稠合二环或三环氨基酸的制作方法

专利名称：：稠合二环或三环氨基酸的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作药物的新颖环状的氨基衍生物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及其用于下述疾病治疗中的用途。本发明也涉及二环和三环酮类化合物，可用作上述化合物制备的中间体。
背景技术：
：加巴喷丁(Neurontin(R))为可用于治疗癫痫症的抗惊厥药，最近表明其为神经性疼痛的潜在治疗药物。其为下式结构的1-(氨基甲基)-环己基乙酸加巴喷丁为下式系列化合物中的一种，其中R1为氢或低级烷基，并且n为4，5，或6。这些化合物记载于美国专利4,024,75及其分案美国专利4,087,544中。其公开的用途为对氨基硫脲-诱导痉挛的保护；对卡地阿唑痉挛的保护；脑疾病、癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、以及头颅外伤的保护；并改善脑功能。这些化合物可用于老年病人。上述两份专利的公开这里引入作为参考。WO99/21824，其公开也引入作为参考，进一步公开了环状的氨基酸(aminoacids)，可用于治疗癫痫症、晕厥发作、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、神经病理性疾病、胃肠道疾病例如过敏性肠综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)以及炎症，特别是关节炎。公开的化合物包括下式的那些化合物以及其盐，其中R为氢或低级烷基；并且R1到R8各自独立地选自氢、1～6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苯甲基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15为1～6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、或苯甲基，R1～R8不同时为氢。国际专利申请公开WO0128978，相应于美国专利申请U.S.60/160725，记载了下式的系列新颖二环氨基酸、其可药用盐、以及其前药其中n为1到4的整数，其中存在立体中心，各中心可独立地为R或S，优选的化合物为上述式I-IV中(其中n为2～4的整数)的那些化合物。公开的化合物可用来治疗多种疾病，包括癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、神经病理性疾病以及睡眠障碍。其中专利中公开的一些化合物，在使用3H加巴喷丁以及从猪脑组织分离的α2δ亚基进行放射性配体结合分析中具有高活性(GeeN.S.，BrownJ.P.，DissanayakeV.U.K.，OffordJ.，ThurlowR.，WoodruffG.N.，J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。其中一些化合物的结果见下表专利申请EP01400214.1公开了上述式I～IV化合物在预防和治疗内脏疼痛性，以及胃肠道疾病中的应用。发明概述衍生自如1-(氨基甲基)-环戊烷乙酸的上述化合物的类似物，通过将3-或4-员环与环戊烷环进行稠合并且被一或多种取代基取代的化合物，表现出类似的高活性。并且，基于二环[3.2.0]庚烷、二环[4.2.0]辛烷以及二环[5.2.0]壬烷的氨基酸化合物(其中氨基和羧基成分与四员环的原子之一相连接)，表现出高活性。本发明提供了二环氨基酸类似物及其衍生物、前药、以及可药用盐和溶剂合物，可用于治疗多种疾病包括癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛，睡眠障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、以及神经性疾病。提供的化合物也可用于治疗内脏疼痛、功能性肠疾病，例如胃-食道反流、消化不良、过敏性肠综合征以及功能性腹部疼痛综合征、以及炎性肠病例如Crohn氏病、回肠炎以及溃疡性结肠炎、以及与痛经相关联的其他类型的内脏疼痛性、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。也可用来治疗经前综合征。其为任何下列通式的化合物其中R1和R2各独立地选自H、直链或支链1-6碳原子烷基、3-6碳原子的环烷基、苯基以及苯甲基，必须满足的前提条件是在式(XVII)三环辛烷化合物的情况下，R1和R2不同时为氢除外。合适的化合物(包括其盐，溶剂合物以及前药)为((1R，5S)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，5S)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，2S，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1S，2R，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2R，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，5R，6S)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6S)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1R，5R，6R)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6R)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；顺式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；反式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6S，7R)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6R，7S)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-7-氨基甲基-3，3-二甲基-三环[3.3.0.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7S)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7S)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7R)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7R)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，7R，8S)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8S)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1R，7R，8R)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；以及((1S，7S，8R)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸。优选的化合物(包括其盐、溶剂合物以及前药)为[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸；以及[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸。特别优选的化合物(包括其盐、溶剂合物以及前药)为[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸。本发明化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式，包括水合物形式存在。通常，溶剂合物形式，包括水合物形式，其可包含同位素取代(如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO)，与非溶剂合物形式是等同的，并且都包含在本发明范围之内。本发明的某些化合物有一或多个手性中心，并且各中心可存在R(D)或S(L)构型。本发明包括其所有的对映体以及差向异构体形式以及适当的混合物。非对映体或顺式和反式的分离可用常规技术得以实现，如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物立体异构体混合物进行分级结晶，色谱或H.P.L.C.。本发明化合物的单一对映体也可从相应的光学纯中间体制备，适当的时候，或通过拆分，例如通过对相应外消旋物在合适的手性支持物上进行H.P.L.C.分离或通过对相应外消旋物与合适的光学活性酸或碱形成的非对映体盐进行分级结晶。本发明也包括本发明化合物或其可药用盐的所有合适的同位素变体。本发明化合物或其可药用盐的合适同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子量与自然界通常发现不同的原子所替换。可掺入到本发明化合物及其可药用盐中的同位素实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟以及氯的同位素，分别地为例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。本发明化合物以及其可药用盐的同位素形式，例如，其中放射性同位素例如3H或14C掺入了的那些化合物，可用于药物和/或底物的组织分布研究。特别优选同位素氚，即3H，以及碳-14，即14C，由于其易制备和检测。并且，用同位素取代例如氘，即，2H，由于具有教高的代谢稳定性可提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或下降的剂量需求，因此在一些情况下可成为优选的性质。本发明化合物以及其可药用盐的同位素形式，通常可使用合适的试剂的适当同位素形式，用常规方法例如举例说明的方法或实施例以及后文制备中描述的方法进行制备。由于氨基酸是两性的，其可药用盐可为适当的无毒性无机或有机酸或碱加成盐。合适的酸加成盐为氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、天冬氨酸盐、besylate、碳酸氢盐/碳酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、D以及L-乳酸盐、D以及L-酒石酸盐、edisylate、甲磺酸盐(mesylate)、丙二酸盐、乳酸清盐、gluceptate、甲磺酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、甲苯磺酸盐、hibenzate、烟酸盐、羟乙磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡(萄)糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、esylate、以及pamoate盐。合适的碱盐为与碱形成无毒性盐，实例为钠、钾、铝、钙、镁、锌、胆碱、二醇胺、醇胺(olamine)、精氨酸、氨基乙酸、tromethamine、N，N′-双苄基乙撑二胺、赖氨酸、甲葡胺以及二乙基胺盐。与季铵离子形成的盐也可以用，例如四甲基铵离子进行制备。本发明化合物也可为两性离子。本发明化合物合适的盐为盐酸盐。合适的盐的评论，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。本发明化合物范围也包括其多晶型现象(polymorphs)。上述化合物的前药包括本发明范围内。口服药物的效果取决于药物的跨膜上皮细胞的有效转运以及其在肠肝循环中的稳定性。肠胃外给药有效、但口服效果较差的药物，或其血浆半衰期很短的药物，可进行化学修饰成前药形式。前药是这样一种药物为经过化学修饰，在其作用位点可能无生物学活性，但被一或多种酶学或其他体内过程降解或修饰成母体生物活性形式。该化学修饰药物，或前药，对病人而言应该具有不同的药物代谢性质，更易通过膜上皮细胞的吸收，更好的盐制剂和/或溶解性，改善的全身稳定性(例如血浆中半衰期提高)。这些化学修饰可为(1)酯或酰胺衍生物，其可被，例如，酯酶或脂肪酶降解。对酯衍生物而言，酯用已知的方法衍生自药物分子的羧酸部分。对酰胺衍生物而言，酰胺用已知的方法衍生自羧酸部分或胺部分。2)肽类，可被特异或非特异性蛋白酶识别。用已知的方法与药物分子的胺或羧酸部分形成酰胺键，可将肽偶联到药物分子上。(3)衍生物，通过前药形式或修饰的前药形式的膜选择作用将其积聚在作用部位。(4)1～3的任何组合。本领域普通技术人员进一步将意识到对本领域普通技术人员而言是公知的″前-成分″的某些成分，例如如"DesignofProdrugs″byHBundgaard(Elsevier)1985中所记载，当这些能形成″前药″的官能团存在于本发明化合物中，可以赋予适当的功能特性。此外，本发明一些化合物可作为本发明其他化合物的前药。本发明化合物的所有保护的衍生物及前药，都包括在本发明的范围之内。研究表明将通过某些药物制备成"软″季铵盐而增加其口服吸收。将季铵盐称为"软″季铵盐由于，与常规季铵盐，如，R-N+(CH3)3不一样，其水解可释放出活性药物。″软″季铵盐与碱性药物或其盐相比具有有用的物理性质。与其他盐例如氢氯化物，相比可增加水溶性，但更重要的是可增加药物从肠的吸收。增加的吸收可能是由于下列事实″软″季铵盐具有表面活性剂特性并能形成胶束以及与胆酸形成未电离的离子对等，其能更有效地渗透肠上皮。前药被吸收后，快速水解释放出活性母体化合物。氨基酰基-乙醇酸酯以及-乳酸酯为公知的氨基酸前药(WermuthC.G.，ChemistryandIndustry，1980433-435)。氨基酸的羧基可用已知的方法进行酯化。前药和软药在本
技术领域：
中为公知的(PalominoE.，DrugsoftheFuture，1990；15(4)361-368)。后两篇引文这里引入作为参考。本发明还涉及本发明化合物作为药物的治疗用途，用于治疗或减轻神经退行性疾病的症状。该神经退行性疾病包括，例如，Alzheimer氏病、Huntington氏病、Parkinson氏病、以及肌萎缩性侧索硬化。本发明也涉及称为急性脑损伤的神经退行性疾病的治疗。这些疾病包括但不限于中风、脑外伤、以及昏厥。中风指脑血管疾病，也指脑血管事件(CVA)，并包括急性血栓性中风。中风包括病灶以及整体缺血。还包括短暂脑缺血发作以及伴随脑缺血的其他的脑血管问题。这些血管疾病通常可在具体地接受颈动脉内膜切除或其他脑血管或血管外科手术操作，或包括脑血管造影术等诊断性血管操作的病人中发作。其他事件有头部外伤，脊索损伤，或由于普遍缺氧、组织缺氧、血糖过低、低血压造成的损伤以及关节复位、hyperfusion、以及组织缺氧类似操作中见到的类似损伤。本发明将对许多的事件有用，例如，在心脏旁路手术中、颅内出血事件、围产期昏厥、心脏病发作、以及癫痫(epilepticus)发作。普通的内科医师能判断用本发明方法进行给药的适当的情形，其中患者易患或处于患下列疾病的危险中，例如，中风以及患中风。本发明化合物也可用于治疗急性和慢性疼痛。急性疼痛通常很短暂并与交感神经系统的极度活跃有关。实例为手术后疼痛，例如拔牙后、偏头痛、头痛、三叉神经痛以及allodynia。慢性疼痛通常定义为持续3～6个月的疼痛，包括体因性疼痛以及心理性疼痛。慢性疼痛实例包括肌肉骨骼疾病(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、血清阴性(非风湿症性)关节病、非关节风湿病以及周关节疾病)关联的疼痛以及癌相关疼痛，外周神经病以及疱疹后神经痛。其他疼痛为有疼痛反应的。其他疼痛由外周感觉神经损伤或感染引起。其包括，但不限于源自外周神经损伤、疱症病毒感染、糖尿病、灼痛、丛撕裂、神经瘤、肢切断手术以及脉管炎的疼痛。神经性疼痛还包括源自慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退、尿毒症或维生素缺乏引起的神经损害。神经性疼痛包括但不限于，神经损伤引起的疼痛如，例如糖尿病疼痛。心理性疼痛为无器官起因的疼痛，例如下背部疼痛，非典型面部疼痛以及慢性头痛。其他类型的疼痛有炎性疼痛、骨关节炎疼痛、三叉神经神经痛、癌症疼痛、糖尿病神经病、不安宁腿综合征、急性疱疹以及疱疹后神经痛、灼痛、臂丛撕裂、枕部神经痛、痛风、幻觉肢(phantomlimb)、烧伤、以及其他形式的神经痛、神经性以及先天疼痛综合征。本发明化合物预期可用于治疗抑郁症。抑郁症可为器官性疾病的结果，继发于个人损失(loss)的紧张，或有先天起因。一些形式抑郁症存在家族发病的强烈倾向，暗示对至少一些形式抑郁症而言，存在机械论的原因(mechanisticcause)。抑郁症的诊断主要通过对病人情绪改变的量化而作出。这些情绪评价通常由医师进行或神经心理学者用验证了的等级量表进行量化，例如Hamilton抑郁症等级量表或精神病等级量表简介。已经发展了许多其他的衡量标准来量化以及测量抑郁症病人的情绪变化程度，例如失眠症、注意力集中困难、缺乏精神、感觉无价值、以及内疚。抑郁症诊断标准以及所有精神病诊断都收集在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisease(FourthEdition)referredtoastheDSM-IV-RmanualpublishedbytheAmericanPsychiatricAssociation，1994中。本发明化合物预期可用于治疗内脏疼痛性以及胃肠道疾病。内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾以及部分消化系统。与内脏关联的疼痛可分为消化系统内脏疼痛性和非消化系统内脏疼痛性。常见的胃肠道(GI)疾病包括功能性肠疾病(FBD)以及炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括广泛的、目前只能得到中等控制的疾病状态，包括-对FBD而言，胃-食道反流、消化不良、过敏性肠综合征(IBS)以及功能性腹部疼痛综合征(FAPS)，以及-对IBD而言，Crohn氏病、回肠炎、以及溃疡性结肠炎，以及常产生内脏疼痛性的所有疾病。最近已经表明这些疾病的病理中，尤其过敏性肠综合征以及消化不良，内脏疼痛性阈限降低了，表明内脏的超敏性。其他类型的内脏疼痛性包括痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。已知只有很少的药物选择性地作用GI疾病关联的超敏性(FarthingM.J.(1998)Drugs5611-21)。现有的疼痛治疗分为两种(1)非甾体消炎药，用于治疗轻微疼痛，但其治疗用途被GI副作用(胃糜烂、消化器官溃疡形成、十二指肠以及结肠炎症)所限制；(2)吗啡以及相关鸦片类物质，用于治疗中度到严重疼痛，但其治疗用途也被非期望的副作用所限制，所述副作用包括便秘、呼吸抑抑制(respiratorydepression)、耐药以及滥用可能。本发明化合物预期可用于治疗焦虑症以及惊恐症，为用标准药理学方法所证实。因此，本发明另一方面，提供了选自式(I)-(XXV)的化合物作为药物的用途。另一方面，本发明还提供选自式(I)-(XXV)的化合物在制备治疗疾病中药物中的用途。所述疾病选自癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、过敏性肠综合征、睡眠障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、内脏疼痛、功能性肠疾病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。作为选择的方面，本发明提供了治疗下列疾病的方法，所述疾病选自癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、过敏性肠综合征、睡眠障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经性疾病、内脏疼痛性、功能性肠疾病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛，膀胱炎以及胰腺炎，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的选自式(I)-(XXV)的化合物。本发明化合物的生物学活性可用3H加巴喷丁以及源自猪脑组织的α2δ亚基在放射配体测定法进行测量(GeeN.S.，BrownJ.P.，DissanayakeV.U.K.，OffordJ.，ThurlowR.，WoodruffG.N.，ADVANCEADVANCEJ.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。结果可表述为μM或nMα2δ结合亲和力。本发明化合物可与一或多种其他药用活性物质，分开地、同时地或先后地组合地进行给药。合适的物质，特别地用于治疗疼痛，包括(i)鸦片类止痛剂，如吗啡、海洛英、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡烷、左洛啡烷、美沙酮、杜冷丁、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、羟可待酮、二氢可待因酮、右丙氧芬、纳美芬、纳络芬、纳络酮、纳屈酮、丁丙诺啡、butorphanol、布纳啡以及喷他佐辛；(ii)非甾体类消炎药(NSAIDs)，如阿斯匹林、二氯苯胺苯乙酸钠、diflusinal、依托度酸、苯布芬、苯氧布洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、异丁洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮洛来克、甲氯灭酸、甲芬那酸、萘布美通、萘普生、恶丙嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美汀、佐美酸、及其可药用盐；(iii)巴比妥酸止痛剂，如异戊巴比妥、烯异丙巴比妥、仲丁巴比妥、butabital、甲基苯巴比妥、甲巴比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、速可巴比妥、烯丁巴比妥、theamylal、戊硫巴比妥及其可药用盐；(iv)具有止痛作用的苯二氮卓，如氯氮卓、氯氮卓、地西泮、氟安定、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑安定及其可药用盐；(v)具有止痛作用的H1拮抗剂，如苯海拉明、新安替根、普鲁米近、扑尔敏、氯赛克静及其可药用盐；(vi)其他止痛剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲奎酮、氯醛比林及其可药用盐；(vii)骨骼肌弛缓药，如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、胺苯环庚烯、美索巴莫、邻甲苯海拉明及其可药用盐，(viii)NMDA受体拮抗剂，如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)及其代谢物右喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚胺、吡咯并喹啉醌以及顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸及其可药用盐；(ix)α-拟肾上腺素活性化合物，如喹唑嗪、坦洛新、可乐定以及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三环抗抑郁药，如地昔帕明、米帕明、amytriptiline以及去甲普林；(xi)抗惊厥药，如卡马西平、卡巴番定、pregabalin以及丙戊酸钠；(xii)5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟苯氧丙胺、帕罗西汀、西他罗仑以及舍曲林；(xiii)混合5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如米那普仑、万拉法新以及度洛西汀；(xiv)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀；(xv)速激肽(NK)拮抗剂，特别Nk-3、NK-2以及NK-1如拮抗剂，(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯[2，1-g][1，7]1，5二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、lanepitant、dapitant以及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)；(xvi)Muscainic受体拮抗剂，如oxybutin、托特罗定、西哌凡林、氯化托斯必姆以及达非那新；(xvii)PDEV抑制剂例如西地那非，vardenafil以及Cialis(商标)；(xviii)COX-2抑制剂，如塞来昔布，洛芬昔布以及valdecoxib；(xix)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护作用)，如nitroflurbiprofen(HCT-1026)；(xx)coal-tar止痛剂，具体地，扑热息痛；(xxi)精神安定药，例如氟哌利多；(xxii)Vanilloid受体激动剂，如resinferatoxin；(xxiii)β-拟肾上腺素化合物，例如普萘洛尔；(xxiv)局部麻醉药，例如美西律；(XXV)皮质类固醇类，例如地塞米松；(xxvi)5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；(xxvii)胆碱能(烟碱)止痛剂；以及(xxviii)其他药物，例如曲马朵(R)。本发明的化合物与其他药物的组合可分别地、先后地或同时地进行给药。因此、本发明也涉及试剂盒，包括式(I)-(XXV)化合物一或多种其他治疗药物(例如上述列出的那些)，以及合适的容器。本发明化合物可单独给药，但通常以与合适的药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给药，依据给药途径以及标准的药学操作进行选择。可加入合适的辅剂。辅剂为防腐剂、抗氧化剂、香味剂或着色剂。本发明化合物速释、延迟释放、改良释放、持续释放、脉冲释放或控释型。本发明化合物可用片剂、胶囊、多-及微-颗粒剂、凝胶剂、膜(包括黏膜贴附)、散剂、胚珠(ovules)、酏剂、锭剂(包括液体填充)，咀嚼剂、溶液、混悬剂以及喷雾剂的形式，按例如但不限于下列给药途径进行给药口服、含服或舌下。本发明化合物也可以渗透剂，或以高能分散体的形式或包衣颗粒或速溶、快速崩解的形式(如AshleyPublications，2001byLiang以及Chen所记载)进行给药。本发明化合物可以晶体或无定型产物、冰冻干燥或喷雾干燥产物的形式进行给药。本发明化合物的合适制剂可在亲水或憎水基质中、离子交换树脂复合物、包衣的或未包衣的形式以及US6,106,864中记载的其他类型基质中。这些药物组合物，例如片剂，可包含赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸镁二代钙、氨基乙酸以及淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、甘露醇，崩解剂，例如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠以及复杂硅酸盐，以及制粒黏合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、甘油三酯、羟基丙基纤维素(HPC)、斑脱土蔗糖、山梨醇、明胶以及阿拉伯树胶。此外，可将润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、PEG以及滑石，或润湿剂，例如月桂基硫酸钠加入到固体组合物中。此外，可包括聚合物例如碳水化合物、磷脂以及蛋白质。快速分散或溶解制剂(FDDFs)可包含下列成分天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、acesulfame钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、diascorbicacid、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶，羟基丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香料、聚乙二醇、发烟(fumed)硅酸、二氧化硅、淀粉乙醇酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、山梨(糖)醇或木糖醇。这里用来描述FDDFs分散或溶解的术语取决于所用药物的溶解性，即，当药物不溶时，可制备快速分散剂型；当药物可溶时，可制备快速溶解剂型。固体剂型，例如片剂，用标准方法进行制备，例如，直接压制或湿法、干法或熔化制粒，熔化凝结以及挤出方法。单或多层片剂片芯可用本领域公知的合适包衣物质进行包衣。类似类型的固体组合物也可用作胶囊例如明胶、淀粉或HPMC胶囊中的填充剂。这种用途的优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。液体组合物也可用作软或硬胶囊，例如明胶胶囊的填充剂。对水性以及油性悬浮液、溶液、糖浆剂和/或酏剂而言，本发明化合物可与许多甜味或调味剂、着色剂或染料，与乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素、藻酸或藻酸钠、甘油、油、水状胶体及其组合物形式进行混合。此外，包含这些化合物以及赋形剂的制剂可呈现为干燥产物，在使用之前，用水或其他合适的溶媒重新溶解。液体制剂包括溶液、混悬剂、以及乳剂，例如，水或水丙二醇溶液。肠胃外注射用液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。适合口服的水性溶液可按下列方式制备将活性成分溶解在水中，并在需要的时候加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂以及增稠剂。适合口服的水性悬浮液可按下列方式制备将细分的活性成分用粘性物质分散在水中，粘性物质为例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及其他公知的助悬剂。本发明化合物也能经注射给药，即，经静脉内、肌肉内、皮内、十二指肠内、或腹膜内、动脉内、胸内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、脊柱内或皮下给药，或可经输液、无针注射器或植入注射技术进行给药。进行肠胃外给药，其最好为无菌水性溶液、悬浮液或乳液(或体系，以能包括胶束)的形式，可含本
技术领域：
公知的其它物质，例如，足量的盐或碳水化合物，例如葡萄糖，以使溶液与血液等张。必要的时候，水性溶液应该进行适当的缓冲(优选pH为3～9)。对经肠胃外给药的一些制剂形式而言，其可以无菌非水体系进行应用，例如不挥发性油，包括单-或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸。在无菌条件下合适的肠胃外制剂的制备，例如冷冻干燥，用本领域普通技术人员熟知的标准的药学技术很容易地实现。或者，活性成分可为粉末形式，使用前用合适的溶媒(如无菌、无热原水)进行溶解。而且，本发明化合物可经鼻内或吸入给药。其可方便地以干粉的形式(单独地，为混合物，例如与乳糖的干混物，或混合的成分微粒，例如与磷脂)从干粉吸入器，或以气雾剂喷雾形式从压力容器，抽吸，喷雾，喷雾器(优选喷雾器，用电流体力学(electrohydrodynamics)产生细分薄雾)或喷洒器给药，使用或不使用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商标])、二氧化碳，以及全氟烃例如Perflubron(商标)或其他合适的气体。在压力气雾剂的情况下，给药的剂量单位可通过提供的输送计量阀进行控制。压力容器、抽吸、喷雾、喷雾器或喷洒器可包含活性化合物的溶液或悬浮液，如使用乙醇混合物(任选地，乙醇水溶液)或合适的试剂进行分散、溶解或促进释放以及抛射剂作为溶剂，其可另外包含滑润剂，如山梨聚糖三油酸酯。用于吸入器或吹药器的胶囊、泡以及软片(cartridges)(制备自，例如，明胶或HPMC)，可制备成包含本发明化合物，合适的粉末基质例如乳糖或淀粉以及性能改良剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。在用于供吸入的干粉制剂或悬浮液制剂使用之前，本发明化合物将微粉化到合适的大小，以便于经吸入(通常认为小于5微米)给药。微粉化可通过许多方法实现，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，使用超临界液相结晶或用喷雾干燥。用于电流体力学产生细分薄雾的喷雾器的合适溶液制剂，每一刺激可包含1μg～10mg本发明化合物，刺激体积变化范围为1～100μl。典型的制剂可包括本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇以及氯化钠。可用替代溶剂代替丙二醇，例如甘油或聚乙二醇。或者，本发明化合物可局部地对皮肤、黏膜、皮肤或透皮进行给药，例如，以凝胶体、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、膜、皮肤贴布、干胶片、植入物、海绵、纤维制品、绷带、微乳液以及其组合形式进行给药。用于这种目的的时候，本发明化合物可悬浮或溶解在，例如，与一或多种下列物质的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、不挥发性油、包括合成的单-或二甘油酯、以及脂肪酸(包括油酸)、水、山梨聚糖但硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六(烷)基酯蜡状物、十六烷(cetearyl)醇、2-辛基十二(烷)醇、苯甲醇、醇类(例如乙醇)。或者，可应用渗透增强剂。下列聚合物也可以使用，碳水化合物，蛋白质，磷脂，以毫微粒(例如niosomes或脂质体)或混悬液或溶解液的形式。此外，可用离子电渗、电穿孔、超声透入疗法以及声透(sonophoresis)进行给药。或者，本发明化合物可经直肠给药，例如以栓剂或阴道栓剂的形式。也可经阴道途径给药。例如，这些组合物可按下列方式进行制备将药物与合适的无刺激性赋形剂，例如可可黄油，合成的甘油酯或聚乙二醇进行混合，其在常温为固体，但在腔中液化和/或溶解，从而释放出药物。本发明化合物也可经眼途径进行给药。用于眼睛给药时，化合物配制为在等张、调节了pH、无菌盐水中的微粉化悬浮液，或，优选地，为在等张、调节了pH、无菌盐水中的溶液。可加入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物(如羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基纤维素)，或杂多糖聚合物(如gelangum)。或者，可配制成软膏例如石油冻或矿物油，掺入到生物降解(如可吸收凝胶体海绵状物，胶原质)或生物不可吸收(如硅树脂)植入物，干胶片，滴剂，lenses，或经微粒或小泡体系例如niosomes或脂质体进行给药。制剂可任选与防腐剂组合，例如氯化苯甲烷铵。并且，可用离子电渗进行给药。也可对耳进行给药，使用例如但不限于滴剂。本发明化合物也可环糊精组合使用。环糊精公知可与药物分子形成包含以及非包含复合物。药物-环糊精复合物的形成可改变药物分子的溶解度、溶解速率、味道、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合物通常用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接复合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，如作为载体，稀释剂或助溶剂。α-，β-以及γ-环糊精为最常用的，并且合适的实例如WO-A-91/11172，WO-A-94/02518以及WO-A-98/55148中所记载。术语′给药′包括用病毒或非病毒技术的给药。病毒给药机制包括但不限于腺病毒载体，腺相关病毒(AAV)载体，疱疹病毒载体，逆转录病毒载体，轻小病毒(lentivirus)载体，以及杆状病毒载体。非病毒给药机制包括脂质介导的转染，脂质体、免疫脂质体，lipofectin，阳离子表面两性分子(cationicfacialamphiphiles，CFAs)以及其组合形式。进行这些给药机理的途径包括但不限于经黏膜、鼻、口、肠胃外、胃肠道、局部或舌下途径。药用制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂细分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型为包装的制剂，该包装包含离散的制剂，例如包装的片剂，胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型可为胶囊、片剂、扁胶剂、或锭剂本身，或其可为在包装形式的适当数量的任一种制剂。单位剂量中的活性成分的量可从0.1mg～1g进行变化或调整，依据具体应用以及活性成分的功效。在医用的时候，药物可按每日三次进行给药，为例如，100或300mg胶囊。在治疗用途时，用于本发明药用方法的化合物，初始给药剂量为每天约0.01mg～约100mg/kg。优选每日剂量范围为约0.01mg～约100mg/kg。但是，给药剂量，可依据病人的需求、治疗疾病的严重程度、以及使用的化合物而变化。具体情况下剂量合适的判断，在本领域普通技术人员的知识范围之内。通常，开始用较小的剂量进行治疗，该剂量小于化合物的最适宜剂量。此后，剂量按较小的增长逐步递增，直到在具体情况下达到最佳效果。为了方便，需要的时候，总的日剂量可分开并在一天中部分地给药。本发明的药物组合物，根据需要，也包含一或多种其他兼容的治疗药物。具体地，该组合物可与任何一或多种用于治疗疼痛的化合物，例如上述列出的那些进行组合。因此，本发明提供了包括选自式(I)-(XXV)的化合物，一或多种其他药用活性物质以及一或多种可药用载体的药物组合物。综合方法上述化合物可从下列酮类化合物(1)-(12)进行合成，其中R1和R2具有上述所给定的含义上述式(1)～(6)中间体据信是新颖化合物，并构成了本发明的另一个方面。根据本发明，特别合适的中间体酮类化合物选自下面描述了上述酮类的多种合成方法A.酮1-12的合成(1)型(1)酮化合物的合成例如(a)已知的二酯化合物(13)被还原成二醇化合物(14)，如用氢化铝锂在有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在0℃到回流的温度进行。(b)在-60℃到40℃，将二醇化合物(14)加入到甲磺酰氯的吡啶或三乙胺的二氯甲烷溶液中，从而产生式(15)的二甲磺酸酯化合物。(c)在0℃到回流的温度，将二甲磺酸酯(15)加入到氢化铝锂在溶剂例如四氢呋喃或乙醚的溶液中，以产生式(16)的烯烃化合物。(d)将上述的烯烃化合物(16)加入到●四氯化碳或乙酸乙酯以及乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠以及氯化钌(III)，并在-40℃到80℃的温度搅拌，产生式(17)的羧酸化合物；或●高锰酸钾在水和二氯甲烷的混合物中，在相转移催化剂例如溴化四丁铵存在下，产生(17)。(e)在室温到回流的温度，将羧酸(17)加入到醇例如甲醇和浓酸例如硫酸或盐酸的混合物中，产生式(18)的二酯化合物。(f)在回流温度，将上述的二酯化合物(18)加入到强碱例如氢化钠或叔丁醇钾的溶液，例如四氢呋喃中得到酮(19).。(g)在100-180℃温度，将上述酮(19)加入到二甲亚砜和水的混合物中，得到式(20)的酮化合物。(2)型(4)和(5)酮化合物的合成例如(a)已知的链烯化合物(21)，参见B.D.Kramer，P.D.Bartlett，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，3934，在0℃到室温与有机硼烷例如disiamyl硼烷，thexyl硼烷或9-BBN在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中混合。得到的有机硼烷与浓氢氧化钠和过氧化氢的溶液混合，得到式(22)的醇化合物。(b)将醇化合物(22)进行氧化，如用氧化剂例如三氧化铬、重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓在溶剂例如二氯甲烷或丙酮中反应得到式(23)的酮化合物。类似的方法可用来制备酮化合物(25)，除了起始原料为已知的烯烃(24)，参见B.D.Kramer，P.D.Bartlett，supra。(3).型(3)酮化合物的合成例如(a)在-100℃到室温之间的温度，将已知的酮(27)化合物，参见专利申请U.S.60/160725，加入到强碱例如二异丙基胺锂或六甲基二甲硅基胺锂在溶剂例如四氢呋喃或乙醚的溶液中，然后加入甲基化试剂，例如碘甲烷，得到式(28)的酮化合物。(b)上述的式(46)酮化合物进一步进行甲基化，该反应用甲基化试剂例如碘甲烷，在强碱例如二异丙基胺锂或六甲基二甲硅基胺锂存在下，在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在-100℃至室温之间的温度进行，得到式(29)的酮化合物产物。(4).型(9)和(10)酮化合物的合成这些酮为已知的化合物，参见L.Y.Chen，L.Ghosez，TetrahedronLetters，1990，31，4467；C.Houge，A.M.Frisque-Hesbain，A.Mockel，L.Ghosez，J.P.Declereq，G.Germain，M.VanMeerssche，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，2920.这些酮也可从通式(76)的已知不饱和的酮进行制备，通过用合适的催化剂例如Pd/C在合适的溶剂例如乙酸乙酯中进行氢化还原而得以实现。(5).型(2)酮化合物的合成例如(a)已知的氨基甲酸酯(carbamate)(30)，参见W.VonderSaal，R.Reinhardt，H.M.Seidenspinner，J.Stawitz，H.Quast，LiebigsAnn.Chem.，1989，703；Z.Cekovic，R.Matovic，J.Serb.Chem.Soc.，1988，53，595，用氢化铝锂在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在0℃到回流的温度进行还原，得到二醇化合物(31)。(b)在-60℃～40℃的温度，将二醇化合物(31)加入到甲磺酰氯在吡啶或三乙胺的二氯甲烷溶液中，产生式(32)的二甲磺酸酯。(c)在0℃到回流的温度，将二甲磺酸酯(32)加入到氰化钠或钾在溶剂例如四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜或二甲基甲酰胺的溶液中，得到结构(33)的二氰化物。(d)在50℃到回流温度，将二氰化物(33)加入到氢氧化钾或钠的浓溶液中，得到二元酸化合物(34)。(e)将二元酸化合物(34)酯化成二酯化合物(35)，通过将其加入到●碘甲烷在选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二氧杂环己烷的溶剂的混合物中，向其中加入碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在-40℃到110℃的温度进行搅拌；或●甲醇和浓酸例如硫酸或盐酸的混合物中，在0℃到100℃温度范围内；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)和甲醇在苯或甲苯中的混合物中，在-40℃到100℃的温度；或●重氮甲烷在溶剂例如苯、甲苯、二氯甲烷中的溶液中，在-40℃到40℃的温度。(f)在回流温度将二酯化合物(35)加入到强碱例如氢化钠或叔丁醇钾在溶剂例如四氢呋喃的溶液中，得到酮化合物(36)。(g)在100-180℃的温度，将上述酮化合物(36)加入到二甲基亚砜和水的混合物中，产生式(37)的酮化合物。(6).型7和8的酮化合物的合成这种类型的酮化合物可用钌络合物进行制备，参见S-W.Park，J-H.Son，S-G.Kim，K.H.Ahn，TetrahedronAsymmetry，1999，10，1903.例如将已知的烯烃(38)，参见H.Nishiyama，Y.Itoh，H.Matsumoto，S.B.Park，K.Itoh，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，2223，与钌催化剂例如Cl2Ru(pybox-ip)(CH2＝CH2)在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，在0℃到室温进行搅拌，得到结构(39)的酮化合物。(a)将已知的醇化合物(40)，参见M.Asami，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1990，63，721；T.Sato，Y.Gotoh，Y.Wakabayashi，T.Fujisawa，TetrahedronLetters，1983，24，4123，与二碘甲烷和烷基锌例如二甲基锌或二乙基锌或锌-铜偶，在溶剂例如甲苯或苯中在-60℃至回流的温度进行混合，得到式(41)的醇化合物。(b)将式(41)醇化合物加入到氧化剂，例如三氧化铬、重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓在溶剂例如二氯甲烷或丙酮的混合物中，得到式(42)的酮化合物。(7).型(6)的酮化合物的合成例如将已知的酮(43)，参见W.A.Wilczak，D.I.Schuster，TetrahedronLetters，1986，27，5331；D.I.Schuster，J.Eriksen，J.Org.Chen，1979，44，4254，与二碘甲烷和烷基锌例如二甲基锌或二乙基锌或锌-铜偶在溶剂例如甲苯或苯中，在-60℃到回流的温度进行混合，得到结构(44)的酮化合物。(8).型(11)和(12)的酮化合物的合成(11)的制备可见下列参考●Ogino，Toshio.Preparationofbicyclo[4.2.0]octan-7-ones.NiigataDaigakuKyoikugakubuKiyo，ShizenKagakuHen(1973)，1526-33.●Marko，Istvan；Ronsmans，Bruno；Hesbain-Frisque，AnneMarie；Dumas，Stephane；Ghosez，Leon；Ernst，Beat；Greuter，Hans.Intramolecular[2+2]cycloadditionsofketenesandketeniminiumsaltstoolefins.J.Am.Chem.Soc.(1985)，107(7)，2192-4.●Chen，LianYong；Ghosez，Leon.Studyofchiralauxiliariesfortheintramolecular[2+2]cycloadditionofaketeniminiumsaltstoanolefinicdoublebond.Anewasymmetricsynthesisofcyclobutanones.TetrahedronLett.(1990)，31(31)，4467-70.(12)的制备可见Markoetal.，supra.B.酮类起始原料向本发明氨基酸化合物的转化可利用下列通法A～E中的一种，将上述的酮化合物转化为氨基酸化合物，如下面用酮(1)例举说明所示，其中R1＝R2＝甲基。方法A(a)酮哈(20)转化成不饱和酯(45a)，通过与三烷基膦酰基乙酸酯例如三乙基膦酰基乙酸酯在碱存在下进行反应。合适的碱包括氢化钠，氢化钾，六甲基二甲硅烷基胺锂-或钠-或钾、丁基锂或叔丁醇钾。该反应可在极性非质子有机溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚或二甲亚砜中，在-78℃至100℃的温度范围内进行。(b)将硝基甲烷加到不饱和酯(45a)中，在碱存在下并在极性非质子有机溶剂中，在-20℃～100℃进行Michael加成反应得到硝基酯(45b)。合适的碱包括氟化四丁铵、四甲基胍、1，5-二氮杂-二环[4，3，0]壬-5-烯、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、醇钠或钾例如叔丁醇钾、碳酸钾、氢化钠或氟化钾。合适的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。(c)硝基酯(45b)的还原，并通过得到的氨基与酯基进行闭环反应得到环内酰胺(45c)。氢化反应可在催化剂存在下，例如Raney镍、钯炭或铑催化剂或其他镍或含钯催化剂，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸、1，4-二氧杂环己烷、氯仿或乙醚中，在20℃～80℃温度进行。(d)环内酰胺(45c)的水解，如使用从0.01M到12M的盐酸，并任选在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷，乙酸或水存在下，产生氨基酸(46)。方法B(a)将酮化合物(20)与氰基乙酸烷酯，例如将氰基乙酸乙酯进行缩合，该反应在选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的有机溶剂中进行，向其中加入乙酸以及β-丙胺酸或乙酸铵，或哌啶。该混合物在0℃～150℃的温度搅拌，通过，例如，使用Dean-Stark阱或活化的分子筛除水，产生式(47)的氰基酯。(b)将氰基酯(47)转化成二氰化物(48)，通过用氰化钾或氰化钠在水和乙醇或甲醇中进行处理。回流该混合物并通过，例如利用Dean-Stark阱除水。(c)通过与在用气态氯化氢饱和的甲苯或苯中的乙醇反应，将二氰化物(48)的氰基甲基转化为乙氧基羰基甲基。该反应温度从-30℃到40℃。(d)将得到氰基酯(49)的氰基经氢化反应被还原，该反应在甲醇，乙醇或乙酸乙酯中，使用例如镍、钯、铂或铑催化剂在15℃到60℃温度进行，闭环后得到内酰胺(50)。(e)进行内酰胺(50)的水解，如使用浓度为0.01M到12M的盐酸，并任选在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、乙酸或水存在下，产生氨基酸(51)。方法C(a)将氰基酯(47)加入到氯化、溴化或碘化苯甲基镁在无水溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的混合物中，反应温度从-100℃到110℃，得到式(52)的氰基酯。(b)氰基酯(52)的氰基，通过用碱如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化铯在溶剂如乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二氧杂环己烷或二乙二醇中去除。该混合物在25℃～250℃温度搅拌，产生式(53)的羧酸化合物。(c)酸化合物(53)的羧酸基因通过转化成其1-6个碳原子烷基酯，如其甲酯(54)而进行保护。为了实现该目的，可将酸化合物(53)加入●碘甲烷在选自二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲苯或1，4-二氧杂环己烷的溶剂的混合物中，向其中加入碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)并在-40℃～110℃的温度进行搅拌；或●甲醇和浓酸例如硫酸或盐酸的混合物中，反应温度为0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的混合物中，反应温度为-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶剂例如苯、甲苯、二氯甲烷的混合物中，反应温度为-40℃～40℃。(d)将得到酯(54)的苯基氧化成羧酸基，用高碘酸钠和氯化钌(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物进行处理，向其中加入水。该混合物在-40℃～80℃的温度搅拌得到羧酸(55)。(e)将羧酸(55)的羧酸基转化成异氰酸酯，通过将其加入到●选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱与选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚或正庚烷的溶剂形成的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并在0℃～150℃的温度搅拌，产生式(26)的异氰酸酯；或●氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱，例如三乙胺或二异丙基乙基胺与四氢呋喃或丙酮或乙醚形成的混合物中，反应温度为-40℃～78℃，然后加入叠氮钠的水和四氢呋喃或丙酮溶液，然后加入甲苯或苯并回流。(f)化合物(56)的异氰酸酯和酯基同时水解成氨基和羧基，如通过0.01M～12M的盐酸，任选在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、乙酸或水存在下进行反应，产生氨基酸(57)。方法D(a)羧酸(53)的羧基保护的第一阶段，将其转化为(58)酰氯形式，反应温度为-40℃～110℃，将其与如草酰氯或亚硫酰氯在非质子有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚中反应，向其中加入0.01摩尔百分比～10摩尔百分比的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。(b)将氯化物(58)转化为其叔丁酯，如通过与叔丁醇在非质子有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚中反应，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺。反应混合物在-40℃～110℃的温度搅拌，产生式(59)的酯化合物。(c)将酯化合物(59)的苯基氧化成羧基，将其与高碘酸钠和氯化钌(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中进行，向其中加入水。该反应混合物在-40℃～80℃搅拌，产生式(60)的羧酸化合物。(d)将(60)的羧酸化合物的酸基转化为酯基，通过将其加入到●碘甲烷与选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二氧杂环己烷的溶剂形成的混合物中，向其中加入碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并在40℃.～110℃.的温度搅拌产生式(61)的酯化合物；或●甲醇和浓酸例如硫酸或盐酸的混合物中，反应温度为0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的溶液中，反应温度为-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶剂例如苯，甲苯，二氯甲烷的溶液中，反应温度为-40℃～40℃。(e)从二酯化合物(61)中去除叔丁氧基，通过用三氟乙酸与溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚形成的溶液进行处理。反应混合物在-40℃～110℃的温度搅拌，得到式(62)的羧酸化合物。(f)将羧酸(62)的羧基转化成异氰酸酯(63)，通过将其加入到●选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱与选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃、乙醚或正庚烷的溶剂形成的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并在0℃～150℃的温度搅拌；或●氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱，例如三乙胺或二异丙基乙基胺与四氢呋喃或丙酮或乙醚形成的混合物中，反应温度为-40℃～78℃，然后加入叠氮钠的水和四氢呋喃或丙酮溶液，然后加入甲苯或苯并回流。(g)将化合物(63)的异氰酸酯和酯基同时水解，如通过0.01M～12M的盐酸，在有或无溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、乙酸或水存在下进行反应，产生氨基酸(64)。方法E(a)将氰基酯(47)与氯化或溴化烯丙基镁或氯化2-丁烯基镁和二烷基锌，例如二甲基锌或铜(I)盐例如碘化亚铜(I)或氰化亚铜(I)，在无水溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚中反应，反应温度为-100℃～110℃，得到式(65)的不饱和加成产物。(b)加成产物(65)的氰基通过与碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯，在选自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二氧杂环己烷或二乙二醇的有机溶剂中反应而被去除。反应混合物在25℃～250℃的温度搅拌，得到式(66)的羧酸化合物。(c)羧酸化合物(66)的羧基转化成酯基，通过将其加入到●碘甲烷在选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二氧杂环己烷的溶剂的混合物中，向其中加入碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)并在-40℃～110℃的温度进行搅拌，产生式(67)的酯化合物；或●甲醇和浓酸例如硫酸或盐酸的混合物中，反应温度为0℃～100℃；或●三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯的混合物中，反应温度为-40℃～100℃；或●重氮甲烷在溶剂例如苯，甲苯，二氯甲烷的混合物中，，反应温度为-40℃～40℃。(d)将得到的酯(67)中的不饱和基团进行氧化，用高碘酸钠和氯化钌(III)在四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物进行处理，向其中加入水。该混合物在-40℃～80℃的温度搅拌得到式(68)的羧酸化合物。(e)按照方法C，将羧酸化合物(68)转化为氨基酸化合物(69)。上述酮类化合物也可用通法F～G中的任何一种，将其转化为氨基酸，如下面针对型(9)酮进行的例举说明所示。方法F(a)按照上文描述的方法，将酮转化为硝基酯(70)。(b)将硝基酯(70)用合适的碱，例如氢氧化钠水溶液进行水解得到硝基羧酸化合物(71)，其进行合适地氢化反应，与如H2在钯/炭催化剂存在下，在合适的溶剂，例如乙醇中反应得到氨基酸(72)。方法G(a)不饱和的酯(73)，其中R为苯甲基或二苯基甲基，可按照上述任何一种通法从酮类化合物制备得到。(b)将硝基酯(74)在合适的溶剂中进行催化氢化还原转化为氨基酸(75)。或者，本发明的化合物也可从已知的不饱和的型(8)的酮类化合物，按照下列方法H和I制备得到方法H(a)按照上述描述的通法，将酮(76)转化为不饱和的硝基酯(78)。(b)硝基酯(78)用合适的碱，例如氢氧化钠水溶液进行水解得到硝基羧酸化合物(79)，后者经氢化反应，如H2在钯/炭催化剂存在下在合适的溶剂，例如乙醇中反应得到氨基酸(80)。方法I(a)不饱和的硝基酯(82)可按照上文描述的通法，从酮(76)制备得到。(b)将硝基酯(82)在合适的溶剂中进行催化氢化还原转化为氨基酸(83)。本发明化合物的可药用盐可很方便地制备得到，将本发明化合物的溶液与需要的酸或碱一起适当地混合。盐从溶液中沉淀下来，过滤收集或可通过蒸发溶剂而得到。参考上述通法，本领域普通的技术人员很易理解当存在保护基的时候，通常可用类似性质的其他保护基互换，如当羧基描述为用乙基进行保护的时候，很容易地用任何合适的烷基，合适地C1-6烷基进行互换。本领域普通的技术人员应很易理解上述通法中具体步骤可以任何不曾显示来提供本发明化合物的方式进行合适地组合。因此，总而言之，本发明提供了(i)式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型或前药；(ii)制备式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型或前药的方法；(iii)药物组合物，包括式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型或前药，以及可药用赋形剂，稀释剂或载体；(iv)式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型、前药或组合物作为药物的用途；(v)式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型、前药或组合物在用于制备治疗上述提到的任何一种疾病的药物中的用途；(vi)式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型，前药或组合物在用于制备治疗上述提到的任何一种疾病的药物中的用途；(vii)治疗哺乳动物中上述提到的任何一种疾病的治疗方法，包括用治疗量的化合物式I-XXV化合物或其可药用盐、溶剂合物、多晶型、前药或组合物对所述哺乳动物进行治疗；(viii)式(1a)、(4a)-(7a)、(70)、(71)、(73)、(74)、(77)-(79)、(81)或(82)的新颖中间体；(ix)上述任何一种疾病的治疗方法，其包括对需要这种治疗的病人，同时地、分别地或先后地施用式I-XXV化合物与其他疼痛治疗药的组合物。(x)式I-XXV化合物以及其他治疗药物的组合物在制备治疗上述任何一种疾病的药物中的应用；以及(xi)一种产品，包含式I-XXV化合物以及一种另外治疗药物，作为在上述任何一种疾病治疗中同时地、分别地或先后应用的组合制剂。本发明通过下列非限制性实施例和中间体进行例举说明。实施例1[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸氢氯化物制备9的异氰酸酯(约9.33mmol)和6N盐酸(30ml)回流18小时。将混合物进行冷却，用水稀释(60ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水相减压浓缩得到黄色固体，用乙酸乙酯和乙腈洗涤得到0.92g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.94(3H，brs)，3.15(1H，d)，3.07(1H，d)，2.72(1H，quin)，2.46(1H，m)，2.42(1H，d)，2.33(1H，d)，1.98(1H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.59(1H，m)，1.48-1.28(3H，m)，1.23(1H，dd).LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]184.LCMS(ProdigyODS3(3μ)150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留时间＝4.34分钟，100％纯度。D(C＝0.127，甲醇)＝-12.4°微量分析实测值C，54.64；H，8.19；N，6.42.C10H17NO2.HCl要求C，54.67；H，8.26；N，6.38％。熔点(PerkinElmerDSC7)198℃。或者实施例1A[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸氢氯化物制备32的硝基羧酸化合物(2.0g；9.4mmol)的(1∶1IPA∶H2O或)11MeCNH2O(40ml；20ml/g)溶液，用10％Pd/C(0.2g；0.1g/g)在50℃和60psi氢化18小时。反应混合物滤过Celite，滤饼用1∶1IPA∶H2O或1∶1MeCN∶H2O(20ml)洗涤。合并滤液洗涤，真空浓缩并进一步用IPA或MeCN共沸干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(1.52g)。实施例1B[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸氢氯化物制备33的内酰胺(4.70g，28.44mmol)和盐酸(57ml，6N溶液)一起回流6小时。将混合物冷却，并且然后用水稀释(60ml)。水层用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，过滤，然后减压蒸发。得到的灰白色固体用乙酸乙酯研磨，并用乙腈∶水1∶1重结晶得到标题化合物(4.51g)。实施例1C[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸(两性离子)将实施例1的氨基酸氢氯化物(2.2g)溶解在7.25ml水(3.3ml/g)中。将该溶液调节到pH7.5，最初用约1.6ml的NaOH水溶液，但最后用数滴0.1N的NaOH水溶液。沉淀的两性离子在8℃搅拌8小时，并过滤浆状物，残留物用冰-冷水(6ml)洗涤。将水-湿滤饼在IPA(15ml)中呈浆状物并回流10分钟。冷却至环境温度后，过滤浆状物，残留物用洗涤IPA(5ml)。滤饼再在IPA(15ml)中呈浆状物，回流并冷却至环境温度。过滤浆状物，残留物用IPA(5ml)洗涤，40℃真空干燥至恒重，得到标题化合物，为结晶固体(1.4g)。熔点(PerkinElmerDSC7)208℃。实施例2[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸氢氯化物将制备12的异氰酸酯(约11.0mmol)和6N盐酸(30ml)回流16小时。将混合物冷却，用水稀释(100ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水相减压浓缩得到黄色固体，并用乙酸乙酯和乙腈洗涤，得到0.94g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.94(3H，brs)，3.15(1H，d)，3.07(1H，d)，2.72(1H，quin)，2.46(1H，m)，2.42(1H，d)，2.33(1H，d)，1.98(1H，m)，1.80-1.64(2H，m)，1.59(1H，m)，1.48-1.28(3H，m)，1.23(1H，dd).LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]184。LCMS(ProdigyODS3(3[mu])150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留时间＝4.34分钟，100％纯度。D(c＝0.35，甲醇)＝+13.0°实施例3[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸氢氯化物将制备17的异氰酸酯(约2.79mmol)和6N盐酸(15ml)回流18小时。将混合物冷却，用水稀释(60ml)，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将水相减压浓缩得到黄色固体，用乙酸乙酯和乙腈洗涤得到0.45g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝7.84(3H，brs)，2.92(1H，d)，2.85(1H，d)，2.75(1H，t)，2.69(1H，d)，2.59(1H，d)，2.39(1H，t)，1.81-1.62(4H，m)，1.41-1.30(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)]184LCMS(ProdigyODS3(3μ)150mm×4.6mmid柱，20-100％乙腈+0.1％甲酸)保留时间＝4.27分钟，99.8％纯度。实施例4[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸氢氯化物将制备22的内酰胺(3.20g，17.9mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15ml)和6NHCl(50ml)中加热回流。4小时后，将混合物冷却到室温，并用二氯甲烷(2×30ml)洗涤。收集水相，真空除溶剂。残留物用乙酸乙酯研磨，过滤收集得到的固体并真空干燥得到2.74g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，D2O)3.24(2H，m)，2.58(2H，s)，2.39(1H，m)，2.03(1H，m)，1.76(2H，m)，1.59-1.10(7H，m)，0.96(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]198。实施例5[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸氢氯化物在室温和氮气下，将二苯基磷酰基叠氮化物(0.43ml，1.98mmol)加入到搅拌的三乙胺(0.28ml，2.03mmol)和制备29的羧酸化合物(0.47g，约1.96mmol)在甲苯(15ml)的溶液中。将混合物搅拌16小时，然后35℃温热1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂，并将得到的黄色油状物在6NHCl(20ml)中加热回流。18小时后，将混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(2×60ml)和乙醚(60ml)洗涤。收集水相，并真空除溶剂。残留物用乙酸乙酯研磨，并收集得到的固体，过滤并真空干燥，得到0.304g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.04(1H，d)，2.99(1H，d)，2.68(1H，d)，2.62(1H，d)，1.98(1H，m)，1.83(1H，t)，1.69-1.28(9H，m)，1.00(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[(MH-HCl)+]198。制备1(1RS，5RS)-二环[3.2.0]庚-6-酮将钯(1g，10％w/w，吸附在炭上)加入到二环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(12ml，111.3mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，将混合物在30℃和483kPa(70p.s.i.)氢化6小时。过滤反应混合物，减压蒸发溶剂得到12.1g标题化合物，为无色油状物。νmax(膜)/cm-11777。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.54(1H，m)，3.19(1H，ddd)，2.88(1H，m)，2.49(1H，ddd)，2.04(1H，m)，1.91-1.49(5H，m)。制备1A(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6-酮(1S，5R)-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮1(50.0g；462mmol)的EtOAc(375mL)溶液，用50％湿润5％Pd/C(5.0g)在环境温度在60psi氢化8小时。将反应混合物滤过Celite，并且真空浓缩滤液得到41.3g标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.55(1H，m)，3.20(1H，m)，2.90(1H，m)，2.50(1H，m)，2.0-1.5(6H，m)。1RefEP0074856制备2(2E/Z)-(1RS，5RS)-二环[3.2.0]庚-6-亚基(氰基)乙酸乙酯将制备1的酮化合物(22.4g，204.1mmol)、氰基乙酸乙酯(21.7ml，204.1mmol)、乙酸铵(15.7g，204.1mmol)和冰乙酸(11.7ml，204.1mmol)使用Dean-Stark阱在甲苯(220ml)中回流。8小时后，将混合物进行冷却，并用乙酸乙酯(300ml)稀释，用水(3×150ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5～7∶3)得到30g的6∶4的标题化合物异构体混合物，为黄色固体。νmax(膜)/cm-12225，1725，1640。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(主要异构体)＝4.26(2H，m)，3.64(1H，m)，3.36(1H，ddd)，2.96(1H，m)，2.70(1H，dt)，2.11(1H，m)，(1.92-1.58，5H，m)1.32(3H，m)；δ(较少异构体)＝4.26(2H，m)，3.85(1H，m)，3.15(1H，ddd)，2.96(1H，m)，2.52(1H，dt，J20.0，4.4)，2.02(1H，m)，(1.92-1.58，5H，m)，1.32(3H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]204。制备3[(1RS，5RS，6RS)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基](氰基)乙酸乙酯在氩气下在-78℃，将制备2的氰基酯化合物(10.0g，48.7mmol)的THF(60ml)溶液，用1小时加到搅拌的氯化苯甲基镁(78ml的1M醚溶液，78mmol)的THF(100ml)溶液中。在该温度搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(40ml)终止混合物。混合物温热至室温，并加入稀盐酸(150ml)。水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并将溶剂减压蒸发得到标题化合物，为非对映的混合物并为黄色油状物，可以粗品用于下一步骤。νmax(膜)/cm-12247，1741。LRMS(APCI)m/z[M-H]296。制备4[(1RS，5RS，6SR)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸将制备3的非对映的氰基酯混合物(20.3g，68.4mmol)和氢氧化钾(23.0g，410.4mmol)在乙二醇(350ml)中160℃加热38小时。之后，将混合物冷却，小心加入稀盐酸(300ml)。将混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，并合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂。将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，8∶2)得到14.6g的外消旋的非对映的标题化合物，为白色固体。νmax(膜)/cm-13344，1704。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31-7.22(5H，m)，3.02(1H，d)，2.97(1H，d)，2.64(2H，m)，2.34(1H，d)，2.24(1H，d)，2.13(1H，m)，1.84-1.59(3H，m)，1.50-1.32(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]243。制备5[(1R，5R，6S)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸将(R)-(+)-[α]-甲基苯甲基胺(6.67g，55mmol)加入到搅拌的制备4的外消旋酸(24g，98.2mmol)的乙酸乙酯溶液中。酸加成盐从溶液中析出，为白色固体。用乙酸乙酯重结晶三次得到8.5g酸加成盐。进一步对残留物进行重结晶，得到另外的8.5g酸加成盐。第一批盐溶解在二氯甲烷中，用稀盐酸、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂得到5.0g标题化合物，为白色固体。HPLC[ChiralcelOD250×4.6mm柱(流动相90％己烷，10％IPA含0.5％TFA)]保留时间＝5.1分钟(94％ee)。D(C＝1.13，氯仿)＝-20.2°第二批盐溶解在二氯甲烷中，用稀盐酸、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，得到另外的5g酸(86％ee)。类似方法用于制备制备6[(1S，5S，6R)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸通过对加入(S)-(-)-[α]-甲基苯甲基胺产生的盐进行重结晶。HPLC[ChiralcelOD250×4.6mm柱(流动相90％己烷，10％IPA含0.5％TFA)]保留时间＝4.2分钟(95％ee)。D(c＝1.0，氯仿)＝+17.3°制备7[(1R，5R，6S)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃氩气下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(17.7ml的2M己烷溶液，35.4mmol)，滴加到搅拌的制备5的酸化合物(7.85g，32.1mmol)在甲苯(90ml)和甲醇(22.5ml)混合物中的溶液中。将混合物温热至室温并搅拌4小时。减压蒸除溶剂，并将残留物用乙酸乙酯(150ml)溶解，用饱和碳酸氢钠(150ml)、稀盐酸(100ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到7.0g标题化合物，为无色油状物。νmax(膜)/cm-11736。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28-7.21(5H，m)，3.67(3H，s)，2.97(1H，d)，2.92(1H，d)，2.65-2.60(2H，m)，2.26(1H，d)，2.18(1H，d)，2.08(1H，m)，1.82-1.52(3H，m)，1.48-1.22(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]259。D(c＝0.11，甲醇)＝-24.1°。制备8[(1R，5R，6S)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸制备7的酯化合物(7.0g，27.1mmol)和高碘酸钠(81.1g，379.3mmol)一起在乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)和水(150ml)中搅拌5分钟。将混合物冷却到0℃，并将水合氯化钌(III)(0.11g，0.54mmol)加到反应混合物中。将反应温热至室温并搅拌24小时。加入乙醚(150ml)，混合物搅拌40分钟。将稀盐酸(200ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机级分，用饱和的硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-11733，1715。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.65(3H，s)，2.82-2.76(3H，m)，2.55-2.49(3H，m)，2.05(1H，m)，1.81(1H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.49-1.28(4H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]225。制备9[(1R，5R，6S)-6-(异氰酸根合甲基)二环[3.2.0庚-6-基]乙酸甲酯在室温在氮气下，将二苯基磷酰基叠氮化物(8.45ml，39.2mmol)加入到搅拌的三乙胺(5.6ml，40.4mmol)和制备8的酸化合物(8.78g，38.8mmol)在甲苯(80ml)溶液中。将混合物搅拌3小时，并且然后在35℃温热1.5小时。将混合物进行冷却，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到8.7g标题化合物，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-12265，2171，1733。制备10[(1S，5S，6R)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃在氩气下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5.7ml的2M己烷溶液，11.4mmol)滴加到搅拌的制备6的酸化合物(2.77g，11.3mmol)在甲苯(30ml)和甲醇(7.5ml)混合物的溶液中。混合物温热至室温并搅拌4小时。减压蒸除溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸钠(100ml)、稀盐酸(100ml)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂，将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到2.84g标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.28-7.21(5H，m)，3.67(3H，s)，2.97(1H，d)，2.92(1H，d，)，2.65-2.60(2H，m)，2.26(1H，d)，2.18(1H，d)，2.08(1H，m)，1.82-1.52(3H，m)，1.48-1.22(4H，m)；[α]D(c＝0.11，甲醇)＝+23.1°制备11[(1S，5S，6R)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸制备10的酯化合物(7.0g，27.1mmol)与高碘酸钠(81.1g，379.3mmol)一起在乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)和水(150ml)中搅拌5分钟。混合物冷却到0℃，并将水合氯化钌(III)(0.11g，0.54mmol)加入到反应混合物中。将反应温热至室温并搅拌24小时。加入乙醚(150ml)并将混合物搅拌40分钟。将稀盐酸(200ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机级分，用饱和的硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ＝3.65(3H，s)，2.82-2.76(3H，m)，2.55-2.49(3H，m)，2.05(1H，m)，1.81(1H，m)，1.73-1.69(2H，m)，1.49-1.28(4H，m)。制备12[(1S，5S，6R)-6-(异氰酸根合甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在室温和氮气下，将二苯基磷酰基叠氮化物(2.4ml，11.1mmol)加入到搅拌的三乙胺(1.6ml，11.4mmol)和制备11的酸化合物(约11.0mmol)的甲苯(30ml)溶液中。将混合物回流2小时。将混合物进行冷却，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×150ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-12265，2151，1734。制备13[(1RS，5RS，6SR)-6-苯甲基二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸叔丁酯在氩气下在0℃，将草酰氯(0.92ml，10.5mmol)滴加到搅拌的制备4的酸化合物(2.34g，9.58mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。小心加入二甲基甲酰胺(0.3ml)，并将混合物温热至室温，并搅拌另外4小时。真空去除溶剂，并将残留物用二氯甲烷(20ml)稀释。在氩气下小心将2-甲基丙-1-醇(10ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，加入到反应混合物中，然后加入二异丙基乙基胺(2.5ml，14.4mmol)。将混合物搅拌17小时，然后溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×200ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂，并将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯95∶5)得到标题化合物(2.40g)，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-11727。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28-7.21(5H，m，Ph)，2.98(1H，d)，2.92(1H，d)，2.64-2.56(2H，m)，2.16(1H，d)，2.09(1H，d)，2.04(1H，m)，1.80-1.50(3H，m)，1.48(9H，s)，1.47-1.20(4H，m)。制备14[(1RS，5RS，6SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸制备13的酯化合物(2.4g，7.99mmol)和高碘酸钠(23.93g，111.8mmol)一起在乙酸乙酯(24ml)、乙腈(24ml)和水(36ml)中搅拌5分钟。将混合物冷却到0℃，并将水合氯化钌(III)(0.033g，0.16mmol)加入到反应混合物中。该反应温热至室温并搅拌24小时。加入乙醚(60ml)，并将混合物搅拌40分钟。将稀盐酸(150ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂得到标题化合物(1.78g，83％)，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-11728，1714。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.78(1H，d)，2.71(1H，d)，2.43(1H，d)，2.38(1H，d)，2.01(1H，m)，1.86-1.64(3H，m)，1.52-1.36(6H，m)，1.45(9H，s)。LRMS(APCI)m/z[M-H]267。制备15[(1RS，5RS，6SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯在0℃在氩气下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.3ml的2M己烷溶液，8.6mmol)滴加到制备14的酸(1.78g，6.63mmol)在甲苯(24ml)和甲醇(6ml)混合物的搅拌溶液中。将混合物温热至室温并搅拌24小时。减压蒸除溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸钠(100ml)、稀盐酸(100ml)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。νmax(膜)/cm-11732。LRMS(APCI)m/z[M-OtBu]209。制备16[(1RS，5RS，6RS)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸在0℃将三氟乙酸(5ml)滴加到搅拌的制备15酯化合物(约6.63mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将混合物温热至室温并继续搅拌17小时。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤直至其达到中性pH，并用二氯甲烷(50ml)萃取。然后用稀盐酸重新酸化到pH4。混合物然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压去除溶剂。将残留物用色谱纯化(SiO2，8∶2～6∶4庚烷/乙酸乙酯)，得到0.63g标题化合物，为无色油状物。νmax(膜)/cm-13200，1738，1705。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.68(3H，s)，2.84-2.73(3H，m)，2.61-2.48(3H，m)，2.03(1H，m)，1.80(1H，m)，1.79-1.32(6H，m)。LRMS(APCI)m/z[M-H]225。制备17[(1RS，5RS，6RS)-6-(异氰酸根合甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸甲酯将二苯基磷酰基叠氮化物(0.61ml，2.82mmol)、三乙胺(0.40ml，2.90mmol)、制备16的酸化合物(0.63g，2.79mmol)一起在甲苯(15ml)中回流6小时。将混合物冷却，并用乙酸乙酯(60ml)稀释。得到的溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.36。νmax(膜)/cm-12259，2171，1736。制备18(1RS，6SR)-8，8-二氯二环[4.2.0]辛-7-酮将硫酸铜(II)(2.0g，8.0mmol)溶解在水(75ml)中，并加入到锌屑(30g)中。将混合物搅拌2小时。将混合物过滤并收集固体，用丙酮洗两次并在100℃真空干燥24小时。将部分活化的锌(8.0g)加入到环己烯(10ml，98.9mmol)的乙醚(180ml)溶液中。将三氯乙酰氯(10.48ml，93.96mmol)的乙醚(20ml)溶液以保持混合物回流的速率加入。加毕后，混合物加热回流4小时。将混合物冷却到室温，用乙醚(50ml)稀释，并小心倾入到饱和的碳酸氢钠水溶液中。混合物用2NHCl进行酸化，并分离出有机层。醚萃取层用水然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压除溶剂，将残留物用快速色谱(硅酸，Et0Ac∶庚烷1∶9)进行纯化，得到8.62g标题化合物，为清亮油状物。νmax(膜)/cm-12939，1802。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.94(1H，m)，2.95(1H，m)，2.18-1.82(2H，m)，1.80-1.20(6H，m)。制备19(1RS，6RS)-二环[4.2.0]辛-7-酮将(1RS，6SR)-8，8-二氯二环[4.2.0]辛-7-酮(制备18)(8.60g，44.6mmol)与锌屑(29.0g，446mmol)在乙酸(100ml)中加热回流。4小时后，将混合物冷却到室温，用乙醚(200ml)稀释，并用2NNaOH(2×100ml)洗涤，然后用饱和的NaHCO3(4×100ml)水溶液洗涤。收集醚相，干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂得到4.79g标题化合物，为透亮油状物。νmax(膜)/cm-12930，1776。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.27(1H，m)，3.12(1H，m)，2.42(2H，m)，2.20-1.02(8H，m)。制备20(2Z/E)-(1RS，6RS)-二环[4.2.0]辛-7-亚基乙酸乙酯氢化钠(60％，分散在油中，1.46g，36.6mmol)悬浮在无水四氢呋喃(150ml)中，并冷至0℃。将三乙基膦酰基乙酸酯(triethylphosphonoacetate)(7.65ml，38.5mmol)加入，并将混合物在0℃搅拌15分钟。然后将(1RS，6RS)-二环[4.2.0]辛-7-酮(制备19)(4.78g，38.5mmol)的THF(20ml)溶液加入，并且混合物在0℃搅拌。1小时后，将混合物温热至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用2NHCl(2×150ml)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂。将残留物进行快速色谱(Silica，EtOAc∶庚烷3∶20)纯化，得到5.49g标题化合物，为透亮油状物。νmax(膜)/cm-12929，1715，1186。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.63和5.58(总共1H，E/Z异构体，2Xm)，4.15(2H，m)，3.38-2.98(2H，m)，2.79-2.35(2H，m)，2.13-1.05(11H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]195。制备21[(1RS，6RS，7SR)-7-(硝基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸乙酯将(2Z/E)-(1RS，6RS)-二环[4.2.0]辛-7-亚基乙酸酯(制备20)(5.47g，28.2mmol)与四氢呋喃(50ml)中与硝基甲烷(3.05ml，56.4mmol)和氟化四丁铵(1M的THF溶液，42ml，42.0mmol)的混合物加热到60℃。18小时后，混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用2NHCl(2×100ml)洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)并真空除溶剂。将残留物经快速色谱(硅胶，EtOAc∶庚烷1∶9)纯化，得到4.73g标题化合物，为透亮油状物。νmax(膜)/cm-11182，1547，1731，2936。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.83(2H，m)，4.12(2H，q)，2.66(2H，m)，2.57(1H，m)，2.22(1H，m)，2.05(1H，m)，1.86(1H，m)，1.76-1.31(7H，m)，1.26(3H，t)，1.10(1H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]256。制备22(1S，6S，7R)-螺[二环[4.2.0]辛-7，3′-吡咯烷]-5′-酮在30℃在Raney镍催化剂存在下在483kPa(70p.s.i.)氢气氛中，将[(1RS，6RS，7SR)-7-(硝基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸乙酯(制备21)(4.70g，18.4mmol)在甲醇(150ml)中振荡。4小时后，将催化剂滤过celite并除去，减压蒸发溶剂，得到3.23g标题化合物，为透亮油状物，放置后固化。νmax(膜)/cm-12919，1712，1677。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.61(1H，br.s)，3.46(2H，m)，2.42(2H，m)，2.18-1.01(12H，m)。LRMS(APCI)m/z[MH+]180。制备23(2E/Z)-(1RS，6RS)-二环[4.2.0]辛-7-亚基(氰基)乙酸乙酯将制备19的酮化合物(2.85g，23.0mmol)、氰基乙酸乙酯(2.45ml，23.0mmol)、乙酸铵(1.77g，23.0mmol)以及冰乙酸(1.32ml)在甲苯(40ml)中回流，使用Dean-Stark阱。6小时后，将混合物冷却，并用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(50ml)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂。将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到2.76g的氰基-酯混合物，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(主要异构体)；4.26(2H，q)，3.36(1H，m)，3.02(2H，m)，2.58(1H，m)，1.30-2.18(8H，m)，1.33(3H，t)。δ(次要异构体)＝4.25(2H，q)，3.48(1H，m)，3.23(2H，m)，2.58(1H，m)，1.30-2.18(8H，m)，1.32(3H，t)。制备24[(1RS，6RS，7RS)-7-苯甲基二环[4.2.0]辛-7-基](氰基)乙酸乙酯在-78℃在氩气下，将制备23的氰基酯(2.75g，12.5mmol)的THF(60ml)溶液，用1小时加到搅拌的氯化苯甲基镁(20ml的1M醚溶液，20mmol)的THF(20ml)溶液中。在该温度搅拌2小时后，加入饱和的氯化铵溶液(10ml)终止混合物。将混合物温热至室温，并加入稀盐酸(30ml)。水层用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂得到非对映的氰基-酯的混合物。将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到3.53g非对映的氰基-酯混合物，为透亮油状物。Rf(庚烷-乙酸乙酯，4∶1)＝0.30νmax(膜)/cm-12247，1740。制备25[(1RS，6RS，7SR)-7-苯甲基二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸将制备24的非对映的氰基-酯混合物(3.52g，11.3mmol)和氢氧化钾(3.8g，67.9mmol)的混合物在乙二醇(75ml)中160℃加热72小时。之后，将混合物冷却，并小心加入稀盐酸直至溶液用pH试纸检测为酸性。将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发溶剂。将残留物进行层析(SiO2，乙酸乙酯∶庚烷1∶4)得到2.11g外消旋的非对映的酸化合物，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31-7.22(5H，m)，3.08(1H，d)，3.00(1H，d)，2.56(1H，m)，2.44(1H，d)，2.38(1H，d)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.75(1H，t)，1.71-1.30(7H，m)，1.10(1H，m)。LRMS(ES)m/z[M-H]257。制备26[(1RS，6RS，7SR)-7-苯甲基二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸叔丁酯在氮气在0℃，将草酰氯(0.67ml，7.62mmol)滴加到搅拌的制备25的酸化合物(1.79g，6.93mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。小心加入二甲基甲酰胺(0.25ml)，并将混合物温热至室温并搅拌另外4小时。真空除溶剂，将残留物用二氯甲烷(20ml)稀释。在氩气下，将2-甲基丙-1-醇(9ml)的二氯甲烷(20ml)溶液小心地加入到反应混合物中，然后加入二异丙基乙基胺(1.8ml，10.4mmol)。将混合物搅拌18小时，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)。将混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，并合并有机级分，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂，并将残留物进行层析(SiO2，庚烷/乙酸乙酯98∶2)，得到酯化合物(2.42g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.33-7.19(5H，m)，3.05(1H，d)，2.96(1H，d)，2.53(1H，m)，2.30-2.18(3H，m)，1.90(1H，m)，1.72(1H，t)，1.65-1.55(2H，m)，1.48(9H，s)，1.47-1.00(6H，m)。制备27[(1RS，6RS，7SR)-7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸将制备26的酯(6.93mmol)与高碘酸钠(20.75g，97.02mmol)一起在乙酸乙酯(20ml)、乙腈(20ml)和水(30ml)中搅拌5分钟。将混合物冷却到0℃，并将水合氯化钌(III)(0.03g，0.14mmol)加入到反应混合物中。将反应温热至室温并搅拌24小时。将乙醚(100ml)加入并将混合物搅拌40分钟。将稀盐酸(150ml)加入到混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂得到O.64g的酸化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.84(1H，d)，2.75(1H，d)，2.61-2.48(3H，m)，2.17(1H，m)，1.95-1.80(3H，m)，1.78-1.30(7H，m)，1.44(9H，s)。制备28[(1RS，6RS，7SR)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸甲酯在0℃在氩气下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.2ml的2M己烷溶液，2.4mmol)滴加到搅拌的制备27的酸化合物(0.64g，2.28mmol)在甲苯(10ml)和甲醇(2.5ml混合物的溶液中。将混合物温热至室温，并搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用饱和碳酸钠(100ml)、稀盐酸(100ml)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。溶剂减压蒸发得到0.65g酯化合物，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.66(3H，s)，2.83(1H，d)，2.74(1H，d)，2.57(1H，d)，2.49(1H，d)，2.15(1H，m)，1.94-1.78(3H，m)，1.72-1.06(8H，m)，1.43(9H，s)。制备29[(1RS，6RS，7SR)-7-(2-甲氧基-2-氧代乙基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸在0℃，将三氟乙酸(3ml)滴加到搅拌的、制备28的酯化合物(0.65g，2.19mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。将混合物温热至室温，并继续搅拌16小时。将混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。水层用稀盐酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂。残留物经色谱(SiO2，6∶4庚烷/乙酸乙酯)纯化得到0.47g的酸化合物，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.67(3H，s)，2.84(1H，d)，2.78(1H，d)，2.74(1H，d)，2.66(1H，d)，2.49(1H，m)，2.14(1H，m)，1.95-1.81(2H，m)，1.70(1H，m)，1.63(1H，m)，1.55-1.30(5H，m)，1.07(1H，m)。制备30(2E)-(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6-亚基乙酸乙酯/(2Z)-(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6-亚基乙酸乙酯将三乙基膦酰基乙酸酯(53.4g；238.3mmol)的THF(25mL)溶液加入到60％氢化钠分散(9.53g；238.3mmol)的THF(75mL)悬浮液中，保持温度在5-15℃之间。加入(1R，5R)-二环[3.2.0]庚-6-酮(制备1A)(25g，226.9mmol)的THF(150ml)溶液，，保持温度在5-15℃之间。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后加入水(100mL)。分层，包含标题化合物的有机层直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.55(1H，d)，4.15(2H，q)，3.40(1H，m)，3.20(1H，m)，2.90(1H，m)，2.55(1H，m)，1.8-1.5(5H，m)，1.30(3H，t)。制备31(1R，5R，6S)-[6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸乙酯将制备30化合物的THF溶液(40.9g化合物总体积为225mL)用THF(270ml)稀释。加入TBAF.3H2O(93.1g；295.0mmol)和MeNO2(453.9mmol)，并将溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将甲苯(330mL)加入，并将两相的混合物用水(165mL)，2M盐酸(165mL+100mL)洗涤，并进一步用水(165mL)洗涤。将包含产物的甲苯层在MgSO4上干燥，并减压浓缩得到标题化合物，为红/褐色油状物(90％(2步骤总产率))。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.80(2H，m)，4.15(2H，m)，2.85(1H，m)，2.65(1H，m)，2.55(2H，m)，2.20(1H，m)，1.9-1.4(7H，m)，1.25(3H，t)。制备32(1R，5R，6S)-[6-(硝基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸在环境温度，将制备31的硝基酯(200g；828.9mmol)的THF(1.0L)溶液与2M氢氧化钠水溶液(1.04L；2.08mol)混合并搅拌18小时。两相混合物用甲苯(500mL)稀释，并分层。水层用浓盐酸调节pH到1-3，并用CH2Cl2(1.0L+600mL)萃取。合并包含产物的CH2Cl2层，减压浓缩得到标题化合物，为橙色油状物，其放置成为固体(163.4g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.80(2H，m)，2.85(1H，m)，2.60(3H，m)，2.20(1H，m)，1.85(1H，m)，1.70(2H，m)，1.6-1.4(4H，m)。制备33(1RS，5RS，6SR)-螺[二环[3.2.0]庚烷-6，3′-吡咯烷]-5′-酮在25℃在Nickel海绵状催化剂存在下，在345kPa(50p.s.i.)的氢气氛中将制备31的硝基酯(13.0g，53.9mmol)在甲醇(125ml)中振荡。24小时后，将催化剂滤过Arbocel去除，并减压蒸发溶剂。将残留物然后进行层析(SiO2，乙酸乙酯)，得到内酰胺(4.76g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.86(1H，br.s)，3.40(2H，s)，2.79-2.70(1H，m)，2.54-2.47(1H，m)，2.32(1H，d)，2.12(1H，t)，2.03(1H，d)，1.86-1.60(3H，m)，1.57-1.38(4H，m)。微量分析实测值C，72.48；H，9.15；N，8.43.C10H15NO要求C，72.69；H，9.15；N，8.48％。D-28.4°(25℃)药物组合物实施例在下列实施例中，活性化合物可为式I-XXV任何一种化合物和/或可药用盐、溶剂合物、或其生理功能性衍生物。(i)片剂组合物下列组合物A和B可用聚乙烯吡咯酮的溶液对成分(a)～(c)和(a)～(d)进行湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并进行压制而得到制备。组合物Amg/片剂mg/片剂(a)活性成分250250(b)乳糖B.P.21026(c)淀粉乙醇酸钠2012(d)聚乙烯吡咯酮B.P.159(e)硬脂酸镁53500300组合物Bmg/片剂mg/片剂(a)活性成分250250(b)乳糖150-(c)AvicelPH1016026(d)淀粉乙醇酸钠2012(e)聚乙烯吡咯酮B.P.159(f)硬脂酸镁53500300组合物Cmg/片剂活性成分100乳糖200淀粉50聚乙烯吡咯酮5硬脂酸镁4359下列组合物D和E可通过对混合成分直接进行压制而进行制备。用于制剂E中的乳糖为直接压制型的。组合物Dmg/片剂活性成分250硬脂酸镁4预胶化淀粉146400组合物Emg/片剂活性成分250硬脂酸镁5乳糖145Avicel100500组合物F(控释组合物)mg/片剂(a)活性成分500(b)羟基丙基甲基纤维素112(MethocelK4MPremium)(c)乳糖B.P.53(d)聚乙烯吡咯酮B.P.C.28(e)硬脂酸镁7700所述组合物制备方法为用聚乙烯吡咯酮的溶液对成分(a)～(c)进行湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并进行压制。组合物G(肠溶片剂)组合物C的肠溶片剂用肠溶聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基-纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(EudragitL)按25mg/片剂对片剂进行包衣。除EudragitL之外，这些聚合物也应包括10％(按所用的聚合物的重量计算)的增塑剂，以防止在应用或储存中膜破裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯(triacetin)。组合物H(肠溶控释片剂)组合物F的肠溶片剂可用肠溶聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基-纤维素或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(EudragitL)按50mg/片剂对片剂进行包衣。除EudragitL之外，这些聚合物也应包括10％(按所用的聚合物的重量计算)的增塑剂，以防止在应用或储存中膜破裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯。(ii)胶囊组合物组合物A胶囊可通过混合上述组合物D的成分并将得到的混合物填充到两节(two-part)的硬明胶胶囊中进行制备。组合物B(下文)可用类似的方式进行制备。组合物Bmg/胶囊(a)活性成分250(b)乳糖B.P.143(c)淀粉乙醇酸钠25(d)硬脂酸镁2420组合物Cmg/胶囊(a)活性成分250(b)Macrogol4000BP350600熔化Macrogol4000BP，将活性成分分散到熔融体中，并将其填充到两节硬明胶胶囊中，制备胶囊。组合物Dmg/胶囊活性成分250卵磷脂100花生油100450通过将活性成分分散卵磷脂和花生油中，并将其填充软、弹性明胶胶囊中，从而制备胶囊。组合物E(控释胶囊)mg/胶囊(a)活性成分250(b)微晶纤维素125(c)乳糖BP125(d)乙基纤维素13513控释胶囊制剂可按下列方法进行制备用挤压机挤压(a)～(c)的混合成分，然后球形化并干燥压出物。干燥的小球用释放控制膜(d)进行包衣，然后填充到两节硬明胶胶囊。组合物F(肠溶胶囊)mg/胶囊(a)活性成分250(b)微晶纤维素125(c)乳糖BP125(d)乙酸邻苯二甲酸纤维素50(e)邻苯二甲酸二乙酯5555肠溶胶囊组合物可按下法制备用挤压机挤压(a)～(c)的混合成分，然后球形化并干燥压出物。干燥的小球用包含增塑剂(e)的肠溶膜(d)进行包衣，并填充到两节硬明胶胶囊中。组合物G(肠溶控释胶囊)组合物E的肠溶胶囊可用肠溶聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基-纤维素、或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(EudragitL)按50mg/胶囊对控释小球进行包衣。除EudragitL之外，这些聚合物还应包括10％(按所用的聚合物的重量计算)的增塑剂，以防止在应用或储存中膜破裂。合适的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯以及甘油三乙酸酯。(iii)静脉注射组合物活性成分0.200g无菌、无热原磷酸缓冲液(pH9.0)加到10ml在35-40℃，将活性成分溶解在大部分磷酸缓冲液中，然后调节到所述体积，并通过无菌微孔滤器过滤到无菌的10ml玻璃瓶(1型)中，其用无菌塞以及封口物进行密封。(iv)肌内注射组合物活性成分0.20g苯甲醇0.10gGlycofurol751.45g注射用水加到3.00ml将活性成分溶解在glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，加水到3ml。然后将混合物通过无菌微孔滤器过滤到无菌的3ml玻璃瓶(1型)。(v)糖浆组合物活性成分0.25g山梨醇溶液1.50g甘油1.00g苯甲酸钠0.005g香料0.0125ml纯净水加到5.0ml将苯甲酸钠溶解在部分纯净水中，并加入山梨醇溶液溶液。加入活性成分并溶解。得到的溶液与甘油混合，然后用纯净水调节到需要的体积。(vi)栓剂组合物mg/栓剂活性成分250固体脂肪，BP(WitepsolH15-DynamitNoBel)17702020将1/5的WitepsolH15在最高45℃的蒸汽外套的盘中熔化。将活性成分过200lm筛，加入到使用装配切头(cuttinghead)的Silverson搅拌的熔化基质中，直到形成平滑的分散体。将混合物保持在45℃，将剩余的WitepsolH15加到悬浮液中，搅拌确保得到均匀的混合。所有的悬浮液然后通过2501m不锈钢筛选并且，持续的搅拌，使之冷却到40℃。在38-40℃的温度时，将2.02g的混合物装填到合适的塑料模具中，栓剂冷却至室温。(vii)阴道栓剂组合物mg/阴道栓剂活性成分(631m)250无水右旋糖380马铃薯淀粉363硬脂酸镁71000上述成分直接混合，压制得到的混合物制备阴道栓剂(pessaries)。(viii)透皮组合物活性成分200mg酒精USP0.1ml羟基乙基纤维素活性成分以及酒精USP用羟基乙基纤维素形成凝胶，并装填在表面积10cm2的透皮装置中。生物学数据将实施例1和4中的化合物用这里描述的放射配体结合分析进行测试，发现其结合亲和力分别地为46.8和600nM。权利要求1.通式I-XXV中任何一种的化合物其中R1和R2各自独立地选自氢原子、直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基以及苯甲基，前提条件是在式(XVII)的三环辛烷时，R1和R2不同时为氢的情况除外；或其可药用盐或溶剂合物；或其前药。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2都为甲基。3.权利要求1或2的化合物或其盐、溶剂合物或前药，选自((1R，5S)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，5S)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，2S，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1S，2R，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2R，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二环[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，5R，6S)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6S)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1R，5R，6R)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6R)-6-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；顺式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；反式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6S，7R)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6R，7S)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-7-氨基甲基-3，3-二甲基-三环[3.30.0]辛-7-基)-乙酸((1R，6R，7S)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7S)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7R)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7R)-7-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，7R，8S)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8S)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1R，7R，8R)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；以及((1S，7S，8R)-8-氨基甲基-二环[5.2.0]壬-8-基)-乙酸。4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其盐、溶剂合物或前药，选自[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸；以及[(1RS，6RS，7RS)-7-(氨基甲基)二环[4.2.0]辛-7-基]乙酸。5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物或其盐、溶剂合物或前药，其为[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸。6.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求中1-5任何一项的化合物以及可药用载体。7.权利要求1-5中任何一项的化合物作为药物的用途。8.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、过敏性肠综合征、睡眠障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、内脏疼痛性、功能性肠疾病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎，所述方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-5中任何一项的化合物。9.权利要求7的方法，其中疾病为神经性疼痛。10.权利要求1-5中任何一项的化合物在制备治疗疾病药物中的用途，所述疾病选自癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐、疼痛症、过敏性肠综合征、睡眠障碍、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、内脏疼痛性、功能性肠疾病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎以及胰腺炎。11.权利要求9的用途，其中所述疾病为神经性疼痛。12.制备权利要求1-5中任何一项的化合物的方法，包括(i)用酸处理相应的1-6碳原子羧酸酯衍生物异氰酸酯/烷基酯；(ii)水解相应的环内酰胺；(iii)还原相应的硝基/酸衍生物，其任选为不饱和的；或(iv)还原相应的硝基/苯甲基或二苯基甲基酯衍生物，其任选为不饱和的。全文摘要本发明的化合物为二环或三环氨基酸，可用于治疗癫痫症、晕厥发作、运动功能减退、头颅疾病、神经退行性疾病、抑郁症、焦虑症、惊恐症、疼痛、关节炎、神经性疾病、睡眠障碍、内脏疼痛性疾病以及胃肠道疾病。本发明包括终产物的制备方法以及用于本方法的中间体的制备方法。还包括含一或多种所述化合物的药物组合物。文档编号A61K31/185GK1720219SQ02808445公开日2006年1月11日申请日期2002年4月3日优先权日2001年4月19日发明者戴维·C·布莱克莫尔,贾斯廷·S·布赖恩斯,索菲·C·威廉斯申请人:沃纳-兰伯特公司