专利名称：新的眼科用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼科用组合物，具体地说，本发明涉及长时间持续药效的眼科用组合物，这种眼科用组合物在施用于眼时对结膜或角膜等无刺激或损害，含有眼科用治疗活性物质的载体粒子在眼内长期滞留，缓慢释放眼科用治疗活性物质，可使其药效持续长时期。
背景技术：
在眼科领域中，给药时可使用滴眼剂、涂眼膏剂、使用注射剂等，但最简便、不使患者痛苦的给药方法是用液体制剂滴眼。然而，以往的滴眼剂从眼内排出快，生物利用度很差，因此大多需要频繁给药，从而发生使患者顺应性降低、及因不必要的给药而产生副作用等问题(高杉益充，医薬ジヤ一ナル，35(9)，65，1999)。
关于这个问题，正在研究的有眼膏剂、凝胶化滴眼剂、插入剂等剂型。这些制剂在药效持续这一点上优于滴眼剂，但是尚未解决眼的异物感、粘乎感等问题。特别是，眼膏剂的给药困难及给药后眼内不适感(本濑贤治，点眼剂，南山堂，p145～，1986；井口定男，新综合薬剂学<II>，医歯薬出版，P146～，1981)，而且，近年开发出来的凝胶化滴眼剂也被指出有雾视和不适感。
另一方面，关于药物悬浮于可用于滴眼的溶剂而形成的悬浮滴眼剂，也已有种种研究。J.W.Sieg等报告了悬浮粒子(聚苯乙烯胶乳)的大小为25μm时，在前眼部能很好地保留(J.W.Sieg，J.Pharm.Sci.，69，863，1980)。然而，这是给药后10分钟的报告，本公司的试验中并不认定其长时间滞留性，使用聚苯乙烯微粒子控制滞留是困难的。
这样，在目前使用的滴眼剂中，液体制剂(包含悬浮滴眼剂)的药效持续性和生物利用度问题、眼膏剂等的给药简便性和使用感问题即是有待解决的问题。因此，本发明目的在于提供一种滴眼剂，它象滴眼剂那样给药方便、使用感良好、使患者无痛苦，又象眼膏剂那样可持续释放眼内存留的药物。以此为课题，进行了锐意研究。
发明的揭示结果，本发明者们发现，单用比重1.05的聚苯乙烯粒子，悬浮滴眼剂不可能长时间滞留，而调整载体粒子的比重则可获得延迟从眼内排出的效果，在此基础上完成了本发明。即，本发明品是这样的眼科用组合物，其特征为由含载体成分与分散或溶解于该载体成分的一种或两种以上眼科用治疗活性物质(本说明书中用作与“药物”同样的意思)的载体粒子所组成，该载体粒子的比重作了调整。本发明品也是以其主要使用形式是前述眼科用组合物悬浮于分散剂中为特征的滴眼剂。含有药物的载体粒子的比重调整在1.2以上为宜，这样，使含药物的载体微粒从眼内排出延迟，成功地长时间维持眼内药物有效浓度，而不伴有不适感或苦痛等。
本发明的眼科用组合物通过控制载体粒子的比重，使制剂本身即粒状载体的眼内滞留性提高，进而因药效成分从粒状载体的持续释放而使药效的持续化成为可能。这样，可实现因滴眼次数减少而改善患者的QOL，因给药量的减少而避免全身副作用，因此，作为眼科领域中的制剂是极有效的。
附图的简单说明
图1表示试验例1中进行了比重调整的载体粒子的眼内滞留性，以眼膏剂的排出速度为指标，表示为粒子比重与眼膏剂排出速度比的关系。样品1和样品4的n＝8，样品2和样品3的n＝6，按平均值作图。
图2表示试验例2中从实施例1-8所得本发明粒状组合物的溶出行为的结果。A-H分别对应于实施例1-8。
图3是试验例3中本发明实施例1的粒状组合物作为悬浮滴眼剂使用时家兔前眼部诺氟沙星浓度的经时变化与作为对照的诺氟沙星水溶液进行比较的示意图，以平均值和标准差表示(n＝4)。
图4是载体粒子模式示意图。图4A示出含有载体成分2和分散或溶解于该载体成分2的眼科用治疗活性物质3的载体粒子1。图4B示出含有载体成分2、眼科用治疗活性物质3和比重调整剂4的载体粒子1。
实施发明的最佳形式本发明是一种眼科用组合物，其特征为由载体成分和分散或溶解于该载体成分的眼科用治疗活性物质的载体粒子组成，该载体粒子的比重作了调整。该眼科用组合物通常是众多微粒(载体粒子)的集合体，也可含有载体粒子以外的成分。含有药物的载体粒子可通过添加比重调整剂来进行比重调整，或者也可通过选择适当比重的载体成分而不添加比重调整剂来进行比重调整。通常，载体粒子的比重调整为1以上，但从载体粒子滞留性的观点来看，该比重调整至1.2以上为佳，更佳为1.7以上，特佳为2.0以上。比重值是指含有载体成分和药物及根据需要而添加的比重调整剂等全部物质的载体粒子的比重。
可用于本发明的眼科用治疗活性物质可列举化学治疗剂、抗生物质、抗变态反应剂、抗炎剂、缩瞳剂、维生素、血管收缩剂、抗组织胺药、扩瞳剂、青光眼治疗剂、白内障治疗剂、局部麻醉剂、眼科用诊断剂、免疫抑制剂、代谢拮抗剂、消除充血剂、自主神经药物、糖尿病性视网膜治疗剂、氨基酸类等。不用说，这些物质也可两种以上混合使用。
本发明中，含前述眼科用治疗活性物质并控制其释放的载体成分只要具有适合于成形为粒状的性能、其性质为生理学上容许的物质，无论何种成分均可使用。这样性质的载体成分可有高分子成分、油脂性成分等，较佳的可列举如下。
载体成分中，非水溶性高分子可列举乙基纤维素、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物等。生物体内分解性高分子可列举聚乳酸、聚乳酸·葡萄糖酸(ゲルコ-ル酸)共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚-ε-己内酯等。水溶性高分子可列举羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物、藻酸钙、壳聚糖、白蛋白、明胶、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物等。油脂成分可列举三棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、胆固醇、各种磷脂类、棕榈酸、鲸蜡醇十六酸酯、棕榈酸胆甾醇酯等。
这些载体成分通常具有药效成分(包括眼科用治疗活性物质)缓释功能。但是，本发明使用的载体成分并不限于具有这种缓释功能的物质。即，即使无缓释功能的载体成分组成的本发明的载体粒子，也可因为它长时间滞留在眼内，而使分散或溶解于载体粒子的药物按该药物的溶解速度在此期间供给眼内。
另外，即使不添加比重调整剂也可使用的高比重的载体成分可列举邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素200731(比重1.65)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素220824(比重1.82)、羧甲基乙基纤维素(比重1.59)等。但是，即使用这些载体成分时，最好也添加比重调整剂使比重值更高。
本发明中，用于载体成分比重调整的比重调整剂可列举氧化钛(比重4.17)等不溶性成分，磷酸三钙(比重3.14)、无水磷酸氢钙(比重2.89)、磷酸氢钙·二水合物(比重2.30)等难溶性成分，氯化钠(比重2.17)、氯化钾(比重1.98)、氯化钙(比重2.0)、氯化镁(比重2.41)、碳酸钠(比重2.53)、磷酸二氢钠(比重1.95)、磷酸氢二钠(比重1.7)、磷酸二氢钾(比重2.34)等水溶性成分等，但是，本发明中使用的比重调整剂并不限于这些成分。这些比重调整剂包含在前述载体粒子中加以使用。这些比重调整剂因其溶解性、比重各异，而单独或两种以上按合适的比例混合使用，使比重发生变化，可调整制剂在眼内的滞留时间。所得载体粒子的比重取决于使用的载体成分的种类、比重调整剂的种类、眼科用治疗活性物质的种类、混合比例等。
关于比重调整剂的具体使用方法，首先，本发明的眼科用组合物作为悬浮滴眼剂使用时的分散剂(后述)，选择不溶或难溶的比重调整剂。例如，在使用悬浮载体粒子用的水系分散剂时，用氧化钛等不溶性成分、前述难溶性成分为宜。而且，比重调整剂以选择其比重比载体粒子目标比重值高得多的物质为宜。若使用比重低的比重调整剂，为了达到载体粒子的目标比重值，载体粒子中所占比重调整剂的比例增加，其结果，因载体成分的添加比例减少而载体成分的功能(例如在期望有缓释功能的情况下，其缓释功能)难以充分发挥。
从这样的观点来看，氧化钛因其不溶于各种分散剂、比重也高达4.17，因此适合于配制比重2.0以上的眼科用组合物。而且，制得的眼科用组合物可用《日本薬局方》比重测定法(一)采用比重瓶的测定方法等进行比重测定。
从减轻眼内不适感的观点出发，本发明的眼科用组合物的平均粒径(即载体粒子的平均粒径)通常为75μm以下，更好为调整至40μm以下(《日本薬局方》的滴眼剂项下，悬浮粒子的粒径定为75μm以下)。本载体粒子的粒径可用沉降法测定。
数μm以下、通常1μm以下的粒子进入胶体领域，因比重的影响变得很小，也有可能达不到充分的眼内滞留性。因此，本发明的眼科用组合物中，这样的1μm以下微粒含有比率高，则不好。但是，另一方面，适量混合前述1μm以下的微粒时，可望从这些微粒迅速释放药物，因此，可与从粒径大的部分的缓释效果相结合，制成制剂。
本发明的眼科用组合物宜作为悬浮滴眼剂眼内给药。作为悬浮滴眼剂给药时，可将粒状本发明眼科用组合物在使用时悬浮于分散剂中，用与通常的滴眼剂同样的手法滴入眼内。当然，也可预先配制成悬浮滴眼剂。
本发明的眼科用组合物作为悬浮滴眼剂给药时，考虑到眼科用治疗活性物质及载体成分的溶解性，可使用水系或非水系分散剂。即，在水系分散剂的情况下，例如使用藻酸钙作为载体成分时，使用不溶解载体粒子的氯化钙水溶液作为分散剂，或使用载体粒子内的药物不流出的药物饱和水溶液作为分散剂等。在非水系分散剂的情况下，使用水溶性载体成分时，可使用不溶解该水溶性载体成分及眼科用治疗活性物质的分散剂，例如，橄榄油、芝麻油、豆油、山茶油、菜油、玉米油、花生油、棉籽油等植物油，或液体石蜡、丙二醇、甘油、β-辛基十二烷醇等。在悬浮滴眼剂中，也可适当地添加通常制备眼科制剂用的赋形剂、悬浮剂、pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、稠化剂等添加剂。这些添加剂也可预先包含在本发明的眼科用组合物中。
本发明的组合物也可用任何方法配制。其配制方法可举例如下1.将载体成分溶于适当的溶剂，在其中溶解或分散眼科用治疗活性物质，然后分散比重调整剂，用注塑法形成膜状固形物，将其粉碎，形成载体粒子。
2.将载体成分溶于适当的溶剂，在其中溶解或分散眼科用治疗活性物质，用喷雾干燥法将分散液制成载体粒子。
3.将载体成分溶于溶剂，在其中溶解或分散眼科用治疗活性物质(药物)或比重调整剂，用Wuster包衣法在核粒子(比重调整剂或药物中不预先溶解或分散于溶剂的一方作为核)的表面包衣，制成载体粒子。
4.将载体成分溶于溶剂，将眼科用治疗活性物质和比重调整剂以少量载体成分制粒而成的核粒子分散在其中，添加非溶剂，在核表面形成载体成分膜，用凝聚法制成载体粒子。
5.将载体成分溶于溶剂，再溶解眼科用治疗活性物质。将比重调整剂作为核粒子分散于其中，添加非溶剂，在核粒子的表面形成载体成分膜，用凝聚法制成载体粒子。
将所得的载体粒子过筛，可容易地得到具有所希望的粒径的载体粒子。用离心沉降式粒度分布测定装置等进行测定，也可确认载体粒子的粒径。
实施例实施例1含有诺氟沙星的乙基纤维素粒子将乙基纤维素(633mg)溶于乙醇-二氯甲烷(1∶1)混合液10ml中，在其中加入诺氟沙星(150mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.22g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎、过筛(20-32μm)，得到比重2.42的载体粒子。
实施例2含有诺氟沙星的聚氰基丙烯酸酯粒子将聚氰基丙烯酸酯(570mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在其中加入诺氟沙星(154mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.28g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎、过筛(20-32μm)，得到比重2.40的载体粒子。
实施例3含有诺氟沙星的鲸蜡醇十六酸酯粒子将鲸蜡醇十六酸酯(570mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在其中加入诺氟沙星(154mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.28g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎、过筛(20-32μm)，得到比重2.46的载体粒子。
实施例4含有普拉洛芬的乙基纤维素粒子将乙基纤维素(633mg)溶于乙醇(10ml)，在其中加入普拉洛芬(150mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.22g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎，为得到具有20-32μm粒径的载体粒子而过筛，得到比重2.41的载体粒子。
实施例5含有曲尼斯特的鲸蜡醇十六酸酯粒子将鲸蜡醇十六酸酯(570mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在其中加入曲尼斯特(154mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.28g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎，为得到具有20-32μm粒径的载体粒子而过筛，得到比重2.14的载体粒子。
实施例6含有氟米龙的乙基纤维素粒子将乙基纤维素(633mg)溶于乙醇(10ml)，在其中加入氟米龙(150mg)，使其溶解，再将氧化钛(2.22g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎，为得到具有20-32μm粒径的载体粒子而过筛，得到比重2.46的载体粒子。
实施例7含有诺氟沙星的鲸蜡醇十六酸酯粒子将鲸蜡醇十六酸酯(851mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在其中加入诺氟沙星(242mg)，使其溶解，再将氧化钛(1.91g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎，为得到具有20-32μm粒径的载体粒子而过筛，得到比重1.76的载体粒子。
实施例8含有诺氟沙星的鲸蜡醇十六酸酯粒子将鲸蜡醇十六酸酯(1.55g)溶于二氯甲烷(10ml)，在其中加入诺氟沙星(290mg)，使其溶解，再将氧化钛(1.17g)分散在其中，用注塑法制成片状。粉碎，为得到具有20-32μm粒径的载体粒子而过筛，得到比重1.20的载体粒子。
试验例本说明书中，涉及浓度(％)的记载，在未特别写明时为重量/体积(％)，而写明重量％时，则为重量/重量(％)。
试验例1乙基纤维素粒子在家兔眼内的滞留性评价方法将乙基纤维素(260mg)溶于氯仿(6ml)，在此溶液中加入氧化钛(1.904g)、食用黄色4号铝色淀(835mg)，搅拌。用超声波将氧化钛等凝聚物粉碎，充分分散。此混合悬浮液用特氟隆シヤ一レ注塑，自然干燥。将所得膜粉碎、过筛(20-32μm)，得到目的粒子(表1，样品1)。改变各成分的组成比，用同样的方法配制各种比重的载体粒子(表1，样品2、3、4)。为了确认，用离心沉降式粒度分布测定装置测定载体粒子的粒径。表1中示出中值粒径。
配制的载体粒子用等渗磷酸缓冲液(pH7.4)悬浮成2.6％浓度，在家兔下结膜囊内滴眼给予，经过一定时间后回收眼内粒子，以色素为指标，计算出粒子的残存率。作为对照，用可塑性基质(プラスチベ-ス)(7.40g)配制含有食用黄色4号铝色淀(19.8mg)的眼膏剂，涂布在家兔下结膜囊内，经过一定时间后回收眼内眼膏剂，以色素为指标，计算出眼膏剂的残存率。在眼膏剂的排出速度为1的情况下进行不同比重载体粒子的排出速度比较。作为参照，以确认现有技术为目的，对聚苯乙烯粒子(使用FluoresbriteTMPlainMicrospheres；2.61％Solid-Lates，Polysciences，Inc.)进行同样的试验。与样品同样地，从眼内回收，以荧光素的荧光强度为指标，计算出该粒子的残存率。
表1
结果实验结果如图1所示。比重1.05的聚苯乙烯粒子迅速从眼内排出，而调整比重的乙基纤维素粒子其眼内滞留性提高。特别是比重在2以上时，比目前眼内滞留性好的眼膏剂还要长时间地滞留于眼内。
试验例2含有调整比重的药物粒子的性能评价方法将实施例1-8中调整的含有药物的粒子(10-20mg)浸在pH7.4的等渗磷酸缓冲液(40ml)中，在37℃、100rpm的试验条件下，用吸光光度计或液相色谱仪测定药物从粒子的溶出量，计算出各时间从投与药物量的溶出率。作为对照，用同样的方法计算出实施例各粒子所含药物粉末状原体(粉体)中药物的溶出率。而且，在对照组中，调节各药物(粉末状原料体)的添加量使试验液浓度在药物饱和溶解度以下，进行试验。
结果得到图2A～H所示结果。从该结果确认了本发明的眼科用组合物的药效成分持续释放性能。
试验例3含有诺氟沙星的乙基纤维素粒子投与后家兔前眼部诺氟沙星浓度的变化方法将实施例1中配制的粒子以3％浓度(诺氟沙星浓度相当于0.15％)悬浮于诺氟沙星饱和水溶液(0.06％)中，配制成相当于含0.21％诺氟沙星的悬浮液。将此悬浮液(50μl)投与下结膜囊内，每隔一定时间，用液相色谱仪测定前眼部的诺氟沙星浓度。作为对照，同样地投与0.3％诺氟沙星市售滴眼剂(ノフロ滴眼剂)。
结果实验结果如图3所示。将诺氟沙星抗眼感染症临床分离株Strptococus sp的MIC80值(12.5μg/ml)作为药效浓度指标。从图3所示结果求出的药效浓度维持时间示于表2。以悬浮粒子投与的本发明的制剂组其诺氟沙星药效浓度维持时间比投与含1.5倍药物的市售滴眼剂的对照组还长9倍。
表2
试验例4粒子投与的安全性评价方法配制从乙基纤维素(30.4重量％)、氧化钛(69.6重量％)形成的粒径25μm、比重2.6的粒子，以3.0％浓度悬浮于等渗磷酸缓冲液(pH7.4)。在家兔下结膜囊内滴眼给予，每天两次，连续28天。以生理盐水为对照，用Draize法、荧光素染色法对给药期间、给药结束后的刺激性、损伤性进行评价。
结果如表3和表4所示，载体粒子滴眼给药未见刺激性、损伤性。
表3家兔眼粘膜刺激性评价
表4家兔角膜荧光素染色评价
最终滴眼后，为了防止足接触眼周围，将家兔固定于固定器上。
权利要求
1.眼科用组合物，其特征在于由含载体成分与分散或溶解于该载体成分的一种或两种以上眼科用治疗活性物质的载体粒子所组成，该载体粒子的比重调整为1.2以上。
2.如权利要求1所述的眼科用组合物，其特征还在于用比重调整剂调整前述载体粒子的比重。
3.如权利要求1或2所述的眼科用组合物，其特征还在于前述载体成分为高分子载体。
4.如权利要求1或2所述的眼科用组合物，其特征还在于前述载体成分为油脂性载体。
5.如权利要求1-4之一所述的眼科用组合物，其特征还在于前述载体粒子的粒径为75μm以下。
6.滴眼剂，其特征在于由权利要求1-5之一所述的眼科用组合物悬浮于分散剂中而成。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种滴眼剂，它象滴眼液一样给药方便且使用感良好，不给患者带来痛苦，象眼膏剂一样，可在眼内持续释放残存的药物。即，本发明提供由含载体成分与分散或溶解于该载体成分的一种或两种以上眼科用治疗活性物质的载体粒子所组成、该载体粒子的比重调整为1.2以上的眼科用组合物。本眼科用组合物是微粒的集合体，含有药物的载体粒子的比重调整在1.2以上为宜。其主要的使用形式为前述眼科用组合物悬浮于分散剂中而成的滴眼剂。
文档编号A61K9/16GK1491102SQ02804893
公开日2004年4月21日 申请日期2002年2月12日 优先权日2001年2月15日
发明者幸崎敏之, 長尾義之, 之 申请人:株式会社三和化学研究所