给药方案使用D1多巴胺受体激动剂治疗多巴胺相关性机能障碍导致的疾病，例如神经和精神障碍，包括帕金森氏病、孤独症、多动腿综合征和精神分裂症的方法。按照本发明的给药方案，完全D1激动剂在使该激动剂的血浆浓度能够激活D1多巴胺受体产生治疗作用的剂量下周期性给药。随后降低D1激动剂的血浆浓度达到该激动剂产生次佳D1多巴胺受体激活作用的较低的第二组织浓度。D1激动剂在该较低第二组织浓度下保持足够长的时间(即每个24小时期内至少1小时)从而防止引起耐受性(即，防止治疗效果的丧失)。本发明采用具有短药代动力学半寿期(即，约6小时或更短的血浆半寿期)的D1激动剂，使该D1激动剂组织浓度可以在″停用期″降低至次佳激活D1多巴胺受体并防止耐受性发展的浓度。该方法具体化为施用方案，其采用产生必要受体占据-时间关系的给药方案使所给药药物的药代动力学特性与给药途径配对。因此，本发明提供一种能够有效长期治疗但不发展耐受性使患者得到长时间益处的实施方案。
按照本发明，完全D1激动剂在使激动剂的血浆和受体浓度能够激活D1多巴胺受体的剂量下周期给药。通过药物所产生的治疗效果的存在证实完全D1激动剂激活D1多巴胺受体的能力。该″停用期″(即，每24小时至少1小时)包括D1激动剂剂量的后续降低至该激动剂次佳激活D1多巴胺受体的第二组织浓度。次佳激活是指受体或者未激活，或没有完全激活，由此提供减小受体激活发展诱发耐受性的时期。所以，通过没有耐受性发展的结果可以证实D1多巴胺受体的次佳激活(即，保留D1激动剂的治疗作用)。
考虑到完全D1激动剂不可逆结合D1多巴胺受体或以超高亲和力结合多巴胺受体可能不适用于本发明的给药方案。因此，在D1多巴胺受体保持占据时间等于或高于24小时的完全D1激动剂(即，不可逆地结合D1多巴胺受体，或以高亲和力或以长占据时间结合多巴胺受体)可能不适合于本发明。这些D1激动剂似乎与D1多巴胺受体结合得如此紧密致使当这些激动剂的血浆浓度降低至零时还会存在受体的激活。
按照本发明的给药方案，使D1多巴胺激动剂的给药剂量降低的″停用期″可以是足够获得D1激动剂产生次佳D1多巴胺受体激活作用防止引起耐受性的任意时期。经计量控制给药可以产生″停用期″，例如，通过用计量泵或通过使用非肠道或口服使用缓释或脉动释放的药物剂型施用D1激动剂。在本发明的一个实施方式中，″停用期″是每个24小时给药期持续至少1小时。在本发明的另一实施方式中，″停用期″是每个24小时给药期约1-约4小时，或足够防止引起耐受性的任何其它时间间隔。优选地，″停用期″是夜晚睡眠期。″停用期″的持续时间应依赖于用于治疗多巴胺相关性机能障碍的D1多巴胺激动剂的受体结合亲和力、D1多巴胺激动剂的半寿期、D1激动剂代谢为该药物的其它活性形式的能力，和可能在″停用期″内影响减小D1激动剂结合D1多巴胺受体至防止引起耐受性的能力的其它因素。
本发明的间歇式给药方案适用于治疗患有中枢神经系统的多巴胺相关性机能障碍的患者，这通过外部神经病学、心理学、生理学或行为障碍来证实。可以按照本发明治疗的中枢神经系统的多巴胺相关性疾病的示例是帕金森氏病、孤独症、注意力缺陷、多动腿综合征和精神分裂症。认为本发明的间歇式给药方案将有效治疗中期和后期帕金森氏病，例如，在不再对左旋多巴疗法产生足够反应的患者中，本发明也适于治疗患有外周多巴胺受体参与的疾病的患者，包括靶向组织，例如肾、肺、内分泌和心血管系统。此类疾病的示例包括在重症护理中增加肾灌注，和需要增加灌注和/或减小血管阻力的肺部疾病。
失忆也可以用D1激动剂按照本发明的间歇式给药方案治疗。认为优先占据和激活D1样受体而不发展耐受性将引发神经调质作用，其将导致记忆、认识力和/或注意力的改善，使患有与衰老有关的记忆和认识力丧失的个体的症状得到改善。本发明的方法也可以用来治疗与衰老无关的失忆。譬如，本发明的间歇式给药方案可以患有精神分裂症、注意力缺陷、孤独症和有关中枢神经系统疾病的个体中的失忆。
本发明所述的间歇式给药方案对于性功能障碍也有益。具体而言，所述的给药方案可以有效治疗继发性性功能障碍(即，其中该机能障碍的病因源于中枢神经系统)的多种形式。认为性功能可以在皮下注射完全D1激动剂之后数小时内得到提高。这样的方案导致在注射后的一段时期内该D1激动剂的组织浓度下降至次佳激活D1多巴胺受体防止引起耐受性的浓度。
本发明使用的完全D1激动剂的示例是dihydrexidine、dinapsoline、dinoxyline、A86929、SKF-82958，这些D1激动剂的类似物和衍生物，和它们的联合形式。譬如，可以使用U.S.专利5,597,832、5,659,037和5,668,141中所述的D1激动剂，在此引入作为参考。或者，可以使用″掩蔽的″或″前药″前体，它们在被引入到生物体系中时提高水解或其它代谢过程激活释放出活性″未掩蔽的″D1激动剂分子。此类″掩蔽″或″前药″其它可以提高D1激动剂的化学或生物稳定性。Dihydrexidine、dinapsoline和dinoxyline均被证明在帕金森氏病模型(例如，单侧6-OHDA-损害啮齿动物模型)中有效。
虽然本发明使用的D1激动剂具有作为完全D1多巴胺受体激动剂的性质，对于一些患者来说，选择的激动剂还应当具有某些D2激动剂性质。例如在帕金森氏病中，D2性质的程度和本质应当个体化达到使对患者的治疗效益最高，基于在先使用左旋多巴和/或阿朴吗啡引起的运动障碍、呕吐和/或精神紊乱的相对量。所以，患有确定严重的左旋多巴或阿朴吗啡的运动障碍或催吐反应的患者应当给予具有更高D1∶D2选择性的完全D1激动剂，或完全D1激动剂其中D2性质具有高度的功能选择性。Dihydrexidine、dinapsoline和dioxyline均表现出某些D2激动剂性质。Dihydrexidine是10倍D1∶D2选择，dinapsoline是5倍D1∶D2选择，和dinoxyline对两种受体具有相等的高亲和力。
在本发明的一个实施方式中提供下面通式的六氢苯并[a]菲啶化合物 式I其中Ha和Hb是反式交叉环稠合键c，R是氢、OH，或C1-C4烷基；R1是氢、苯甲酰基或新戊酰基；和X是氢、氯、溴、碘或式-OR2的基团，其中R2是氢，苯甲酰基或新戊酰基。在本发明的另一实施方式中当X是式-OR2的基团，基团R和R2可以一起形成-CH2-，由此表示六氢苯并[a]菲啶环系上桥接C-10和C-11位的亚甲基二氧基官能团。
一种这样的化合物是dihydrexidine，即下式的六氢苯并[a]菲啶 在本发明的另一实施方式中提供下面通式的被取代的六氢苯并[a]菲啶 式II和其药学可接受盐，其中Ha和Hb是反式交叉环稠合键c，R是氢、OH或C1-C4烷基；R1是氢或苯氧基保护基；和X是氟、氯、溴、碘或式-OR5的基团，其中R5是氢或苯氧基保护基，条件是当X是式-OR5的基团时，R1和R5可以共同构成-CH2-，由此代表六氢苯并[a]菲啶环系上桥接C-10和C-11位的亚甲基二氧基官能团；和R2、R3和R4独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、氟、氯、溴、碘或-OR1的基团，其中R1定义如上，条件是R2、R3和R4的至少一个不是氢。
在本发明的另一实施方式中提供下面通式的化合物 式III和其药学可接受盐，其中R1-R3是氢、C2-C4烷基或C2-C24链烯基；R8是氢、C1-C4烷基或苯氧基保护基；X9是氢，卤素包括氯、氟和溴，或式-OR的基团，其中R是氢、C1-C4烷基或苯氧基保护基，X是氧或碳，和R4、R5和R6独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、卤素或基团-OR，其中R定义如上，并且当X9是式-OR的基团时，基团R8和R可以一起形成式-CH2-的基团。在一个实施方式中，R4、R5或R6的至少一个是氢。在另一实施方式中，R4、R5或R6的至少两个是氢。
两种此类化合物是dinoxyline和dinapsoline，即下式的稠合异喹啉 上述所有化合物所涉及的术语″C2-C24链烯基″是指烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基和乙烯基。
在此使用的术语″C1-C4烷基″是指直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和环丙基甲基。
在此使用的术语″其药学可接受盐″是指那些用有机或无机酸形成的盐，该盐适合在人体和低等动物中使用且无不良的毒性、刺激性、变应性反应邓。适合形成具有胺官能的生物活性化合物的药学可接受盐的酸是该领域已知的。所述的盐可以按照常规方法在本发明的最终分离和纯化过程就地制备，或通过以游离碱形式的分离化合物与适当成盐酸反应分离。
在此使用的术语″苯氧基保护基″是指在合成过程中防止不希望的反应和降解作用且可以随后脱除同时不影响分子上的其他官能团的酚氧的取代基。此类保护基和其使用和脱除方法是所属领域公知的。它们包括醚，例如环丙基甲基、环己基、烯丙基醚等；烷氧基烷基醚，例如甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基醚等；烷硫基烷基醚例如甲硫基甲基醚；四氢吡喃基醚；芳基烷基醚例如苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基醚等；三烷基甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基醚等；烷基和芳基酯例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、三甲基乙酸酯、苯甲酸酯等；碳酸酯，例如甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、苄基等；和氨基甲酸酯例如甲基、异丁基、苯基、苄基、二甲基等。
在此使用的术语″C1-C4烷氧基″是指通过氧原子结合的直链或支链含有1-4个碳原子的烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、苯氧基和叔丁氧基。
用于本发明的给药方案的一种化合物是(±)-8，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2-de]异喹啉氢溴化物，称作″dinoxyline.″。Dinoxyline是由2，3-二甲氧基酚合成，如流程图1所示。酚基团被保护为甲氧基甲基(″MOM″)衍生物，随后用丁基锂处理，进而用取代的硼杂环戊烷(borolane)处理，得到硼杂环戊烷衍生物2。
如流程图1，这种硼杂环戊烷衍生物利用Pd催化的Suzuki型交叉偶联反应与5-硝基-4-溴异喹啉一起使用。所得偶联的产物4a此后用甲苯磺酸在甲醇中处理除去酚的MOM保护基。这种硝基酚5a用碳酸钾在DMF中80℃下的简单处理达到关环同时失去硝基，得到基本四环色烯并异喹啉核6a。简单的催化氢化反应引起含氮环的还原反应生成7a。三溴化硼的使用裂解甲基醚键得到母体化合物8a。
显然通过在异喹啉环上的适当取代可以得到多种多样的被取代的化合物。取代反应位于6a或7a的氮原子上，随后还原反应将很容易生成氮原子上被低级烷基取代的一系列的化合物。或者，硝基异喹啉3a上的1，3，6，7，或8位上的烷基取代基的应用得到多种环取代的化合物。此外，6a的3位也可以被多种烷基直接取代。同样地，流程图1中，2a的4-甲氧基被氟、氯或烷基置换得到在X9具有变量的目标化合物。当基团存在于对于将6a转化为7a的催化氢化条件下不稳定的核上时，我们发现该还原反应可以用氰基硼氢化钠在微酸性pH下完成。此外，6a的衍生物的N-烷基季铵盐也很容易用于硼氢化钠还原，得到7a的衍生物。六氢苯并[a]菲啶化合物(例如dihydrexidine)和被取代的六氢苯并[a]菲啶化合物的衍生物分别描述在美国专利号5,047,536和5,420,134，在此引入作为参考。dinapsoline的合成描述在美国专利号No.5,959,110中，在此引入作为参考。
比较(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并[a]菲啶[(+)-dihydrexidine]和对于(+)-dihydrexidine的12bS手性中心呈纯手性的dinoxyline的11bR对映异构体的低能量构型的空间填充表象。两种主要结构特征很容易辨别。首先，dihydrexidine中的C(7)-C(8)亚乙基桥产生的空间体积业已被消除。第二，悬挂的苯环与儿茶酚环平面所成的角度略微被改变。从正视图看，这最明显，其中dihydrexidine中的芳香氢H(1)凸出在儿茶酚环上方。然而，在dinoxyline中，这个位置用于将悬挂的苯环经氧原子束缚在儿茶酚环；这迫使悬挂的苯环，从上方看时，相对于dihydrexidine沿顺时针方向扭转。氨基位于相似位置，达到杂环的构型柔性的程度。此外，两种分子在平展方向上可以存在N-H矢量，这对于D1受体激动剂是至关重要的药效基因的一个特征。这两种分子的药理学性质观察结果的一致性是相似的。
流程图1.合成8，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并(chromeno)[4，3，2-de]异喹啉氢溴化物迄今已经进行了测定dinoxyline对D1受体的结合亲和力的试验。发现Dinoxyline对大鼠纹状体D1受体具有与dinapsoline相似的亲和力。此外，利用未标记的SCH23390作为竞争剂的竞争性试验证明，dinoxyline与SCH23390竞争结合，具有与高亲和力结合激动剂性质一致的窄竞争曲线(nH＝约0.7)。通过测定dinoxyline提高大鼠纹状体和C-6-m D1细胞内的cAMP生成的能力体外证实dinoxyline对D1受体的激动剂性质，dinoxyline具有完全激动剂活性，通过D1受体在cAMP的促进合成中EC50小于30nM。
因此，该药理学数据证明，dinoxyline对用[3H]SCH23390标记的多巴胺D1受体具有高亲和力，该亲和力略大于(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并[a]菲啶(dihydrexidine)的亲和力。此外，dinoxyline，在大鼠纹状体膜和结肠表达的灵长类DIA受体两者中，相对于多巴胺来说是完全激动剂，类似于dihydrexidine，但不同于部分激动剂(+)-SKF-38393。
基于D1pharmacophore的下面模型，预测外消旋dinoxyline(和它的被取代类似物)的亲和力和内在活性仅保留在其对映体中的一个中，即11bR绝对构型(和其纯手性类似物)。利用现有分离技术拆分外消旋体可以得到一种具有外消旋体约2倍的D1亲和力的dinoxyline异构体。
按照本发明，上述化合物可以配制为常规药物剂型用于治疗患有中枢或外周神经系统的多巴胺相关性机能障碍的患者。上述化合物的有效剂量依赖于许多因素，包括被治疗的适应征、给药途径，和患者的全面情况。有效剂量是指产生″治疗效果″的剂量，其是对用完全D1多巴胺激动剂治疗的反应，其中预防、减轻或稳定了患者中被治疗的多巴胺相关性机能障碍的一种或多种临床症状，无论该被改善患者的病症是永久的或是暂时的。在本发明的一个实施方式中，其中D1激动剂经口服给药，本发明化合物的有效剂量在约0.1-约50mg/kg体重，更典型地约0.5-约25mg/kg体重。有效的非肠道剂量可以是约0.01-约15mg/kg体重，更典型地约0.1-5mg/kg体重。一般，本发明化合物的治疗方案包括每天以多剂量或单剂量施用约1mg-约500mg的本发明化合物。
在本发明的实施方式中，其中D1激动剂经口服给药，本发明化合物的有效剂量是约0.005-约10mg/kg体重，更典型地约0.005-约2mg/kg体重。有效非肠道剂量可以是约0.005-约15mg/kg体重，更典型地约0.005-5mg/kg体重。通常，使用本发明化合物的治疗方案包括每天以多剂量或以单剂量施用约0.05mg-约500mg的本发明化合物。
按照本发明给药方案施用的完全D1激动剂的日剂量是周期性给药。″周期性″是指激动剂的剂量以每天1次或每天多次的方案施用。所以，在本发明的一个实施方式中D1激动剂的剂量可以周期性给药，例如1天1-10次。在本发明的另一实施方式，D1激动剂的剂量可以例如1天给药1-5次。在本发明的另一实施方式中，激动剂的剂量在每天方案上1天给药1次。可以采用任何包括周期性施用D1激动剂产生治疗作用的其它单剂量或多剂量日给药方案。此外，每24小时给药期需要至少1小时的″停用期″，并且，优选该″停用期″是在夜间睡眠时。
用于D1激动剂口服给药的液体剂型包括含有该领域常用的惰性稀释剂的药学可接受乳液、微乳液、溶液、混悬液和糖浆，例如水或油。此类组合物还可以含有辅剂，例如保湿剂、乳化和助悬剂、甜味和矫味剂。液体剂型也可以包括用基质配制为鼻内给药的糖浆剂和控制所给药物吸收和持续时间的制剂。利用这种剂型，″停用期″可以设定在例如夜间睡眠期内。
本发明的化合物也可以配制为口服给药的固体剂型，例如胶囊、片剂、散剂、丸剂、锭剂等。典型地将活性化合物与惰性稀释剂或载体例如糖或淀粉和其他适合该剂型的赋形剂混和。所以，片剂应包括可接受的润滑剂、粘合剂和/或崩解剂。选择性地，含有本发明的活性化合物和例如淀粉或糖载体的散剂组合物可以填充到口服给药的明胶胶囊中。可以用现有技术已知的技术以适合具体给药方式的形式制备本发明的化合物的其他口服剂型。
非肠道给药可以通过注射D1激动剂的液体剂型来完成，例如通过注射所述化合物溶解在药学可接受缓冲液中的溶液。非肠道制剂可以用现有技术已知的微孔过滤技术灭菌。此类非肠道给药可以真皮内、皮下、肌肉内、鞘内、腹膜内或静脉内。在本发明的一个实施方式中，所述的D1激动剂利用同时控制剂量和给药率的计量泵腈非肠道给药。在本发明的这样的实施方式中，给药可以用例如每日或每周更换的外部计量泵进行。或者，可以使用根据需要再填充，和长时间(例如每两周或每月)更换的植入计量泵。对于某些患者，利用计量泵每天药物输注率可以在给药过程中以正弦样方式改变。例如，在大多数进行这种计量的情况中，正弦期与所给药的完全D1激动剂的药代动力学半寿期的成反比。
按照本发明的一个实施方式，注射含有治疗有效量的D1激动剂或D1激动剂和药物可接受载体的联合形式的药物组合物。D1激动剂的″治疗有效量″是该化合物预防、减少或稳定多巴胺相关性机能障碍的一种或多种临床症状的量，无论这种改善的患者情况是长期或暂时的。在含有一种以上D1激动剂的药物组合物中，所述的D1激动剂可以以不同的重量比存在于药物组合物这。
本发明的化合物的非肠道剂型可以用现有技术已知的产品通过分散或溶解有效剂量的所述化合物在药学可接受载体例如水，或更优选等渗氯化钠溶液中来配制。用于按照本发明的″药学可接受载体″与药物组合物中的其他试剂相容且对患者有害。所以，按照本发明的给药方案的D1激动剂可以利用适合液体剂型的药学可接受载体按照本发明经非肠道给药。所述的D1激动剂可以溶解在缓冲的水溶液中以澄清溶液或混悬液的形式给药。根据本发明适合作为D1激动剂非肠道给药的载体的缓冲溶液的实例是制备如下的磷酸盐缓冲的盐通过将下列试剂溶解在足够的水中制备磷酸盐缓冲盐水(PBS)的浓(20x)溶液，得到1,000ml的溶液氯化钠，160克；氯化钾，4.0克；磷酸氢钠，23克；磷酸二氢钠，4.0克；和选择性加入酚红粉，0.4克。该溶液用高压釜在15磅的压力下灭菌15分钟且随后在使用之前用附加的水稀释为一种浓度。
用于本发明的给药方案的D1激动剂也可以用药物的缓释或脉动释放剂型给药。设计这样的给药体系可以以缓释或脉动释放方式给予治疗剂，和可以用于同时控制给药的剂量和速率。例如，可以使用含水凝胶组合物的缓释或脉动释放剂型并且可以以非包封形式，例如，悬浮或分散在液体或固体载体中，或以包封形式，例如口服给药的胶囊或非肠道给药的微囊，给予患者。
此外，单-或多-层微球可以用来计时药理学给药，得到多用的给药体系，其可以以单剂量或多次顺序剂量传输单一的治疗剂，或者以顺序剂量传输多种治疗剂。这些给药体系也能够用于以多样释放模式传输治疗剂，包括反复给药或出现释放给药，或其联合形式。此外，无药物的间隔期可以散布在脉冲给药或长时间释放剂量之间以提供本发明的给药方案的″停用期″抗氧剂可以于D1激动剂在本发明的间歇式给药方案中联合施用给患者，从而防止，例如，醌的形成或附加双键引入到上述D1激动剂中。可以使用的抗氧剂的实例是天然抗氧剂，例如β-胡萝卜素、维生素E、维生素C和生育酚，或合成抗氧剂，例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、没食子酸丙酯或乙氧喹。也可以加入与抗氧剂协同作用的化合物例如抗坏血酸(即，D-抗坏血酸)，柠檬酸，和磷酸。以这种方式掺混的抗氧剂的量依赖于需要，例如包装方法和药物组合物的预定半寿期。
已知多巴胺受体激动剂可以引起呕吐，因此，止吐剂常常与多巴胺受体激动剂联合给予患者。可以与本发明给药方案中的D1激动剂联合给药的止吐剂包括D2拮抗剂、5-HT3拮抗剂、皮质类固醇、cannabinoids、抗组胺药、毒覃碱拮抗剂，和苯并二氮杂卓类或其联合形式。这些药物可用于口服给药、非肠道给药，和作为栓剂给药。
实施例18，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2-DE]异喹啉氢溴化物(DINOXYLINE)的合成参考下述试验方法，用Thomas-Hoover熔点仪测定熔点且不校正。1H NMR光谱用Varian VXR 500S(500MHZ)NMR仪记录且化学位移是以相对于TMS的值(ppm)报告。IR光谱用Perkin Elmer 1600系列FTIR光谱仪记录KBr片或液态膜。化学电离质谱(CIMS)是在Finnigan 4000 quadruple质谱仪上记录。高分辨CI光谱用KratosMS50光谱仪记录。元素分析数据得自Purdue University，WestLafayette，Indiana，US的微量分析实验室。THF是在使用之前即时在氮气下从二苯酮-钠中蒸馏出来且1，2-二氯乙烷在使用之前自五氧化磷蒸馏。
1，2-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯(1a)通过在氩气氛0℃下将1000ml的干燥THF加入到7.06g(0.18mol)氢化钠(矿物油中60％分散体)制备氢化钠的浆液。经注射器向该浆液加入2，3-二甲氧基苯酚(23.64g；0.153mol)。所得溶液升至室温并搅拌2小时。将该黑色溶液冷却至0℃且经注射器缓慢加入13.2ml的氯甲基甲基醚(14g；0.173mol)。令该溶液达到室温并继续搅拌8小时。将黄色混合物浓缩为油，将其溶于1000ml的乙醚中。所得溶液用水(500ml)、2N NaOH(3×400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。Kugelrohr蒸馏(90-100℃，0.3atm)，得到24.6g的澄清油(84％)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.97(t，1H，J＝8.7Hz)；6.79(dd，1H，J＝7.2，1.8Hz)；6.62(dd，1H，J＝6.9，1.2Hz)；5.21(s，2H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.51(s，3H)。CIMS m/z199(M+H+，50％)；167(M+H+-CH3OH，100％)。元素分析，计算值C10H14O4C，60.59；H，7.12.实测值C，60.93；H，7.16。
2-(3，4-二甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2a)将MOM-保护的苯酚1a(10g；0.0505mol)溶解在1000ml的干燥乙醚中且冷却至-78℃。经注射器加入正丁基锂的溶液(22.2ml，2.5M)。撤去冷却浴且令该溶液升至室温。该溶液在室温下搅拌2小时后，观察到黄色沉淀。使该混合物冷却至-78℃，和经注射器加入15ml的2-异苯氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.080mol)。2小时后撤去冷却浴。室温下连续搅拌4小时。将该混合物倾入300ml的水且用乙醚(3×300ml)萃取数次，干燥(Na2SO4)，和浓缩得到黄色油(12.37g，76％)，无需纯化就可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)7.46(d，1H，J＝8.4Hz)；6.69(d，1H，J＝8.4Hz)；5.15(s，2H)；3.87(s，3H)；3.83(s，3H)；1.327(s，12H)。
4-溴-5-硝基异喹啉(3a)将硝酸钾(5.34g；0.052mol)加入到20ml的浓硫酸并通过小心加热缓慢溶解。将所得溶液滴加到0℃下溶于40mL同样酸中的4-溴异喹啉(10g；0.048mol)的溶液内。撤去冷却浴之后，将该溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入碎冰(400g)中且用氢氧化铵调至碱性。通过过滤收集所得黄色沉淀且滤液用乙醚(3×500ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到黄色固体，将其与开始的沉淀合并。由甲醇重结晶得到12.1g(89％)淡黄色结晶mp172-174C；1H NMR(300MHz，CDCl3)9.27(s，1H)；8.87(s，1H)；8.21(dd，1H，J＝6.6，1.2Hz)；7.96(dd，1H，J＝6.6，1.2Hz)；7.73(t，1H，J＝7.5Hz)。CIMS m/z253(M+H+，100％)；255(M+H++2，100％)。元素分析计算值C9H5BrN2O2C，42.72；H，1.99；N，11.07.实测值C，42.59；H，1.76；N，10.87。
4-(3，4-二甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-5-硝基异喹啉(4a)异喹啉3a(3.36g；0.0143mol)，频哪醇硼酸酯2(5.562g；0.0172mol)和1.0g(6mol％)的四(三苯基膦)钯(O)悬浮在100ml的二甲氧基乙烷(DME)中。将氢氧化钾(3.6g；0.064mol)和0.46g(10mol％)四丁基溴化铵溶解在14.5ml的水中并加入DME混合物。所得混悬液用氩气脱气30分钟且加热回流4小时。使所得黑色溶液冷却至室温，倾入500ml的水中，用乙醚(3×500ml)萃取，干燥(Na2SO4)，和浓缩。产物随后通过柱色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯己烷)得到5.29g的黄色结晶(80.1％)mp138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)9.33(s，1H)；8.61(s，1H)；8.24(dd，1H，J＝7.2，0.9Hz)；8.0(dd，1H，J＝6.3，1.2Hz)；7.67(t，1H，J＝7.8Hz)；7.03(d，1H，J＝9.6Hz)；6.81(d，1H，J＝8.1Hz)；4.86(d，1H，J＝6Hz)；4.70(d，1H，J＝5.4Hz)；3.92(s，3H)；3.89(s，3H)；2.613(s，3H).CIMSm/z371(M+H+，100％).元素分析计算值C19H18N2O6C，61.62；H，4.90；N，7.56.实测值C，61.66；H，4.90；N，7.56。
2，3-二甲氧基-6-(5-硝基异喹啉-4-基)苯酚(5a)通过轻微加热使异喹啉4a(5.285g，0.014mol)溶于200ml的甲醇中之后，分数份加入对甲苯磺酸一水合物(8.15g；0.043mol)。室温下连续搅拌4小时。反应完毕之后，加入保饱碳酸氢钠使该溶液达到碱性。随后该产物用二氯甲烷(3×250ml)萃取，干燥(Na2SO4)，和浓缩。所得黄色固体(4.65g；98％)直接用于下面的反应。分析样本由甲醇重结晶mp170-174℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)9.33(s，1H)；8.62(s，1H)；8.24(dd，1H，J＝7.2，0.9Hz)；7.99(dd，1H，J＝6.3，1.2Hz)；7.67(t，1H，J＝7.8Hz)；6.96(d，1H，J＝8.7Hz)；6.59(d，1H，J＝8.7Hz)；5.88(bs，1H)；3.94(s，3H)；3.92(s，3H).CIMS m/z327(M+H+，100％)。元素分析计算值C17H14N2O5C，62.57；H，4.32；N，8.58；实测值C，62.18；H，4.38；N，8.35。
8，9-二甲氧基色烯并[4，3，2-de]异喹啉(6a)将苯酚5a(4.65g，0.014mol)溶解在100ml的干燥N，N-二甲基甲酰胺中。用氩气使该溶液脱气30分钟。将碳酸钾(5.80g，0.042mol)一次性加入到黄色溶液内。在80℃下加热1小时之后，该混合物变为褐色且没有起始原料残留。将该溶液冷却至室温后，加入200ml的水。水层用二氯甲烷(3×500ml)萃取，该有机萃取液用水(3×500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩。得到白色粉末(3.65g，92％)，无需进一步纯化就可用于下面的反应。分析样本从乙酸乙酯己烷重结晶mp 195-196℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)9.02(s，1H)；8.82(s，1H)；7.87(d，1H，J＝8.7Hz)；7.62(m，3H)；7.32(dd，1H，J＝6.0，1.5Hz)；6.95(d，J＝9.6Hz)；3.88(s，3H)；3.82(s，3H).CIMSm/z280(M+H+，100％).
8，9-二甲氧基-1，2，3，1b-四氢色烯并[4，3，2-de]异喹啉(7a)将氧化铂(IV)(200mg)加入到含50ml乙酸和异喹啉6a(1g；3.5mmol)的溶液内。加入2.8ml的浓HCl之后，将该混合物在Parr氢化器上于60psi下振摇24小时。经硅藻土过滤绿色溶液除去催化剂并且大多数的乙酸通过旋转蒸馏除去。残留的酸用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙醚(3×250ml)萃取，干燥(Na2SO4)，和浓缩。所得油(0.997g；99％)无需进一步纯化就可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10(t，1H，J＝7.5Hz)；7.00(d，1H，J＝8.4Hz)；6.78(m，2H)；6.60(d，1H，J＝9Hz)；4.10(s，2H)；3.84(m，8H)；2.93(t，1H，J＝12.9Hz)。
8，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2-de]异喹啉氢溴化物(8a)将粗7a(0.834g；3.0mmol)溶解在50ml的无水二氯甲烷。将该溶液冷却至-78℃且缓慢加入15.0ml的溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液)。将该溶液搅拌过夜，同时使该反应缓慢升至室温。重新将该溶液冷却至-78℃，并且缓慢加入50ml的甲醇终止该反应。随后将该溶液浓缩至干。加入甲醇且浓缩该溶液。重复该过程3次。所得褐色固体用活性炭处理且由乙醇重结晶mp298-302℃(分解)；1HNMR(300MHz，D2O)7.32(t，1H，J＝6.6Hz)；7.13(d，1H，J＝8.4Hz)；7.04(d，1H，J＝8.4Hz)；4.37(m，2H)；4.20(t，3H，J＝10Hz).元素分析计算值C15H14BrNO3-H2OC，50.87；H，4.55；N，3.82.实测值C，51.18；H，4.31；N，3.95。
N-烯丙基-8，9-二甲氧基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2de]异喹啉(10a)将四氢异喹啉7a(1.273g；4.5mmol)溶解在150ml丙酮中。加入碳酸钾(0.613g；4.5mmol)和0.4ml(4.6mmol)烯丙基溴。该反应在室温下搅拌4小时。通过过滤除去固体且用乙醚洗涤滤器数次。浓缩滤液并通过快速色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯己烷)得到1.033g(71％)的黄色油，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)7.15(t，1H，J＝9Hz)；7.04(d，1H，J＝9Hz)；6.83(m，2H)；6.65(d，1H，J＝6Hz)；5.98(m，1H)；5.27(m，2H)；4.10(m，3H)；3.95(s，3H)；3.86(s，3H)；3.46(d，1H，J＝15Hz)；3.30(d，2H，J＝6Hz)；2.56(t，1H，J＝12Hz)。
N-烯丙基-8，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2de]异喹啉(1a)将N-烯丙基胺10a(0.625g；1.93mmol)溶解在50ml的二氯甲烷。将该溶液冷却至-78℃且缓慢加入10.0ml的BBr3溶液(1.0M二氯甲烷溶液)。搅拌该溶液过夜，同时反应缓慢升至室温。该溶液再次冷却至-78℃，缓慢加入50ml的甲醇终止该反应。随后使该反应浓缩至干。加入甲醇并浓缩该溶液。重复3次该过程。褐色固体由乙醇重结晶得到0.68g(61％)的白色固体mp251-253℃(分解)；1H NMR.(300MHz，D2O)10.55(s，1H)；10.16(s，1H)；8.61(t，1H，J＝9Hz)；8.42(d，1H，J＝9Hz)；8.31(d，1H，J＝9Hz)；7.87(d，1H，J＝9Hz)；7.82(d，1H，J＝9Hz)；7.36(q，1H，J＝9Hz)；6.89(m，2H)；6.85(d，1H，J＝15Hz)；5.58(m，3H)；5.28(m，2H)；3.76(d，1H，J＝3Hz).HRCIMS m/z计算值295.1208；实测值295.1214.
N-丙基-8，9-二甲氧基-1，2，3，11b-四氢色烯并-(4，3，2-de)异喹啉(12a)将N-烯丙基胺10a(1.033g；3.2mmol)溶解在50ml的乙醇中。随后加入炭载钯(10％干燥；0.103g)。将该混合物在Parr氢化器上在60psi H2压下振摇3小时。TLC显示不再存在起始原料之后，经硅藻土过滤该混合物和浓缩得到0.95g(91％)的油，其无需进一步纯化就可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)7.15(t，1H，J＝7.2Hz)；7.04(d，1H，J＝8.1Hz)；6.84(t，2H，J＝7.5Hz)；6.65(d，1H，J＝8.4Hz)；4.07(m，2H)；3.95(s，3H)；3.86(s，3H)；3.71(q，1H，J＝5.1Hz)；3.42(d，2H，J＝15.6Hz)；2.62(m，2H)；2.471(t，J＝10.5Hz)；1.69(h，2H，J＝7.2Hz)；0.98(t，3H，J＝7.5Hz).CIMS m/z326(M+H+，100％)。
N-丙基-8，9-二羟基-1，2，3，11b-四氢色烯并[4，3，2de]异喹啉(13a)将N-丙基胺12a(0.90g；2.8mmol)溶解在200ml的二氯甲烷且冷却至-78℃。在另一个250ml圆底烧瓶中，使125ml干燥二氯甲烷冷却至-78℃，且经注射器加入1.4ml(14.8mmol)的BBr3。用套管将该BBr3溶液转移到含有起始原料的烧瓶内。将该溶液搅拌过夜，同时使该溶液缓慢升至室温。使该溶液再次冷到-78℃后，缓慢加入50ml甲醇终止该反应。随后浓缩该反应物至干。加入甲醇且浓缩该溶液。重复3次该过程。将所得褐色固体悬浮在热的异丙醇中。缓慢冷却至室温得到黄色沉淀。通过过滤收集固体(0.660g；63％)mp259-264℃(分解)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.16(t，1H，J＝9Hz)；6.97(d，1H，J＝12Hz)；6.83(d，1H，J＝9Hz)；6.55(d，1H，J＝9Hz)；6.46(d，1H，J＝9Hz)；4.45(d，1H，J＝15Hz)；4.10(m，3H)；3.17(q，2H，J＝6Hz)；3.04(t，1H，J＝9Hz)；1.73(q，2H，J＝9Hz)；0.90(t，3H，J＝6Hz).元素分析计算值C18H20BrNO3C，57.16；H，5.33；N，3.70。实测值C，56.78；H，5.26；N，3.65.
实施例2主题D1激动剂的其它变化形式1.六氢苯并[a]菲啶类-六氢苯并[a]菲啶的其它变化形式如上所述并参考式II且按照美国专利5,420,134合成，在此引入作为参考。
2.Dinapsolinedinapsoline的其它变化形式如表1所示的化合物1-47。表1中的化合物如上所述并参见式III且按照美国专利号5,959,110合成，在此引入作为参考。
表1化合物号R R1R2R3R4R5X1 H H CH3H HHOH2 H H H CH3HHOH3 H H H H CH3HOH4 H H C6H5H HHOH5 CH3H CH3H HHOH6 C3H7H H CH3HHOH7 H H C2H5H HHOH8 H H H C2H5HHOH9 H H H CH3CH3HBr10 C3H7H CH3CH3HHOH11 C2H5H H CH3CH3HBr12 CH3H H H C2H5HOH13 C4H9H H OHH H OH14 HH CH3OH H H OH15 HH H F H H OH16 HH OH H H H Br17 HH Br H H H OH18 HCH3H Br H H OCH319 HCH3H H Br H OCH320 HCH3CH3Br H H OCH321 CH3H F H H H OH22 CH3H H F H H OH23 CH3H H H F H OH24 C2H5H H OH H H F25 C2H5H CH3OH H H F26 C2H5H CH3O H CH3H F27 C3H7H H CH3O H H Cl28 C3H7H H CH3CH3O H Cl29 C3H7H C2H5O H H H OH30 C3H7H H H OH H OH31 C4H9H CH3H H H OH32 C4H9H H OH CH3H OH33 C4H9H OH Cl H H OH34 C4H9H OH Cl H H OH35 C4H9H H CH3H H I36 H H H H H H H37 H H CH3H H H H38 H H H CH3H H H39 H H H H CH3H H
化合物号RR1R2R3R4R5X40HHHHH CH3OH41HHHHH CH2(CH3)2OH42HHHHH CH3H43HHHHH CH2(CH3)2H44HHCH3HH CH3OH45HHHCH3H CH3OH46HHHHCH3CH3OH47HHHHH CH2CH3OH3.Dinoxyline-利用上述实施例1所述的相同通用方法，下面表2中的化合物1-56利用流程图1中所述相应起始化合物进行合成，但被适当官能团取代得到各实施例中所示稠合色烯并异喹啉产物的取代模式。由此，例如，化合物3a的6、7和/或8取代的类似物(流程图1)分别提供式III上的相应取代基R6、R5和R4。其它1和3取代的异喹啉类(流程图1中的化合物3a的类似物)提供在式III的C3和C1的相应取代模式。
表2化合物号R1R2R3R4R5R6R8X91 H H HCH3H H H OH2 H H HHCH3H H OH3 H H HHH CH3H OH4 H H HC6H5H H H OH5 CH3H CH3CH3H H H OH6 H H C3H7H CH3H H OH7 H H HC2H5H H H OH8 H H HHC2H5H H OH9 H H HHCH3CH3H Cl10 CH3H C3H7CH3CH3H H OH11 CH3H C2H5HCH3CH3H Cl12 CH3H CH3HH C2H5H OH13 CH3H C4H9HOH H H OH14 H H HCH3OH H H OH15 H H HHF H H OH16 H H HOH H H H Cl17 H H HBr H H H OH18 H CH3HHBr H H OCH319 H CH3HHH Br H OCH320 H CH3HCH3Br H H OCH321 CH3H CH3FH H H OH22 CH3H CH3HF H H OH23 CH3H CH3HH F H OH24 C2H5H C2H5H OH H H F25 C2H5H C2H5CH3OH H H F26 C2H5H C2H5CH3O H CH3H F27 C3H7H C3H7H CH3O H H Cl28 C3H7H C3H7H CH3CH3O H Cl29 C3H7H C3H7C2H5O H H H OH30 C3H7H C3H7HH OH H OH31 C4H9H C4H9CH3H H H OH
化合物号R1R2R3R4R5R6R8X932 C4H9HC4H9H OH CH3HOH33 C4H9HC4H9OHCl H HOH34 C4H9HC4H9OHCl H HOH35 H HHH HH HH36 H HHCH3HH HH37 H HHH CH3H HH38 H HHH HCH3HH39 H HHH HH CH3OH40 H HHH HH CH2(CH3)2OH41 H HHH HH CH3H42 H HHH HH CH2(CH3)2H43 H HHCH3HH CH3OH44 H HHH CH3H CH3OH45 H HHH HCH3CH3OH46 H HHH HH CH2CH3OH47 H C3H5HH CH3H H OH48 H C3H5HH HH OHH49 H C3H5HH HH H OCH350 H C3H5HH C2H5H H OH51 H C3H5HCH3HOCH3H OH52 H C3H5HH HH H OCH353 H C3H5HH CH3H H OCH354 H C3H5HH HH H OH55 H C3H5HH C2H5H H OH56 H C3H5HOCH3H C2H5H OH表1-2中所述的化合物举例说明本发明而不限定本发明公开的化合物。对于所属领域技术人员显而易见的是，示例化合物的变化和修饰属于权利要求书限定的本发明的范围和本质。
实施例3帕金森氏病的单侧6-OHDA损害模型概要.在帕金森氏病的大鼠单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)旋转模型中，将6-OHDA单侧输注至前脑内侧束、黑质或纹状体中。这种治疗导致多巴胺末端和神经元的破坏和纹状体多巴胺的损失，并且对受损侧造成深刻的功能性多巴胺能超敏发展。当用直接作用的多巴胺受体激动剂刺激时，单侧6-OHDA大鼠向反侧转动(受损害侧的另一侧)，这是由于受损侧上的突触后多巴胺受体的敏感性增高。下文所述的实验用6-OHDA模型检验完全D1激动剂dinapsoline诱发的耐受性。
对象.用体重280-320g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Hilltop Laboratories，Chatsworth，CA)作为对象。动物各自圈养并随意获得食物和水，除下述注意事项外。光黑暗时间表为12小时12小时，并且试验在光照期间进行。所有方法符合国家卫生协会公布的“Guide for the Care和Use of Experimental Animals”(Pub.85-23，1985)。
手术.手术之前用25mg/kg地昔帕明(s.c.)预处理大鼠约30分钟。大鼠通过吸入异氟烷(1.5 to 4.0％)麻醉并置于立体定位仪中。按照Paxinos和Watson的图谱(1986)将输注套管放置在前脑内侧束内距前囟协调A.P.-3.8mm、M.L.-1.5mm和D.V.-3.8mm处。以0.511的速率输注10克存在于0.01％抗坏血酸盐载体中的、体积为411的6-OHDA(6-羟基多巴胺；Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)。14天恢复期后，1周后根据对d-安非他明(5mg/kg)和阿朴吗啡(0.3mg/kg)的旋转反应预筛选大鼠。保留对d-安非他明(3小时内＞800转)和阿朴吗啡(1小时内＞100转)两者皆有反应的大鼠作进一步研究。
各种情况中化合物的试验是在术后第28天开始。每个新试验中使用一组新的6-OHDA-损害的大鼠。在一些试验中，给大鼠植入皮下式14天渗透微型泵(2ML2型，Alza，Palo Alto，CA)同时流速为5.011/小时。大鼠用1.5-4％异氟烷预麻醉，在颈背侧开一个小切口，并且皮下安放微型泵至腔体内。该切口用无菌伤口夹封闭。植入之前，微型泵在灭菌盐水(37℃)中保温以包装在植入时流出。微型泵用于施用dinapsoline，或载体(50％二甲基亚砜(DMSO)，12.5％抗坏血酸)。
纹状体多巴胺含量。在一个子集的动物中，测定纹状体多巴胺含量以确定6-OHDA损害的程度。当研究完成时，动物套管吸入CO2深度麻醉并用截断机快速斩首。迅速取出脑，并且保存在冰上，同时分离右和左纹状体，取出，并在独立的非过滤微量离心管内称重，该离心管内含有0.5ml的匀浆缓冲液(0.22N高氯酸，0.5％EDTA，0.15％偏亚硫酸氢钠)。样本通过超声10秒均化并随后在14,000g下离心20分钟。将上清液转移到带有滤器的微量离心管(0.2im)中并在14,000g下离心2分钟。将样本冷冻在-80℃下等候HPLC分析。
HPLC分析。用确定的高效液体色谱(HPLC)电化学检测法分析融化样本的多巴胺含量。简单而言，将50i1样本注射到HPLC系统的样本环路内，该系统采用乙酸盐缓冲液流动相(17％甲醇)，以0.4ml/min泵动。用C-18反相柱(3mm直径，MD-180，ESA，Chelmsford MA)分离峰并用双电量池(5014B，ESA)和检测器(Coulochem II，ESA)检测。通过连续还原(-100mV)和氧化(350mV)分析多巴胺并在后者电极上定量分析。参照已确定的标准曲线计算各样本中多巴胺的浓度并表示为微微摩尔/毫克的纹状体组织。消耗计算为受损侧上的多巴胺量相对于未受损侧的百分比。
仪器、方法和统计。在自动旋转室(Rotoscan，Accuscan，Columbus，OH)中测试大鼠的旋转。该装置由直径3cm的圆柱形树脂玻璃组成，将该装置中的大鼠固定在与可变形棒相连的束具上，该可变形棒连接于旋转微动开关。在各种情况中药物处理之前令动物习惯该室30分钟。注射后1-12小时内以15分钟的时间定时收集数据。用方差分析的单向和重复测量(ANOVA)比较处理结果，如果适宜的话；利用Dunnett′s试验进行hoc后分析。
急性Dinapsoline给药。筛选后1周开始给予阿朴吗啡，利用等衡设计方案用dinapsoline(0.02，0.2，或2mg/kg)或载体(s.c.)每周试验对象(n＝12)1次，并且监测10小时旋转行为。试验的最后一天后，安乐处死大鼠并取出脑用于随后对多巴胺消耗的评估。在口服给药试验中，一组独立的对象(n＝8)采用等衡设计方案每周接受一次dinapsoline(0.02，0.2，或2mg/kg)或载体。在经口饲管给药之前大鼠禁食16小时，并监测10小时旋转行为。
在包括急性拮抗剂给药的试验中，对象(n＝8/组)用D1拮抗剂SCH-23390(0.5mg/kg s.c.；D1拮抗剂)，D1拮抗剂雷氯必利(2mg/kgs.c.)，或载体。30分钟后，给它们注射dinapsoline(0.2或2mg/kgs.c.)，并监测3小时旋转。选择缩短的评估期，因为已知D1拮抗剂SCH-23390在我们的试验中具有相对短的作用期(约3小时)。
慢性Dinapsoline给药。对象(n＝5/组)每天在8AM时给予A-77636(1mg/kg s.c.)或dinapsoline(2mg/kg s.c.)共14天。在一个独立组中dinapsoline(2mg/kg s.c.)或载体每天在8AM和6PM时给药2次。每天清晨注射后3小时监测所有动物的旋转行为。在这种情况中，采用3小时的评估期以减少动物没有获得食物或水的时间。
Dinapsoline与雷氯必利的联合给药。给对象(n＝8/组)施用雷氯必利(2mg/kg s.c.)或载体，30分钟后每天给药dinapsoline(2mg/kg s.c.)一次共6天。dinapsoline给药之后监测3小时的旋转行为。第7天时用dinapsoline(0.2mg/kg s.c.)刺激全部动物，随后监测3小时的旋转行为。
A-77636与喹吡罗的联合给药。给对象(n＝8/组)施用A-77636(0.3mg(kg s.c.)加D2激动剂喹吡罗(0.1mg/kg s.c.)或载体共2天。喹吡罗或载体给药后立刻监测3小时旋转行为。为了评估耐受性，在第3天时，所有动物用A-77636(0.3mg/kg s.c.)单独处理，此后监测旋转行为3小时。为了证实耐受性对于D1受体脱敏作用为特异性的，在第4天时，全部动物用喹吡罗单独(0.1mg/kg s.c.)处理，并且监测3小时旋转行为。
微型泵研究。大鼠(n＝8/组)经皮下植入微型泵调整传输dinapsoline(0.006，0.06，0.6或6mg/kg/天)或载体。在植入后16小时时开始对旋转的行为测试并每天监测1小时。植入微型泵后第14天，用dinapsoline(0.2mg/kg s.c.)刺激大鼠并监测3小时旋转行为。
药物.Dinapsoline如上或如Ghosh等.(1996).SCH-23390所述，雷氯必利、A-77636和喹吡罗得自Research BiochemicalsInternational(Natick，MA)。dinapsoline所用的载体是0.1％抗坏血酸盐(Sigma Chemical Co.)，而在所有其它情况中用灭菌水作为载体。在使用渗透微型泵的试验中，载体为存在于灭菌水中的50％DMSO，和12.5％EDTA。
实施例4皮下施用DINAPSOLINE对帕金森氏病治疗的功效方法如实施例3所述。如图1A所示的数据代表10小时内累积转数(平均±S.E.M.；n＝12/组)，并且图1B中所示的数据代表在10小时试验期中每15分钟的时间段的平均转数。当皮下给药(参见图1A)时，dinapsoline使6-OHDA模型中产生强力的、剂量依赖性旋转行为(F3，40 77-3，p＜0.001)。在2.0和0.2mg/kg(p＜0.05，Durmett试验)下相对于载体来说旋转的显著性差异增大，但在0.02mg/kg下则没有。这些结果证实基于6-OHDA模型皮下施用dinapsoline可有效治疗帕金森氏病。
图1B表示各剂量下旋转的时程。当给予2mg/kg时，dinapsoline所产生的旋转持续约10小时，而在0.2mg/kg下该效应持续约5小时。形成对照地，这两个剂量所产生的旋转的最大速率却相当，每个15分钟时间段约150-200转。由这些动物纹状体中的多巴胺含量的尸检分析证实消耗率为98.1±0.2％(平均值±S.E.M.)，范围在97.3-99.8％内。从后续试验抽取一小组大鼠样本，并且在所有情况中消耗率大于95％.。
实施例5口服施用DINAPSOLINE对帕金森氏病治疗的功效方法如实施例3所述。图2A所示的数据代表10小时内累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)，并且图2B所示的数据代表8小时试验期内各15分钟的时间段的平均转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。当经口服给药时Dinapsoline也产生强力的旋转(参见图2A)(F3，21＝42.3，p＜0.001)，但该反应不是剂量依赖性。只有在2mg/kg剂量下诱发的旋转增加与基线相比呈显著性差异(p＜0.05，Dunnett试验)。如图2B所示，当经口服以2mg/kg给药时，连续观察7小时旋转行为。如上述实施例4所述，这些结果证实经口服给药的dinapsoline有效治疗帕金森氏病。
实施例6D1受体参与6-OHDA模型中对DINAPSOLINE的旋转反应方法如实施例3所述。图3A和B所示的数据代表3小时内累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。D1受体激动剂SCH-23390(0.5mg/kgs.c.)完全阻断对dinapsoline的旋转反应(参见图3A)。SCH-23390阻断dinapsoline在0.2mg/kg s.c.(F1，14＝63.8，p＜0.001)和2.0mg/kg(F1，14＝95.4，p＜0.001)下给药所产生的旋转。在本试验中在3小时内定量测定的旋转与已知的SCH-23390的作用持续时间相匹配。
如图3B所示，对dinapsoline的旋转反应在用D2拮抗剂雷氯必利(2mg/kg s.c.)预处理时没有改变。雷氯必利(2mg/kg s.c.)无法减小对dinapsoline在0.2mg/kg s.c(F1，14＝2.5，p＞0.05)或2mg/kg s.c.(F1，14＝0.03，p＞0.05)下的旋转反应。相反，D2激动剂喹吡罗(0.25mg/kg s.c.)产生的强力旋转被雷氯必利(2mg/kgs.c.；没有给出数据)完全阻滞。这些结果证明，指示dinapsoline治疗帕金森氏病的功效的旋转反应，可以归因于D1多巴胺受体的激活。
实施例7利用间歇式每日给药方案施用DINAPSOLINE并与A-77636比较方法如实施例3所述。图4所示的数据代表每天施用dinapsoline或A-77636共14天后的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝5/组；3小时的检测期)。当A-77636以1mg/kg s.c.每天给药一次共14天后时，观察到显著的行为耐受性(参见图4)，当在纯种动物中给药时，A-77636(1mg/kg s.c.)产生强力旋转，但早在给药的第2天，A-77636产生的旋转明显少于第1天(F1，13＝8.5，p＝0.012)。至给药的第4天，旋转的量不超过在载体处理动物中所观察到的(F1，14＝3.2，p＞0.05)，表明出现完全的耐受性。
相反，当dinapsoline以2mg/kg s.c.每天给药1次或2次时观察不到行为耐受性的迹象(图4)。如上所述，对在此剂量下的dinapsoline的反应持续时间为约10小时，而A77636当以1mg/kgs.c.给药时产生的旋转约为18小时。为了解释持续时间上的差异，给一组动物每天给药2次dinapsoline。反应没有减弱，而是无论dinapsoline每天给药1次(F13，52＝42.0，p＜0.001)或每天给药2次(F13，52＝3.0，p＝0.006)，dinapsoline产生随时间显著增加的反应。这些结果表明，在间歇式给药方案下dinapsoline导致行为敏化(即D1受体变得对dinapsoline更加敏感)，而不是耐受性。每天1次的给药方案产生比每天2次给药方案更强的敏化作用(F13，104＝3.1，p＝0.009)。相反，A-77636具有长血浆半衰期(＞6小时)和长作用期( 18小时)，导致持续的D1受体刺激(Asin和Wirtshafter，1993)，这可能归因于受体脱敏作用和耐受性的发展。
实施例8耐受性中D2受体参与的缺乏方法按照实施例3所述。图5A所示数据代表6天内每天dinapsoline在雷氯必利存在或不存在下给药后3小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。为了评估A-77636和dinapsoline之间在产生耐受性方面出现差异的基础，检测D2受体活性产生对抗耐受性的可能性(即，A-77636具有比dinapsoline更强的D1选择性)。首先，测定雷氯必利(2mg/kg s.c.)与dinapsoline(2mg/kg s.c.)的每天联合给药共6天(图5A)的效果。在第1-6天内对dinapsoline在雷氯必利存在或不存在下的旋转反应没有明显差异(F5，45＝0.2，p＞0.05)。在第7天，将dinapsoline单独施用给两组(图5A)从而证实行为耐受性的缺乏；再次观察到没有差异(F1，9＝0.1，p＝0.72)。这些结果表明，在每日间歇式给药方案中D2激动剂活性不会导致由dinapsoline给药中观察到的耐受性缺乏。
进一步地，D2激动剂喹吡罗皮下与更高选择性的D1激动剂A-77636联合给药。如图5B所示，A-77636单用(黑色棒)在第1天诱发最大旋转反应，在第2天明显耐受。在第1天，在用A-77636和喹吡罗(白色棒)同时处理的大鼠中的耐受性略小于用A-77636单独处理的大鼠(F1，13＝5.9，p＝0.03)。相反，至第2天(F1，12＝12.4，p＝0.004)，用A-77636和喹吡罗处理的大鼠具有比用A-77636和载体(可能仅仅归因于喹吡罗的作用)处理的大鼠反应更强。第3天A-77636的刺激剂量(0.3mg/kg s.c.)证明等于两组的耐受性(F1，13＝0．1，p＞0.05)，表明与喹吡罗的联合处理不是”保护性的”。同样地，第4天，喹吡罗在两组中产生等同的旋转，表明该耐受性特别与A-77636的D1受体功能有关。图5B所示的数据代表A-77636在喹吡罗存在和不存在下每天给药1次所产生的3小时内的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。
实施例9连续的、非间歇式的dinapsoline给药可以引起耐受性方法按照实施例3所述。图6A的数据代表植入皮下给予dinapsoline的微型泵后每1小时时间段内不同时间点的累积转数(平均值±S.E.M.；n＝8/组)。图6B所示的数据代表通过微型泵给予不同剂量dinapsoline14天后的累积转数(平均值±S.E.M.)。这些试验测试对每天用A-77636和dinapsoline处理的反应差异的原因是否与接触药物的方式有关。Dinapsoline经渗透微型泵给药，并且在植入后16小时开始每天2次进行1小时的行为测试(图6A)。Dinapsoline在4个不同剂量下给药；最高剂量产生短暂的行为反应，这种行为反应到第2天发展为完全耐受性，而较低剂量不产生旋转的迹象。为了证实反应的丧失代表耐受性，在微型泵植入后14天给予一个试验剂量的dinapsoline(0.2mg/kg s.c.)(Fig.6B)。这种dinapsoline刺激在接受微型泵所给予的6或0.6mg/kg/天dinapsoline的组中没有导致旋转，证明作用的丧失代表耐受性。这些结果共同表明，具有″停用期″的dinapsoline周期性治疗可以防止耐受性的发展，dinapsoline的连续非间歇式治疗导致耐受性的诱导。
权利要求
1.多巴胺D1激动剂在制备治疗由多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的药物中的用途，该药物适合于(i)在导致激动剂能够激活D1多巴胺受体产生治疗效果的第一血浆浓度的剂量下，给患者周期性施用半寿期小于6小时的完全D1激动剂；和(ii)每24小时减小该激动剂剂量至少一次，得到激动剂的第二较低血浆浓度，从而在足以阻止引起耐受性的时间内，该第二激动剂浓度导致D1多巴胺受体的次佳激活。
2.权利要求1所述的用途，其中所述的激动剂选自dinapsoline、dinoxyline、dihydrexidine、其他D1激动剂、所述激动剂的类似物和衍生物，和它们的联合形式。
3.权利要求1或权利要求2所述的用途，其中该疾病选自帕金森氏病、孤独症、多动腿综合征、注意力缺陷、精神分裂症、记忆丧失和性功能障碍。
4.上述任一权利要求所述的用途，其中该激动剂经非肠道给药。
5.权利要求4所述的用途，其中该非肠道给药途径选自真皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、直肠内和静脉内给药。
6.权利要求4或5所述的用途，其中所述的非肠道给药是利用脉冲或缓释剂型来达到。
7.权利要求4-6任一项所述的用途，其中该非肠道给药利用计量泵获得。
8.权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述的激动剂经鼻内或口服给药。
9.上述权利要求任一项所述的用途，其中所述的药物与抗氧剂和/或止吐剂联合制造。
10.上述权利要求任一项所述的用途，其中减小该激动剂的剂量以获得所述激动剂的第二血浆浓度的时间是，每24小时剂量周期至少1小时。
11.权利要求1-10任一项所述的用途，其中减小该激动剂的剂量以获得所述激动剂的第二血浆浓度的时间是每24小时至少约4小时。
12.给患有多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的患者施用多巴胺D1激动剂的装置，该装置适合于(i)在导致该激动剂能够激活D1多巴胺受体产生治疗效果的的第一血浆浓度的剂量下，给患者周期性施用半寿期小于6小时的完全D1激动剂；和(ii)每24小时减小该激动剂剂量至少一次，得到激动剂的第二较低血浆浓度，从而在足以阻止引起耐受性的时间内，该第二激动剂浓度导致D1多巴胺受体的次佳激活。
13.权利要求12所述的装置，适合于经非肠道使用所述的完全D1激动剂。
14.权利要求13所述的装置，适合于真皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、直肠内和静脉内给药。
15.权利要求12所述的装置，包括适合同时控制该激动剂的剂量和给药速率的静脉内计量泵。
16.权利要求15所述的装置，其中该泵是外用计量泵。
17.权利要求15所述的装置，其中该泵是可植入计量泵。
18.权利要求15-17任一项所述的装置，其中该计量泵适合于改变给药的速率以提供权利要求12的(i)和(ii)所要求的激动剂剂量。
19.权利要求18所述的装置，其中所述计量泵适合以正弦方式改变给药的速率。
20.权利要求19所述的装置，其中所述的正弦期与该激动剂的药代动力学半寿期成反比。
21.权利要求12-20任一项所述的装置，其中该激动剂是存在于药学可接受载体中的溶液。
22.权利要求21所述的装置，其中该载体是等渗氯化钠溶液。
23.权利要求22所述的装置，其中该氯化钠溶液被缓冲。
24.权利要求12所述的装置，包括该激动剂的脉冲或缓释剂型。
25.权利要求24所述的装置，其中该脉冲剂型包括水凝胶组合物。
26.权利要求25所述的装置，其中该水凝胶组合物悬浮或分散在液体或固体载体中，或是包封形式。
27.权利要求26所述的装置，其中该组合物是用于口服给药的胶囊形式或用于非肠道给药的微球。
28.权利要求12所述的装置，包括口服给药的该激动剂的固体剂型。
29.权利要求12-28任一项所述的装置，适合于抗氧剂与所述激动剂的联合给药。
30.权利要求29所述的装置，适合于选自D-抗坏血酸、柠檬酸和磷酸的化合物与所述抗氧剂和所述激动剂联合给药。
31.权利要求12-30任一项所述的装置，适合于止吐剂与该激动剂联合给药。
32.权利要求28所述的装置，其中所述激动剂的固体剂型包括选自惰性稀释剂或载体，润滑剂，粘合剂和崩解剂的组分。
33.权利要求12所述的装置，包括适合口服给药的该激动剂的乳液、微乳液、溶液、混悬液或糖浆剂形式的液体剂型。
34.权利要求12的装置，包括使用基质的鼻内给药的液体剂型和控制该激动剂的吸收作用和持续时间的制剂。
35.一种用于治疗多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的药物组合物，包含与抗氧剂和/或止吐剂联合的多巴胺D1完全激动剂。
36.权利要求35所述的组合物，其中该激动剂选自dinapsoline、dinoxyline、dihydrexidine、其他D1激动剂、和其药学活性和可接受类似物和衍生物。
37.一种治疗多巴胺相关性机能障碍导致的疾病的方法，包括以下步骤给患者施用完全D1激动剂，其中该激动剂具有小于6小时的半寿期和其中该激动剂在使激动剂的第一血浆浓度能够激活D1多巴胺受体产生治疗效果的剂量下周期性施用；和每24小时减小该激动剂剂量至少一次以得到激动剂的第二较低血浆浓度，其中激动剂的该第二浓度能够在足以阻止引起耐受性的时间内导致D1多巴胺受体的次佳激活。
38.权利要求37所述的方法，其中所述的激动剂选自dinapsoline、dinoxyline、dihydrexidine、其他D1激动剂、所述激动剂的类似物和衍生物，和它们的联合形式。
39.权利要求38或39所述的方法，其中所述疾病选自帕金森氏病、孤独症、注意力缺陷、多动腿综合征、精神分裂症、记忆丧失和性功能障碍。
40.权利要求37-39任一项所述的方法，其中该激动剂经非肠道给药。
41.权利要求40所述的方法，其中该非肠道给药途径选自真皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、鞘内和静脉内给药。
42.权利要求40或41所述的方法，其中该非肠道给药利用脉冲和缓释剂型获得。
43.权利要求40-42任一项所述的方法，其中该非肠道给药利用计量泵获得。
44.权利要求37-39任一项的方法，其中该激动剂经鼻内给药。
45.权利要求37-39任一项所述的方法，其中该激动剂经口服给药。
46.权利要求37-45任一项所述的方法，其中该激动剂与抗氧剂联合给药。
47.权利要求37-46任一项所述的方法，其中减小该激动剂剂量达到所述的激动剂的第二血浆浓度的时间是每24小时给药期至少1小时。
48.权利要求37-46任一项所述的方法，其中减小该激动剂的剂量以获得所述的激动剂的第二血浆浓度的时间是每24小时至少约4小时。
全文摘要
本发明涉及用完全D
文档编号A61P25/28GK1499968SQ02803739
公开日2004年5月26日 申请日期2002年1月16日 优先权日2001年1月16日
发明者D·E·尼科尔斯, R·B·迈尔曼, X·黄, D E 尼科尔斯, 迈尔曼 申请人:普渡研究基金会, 北卡罗来纳查佩尔山大学