专利名称：纯化6-甲氧基奥美拉唑的方法
背景技术：
直到最近，奥美拉唑，以商标Prilosec在美国商业销售的AstraZeneca质子泵抑制剂中的活性成分，其化学结构被认为是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其为固态，由通式(1b)表示 1b.5-甲氧基奥美拉唑然而，Whittle，R.R.等在PCT专利申请WO 01/14367中公开了这样的内容奥美拉唑，作为游离碱或者盐、水合物或者其混合剂，实际上是在单一晶格中共结晶的两种位置异构体，即由通式(1b)表示的上述5-甲氧基奥美拉唑，和其优先的6-甲氧基异构体由通式(1a)表示的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑 1a.6-甲氧基奥美拉唑Whittle等进一步公开了奥美拉唑的稳定性受6-甲氧基奥美拉唑与5-甲氧基奥美拉唑的比例的影响，当6-甲氧基奥美拉唑的百分数提高时，奥美拉唑是更有利地稳定的。然而，目前可以用于制备较高百分数的更优先的异构体、6-甲氧基奥美拉唑和减少较少优先的5-甲氧基奥美拉唑百分数的方法，需要控制重结晶速度、使用的溶剂和其他环境因素。因此，用于替代昂贵和费时的用于提高来自一定量的5(6)-甲氧基奥美拉唑的晶格中6-甲氧基奥美拉唑百分数的方法的替代方案在技术上和商业上是有利的。
发明概述因此，本发明提供用于从一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂中提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂的固态百分数和因此同时成比例地降低5-甲氧基奥美拉唑百分数的方法。
优选实施方案的详细说明以下参考优选的实施方案详细描述本发明。然而，提出这些实施方案是为了说明本发明，不应理解为是对由权利要求限定的本发明的限制。
已经报导和进一步证实了相对于相应的5(6)-甲氧基奥美拉唑起始材料具有较高的6-甲氧基奥美拉唑化合物百分数的奥美拉唑API通常提供较高的稳定性，导致较好的商业可行性。改进的稳定性还可以通过最小化随时间产生的降解物而提供改进的安全性能。
因此，本发明的一个方面提供用于在固态中提高与在共结晶的(1a)和(1b)起始材料(亦称奥美拉唑活性药物成分或者“API”；在此也称为5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者5(6)-甲氧基奥美拉唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂)中这类化合物相比通式(1a)化合物百分数的方法。在此，由通式(1a)表示的化合物也称为6-甲氧基奥美拉唑和由通式(1b)表示的化合物也称为5-甲氧基奥美拉唑。
因此，用于本发明方法的起始材料是5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂。5(6)甲氧基奥美拉唑通过各种已知方法制备，例如在PCT出版物WO 01/14367和美国专利4,255,431中描述的方法。
在一个实施方案中，将一定量的5(6)-甲氧基奥美拉唑置于适合的容器中，或者优选地布氏漏斗中，向其中加入等分试样的短碳链(C1-C4)醇溶剂，包括例如甲醇、乙醇和异丙醇，或者呋喃基溶剂例如四氢呋喃(“THF”)。THF具有类似于这类短碳链醇溶剂的溶剂性能。在温和和充分搅拌下，加入足够的溶剂以基本上覆盖和润湿所述起始材料。然后通过本领域已知方法，优选在真空下除去溶剂。在此，该方法被称为“漂洗”5(6)-甲氧基奥美拉唑API。
这类漂洗需要的时间通常与起始材料试样的尺寸成比例。此外，搅拌润湿的材料的持续时间，以及5-甲氧基奥美拉唑在起始材料中的百分数，会影响最终产率，较长的润湿/搅拌时间潜在地得到较低的产率。因此，较好地是最小化这类润湿/搅拌时间，真空脱除溶剂，然后使用相同的程序重新漂洗起始材料一次或多次，直到获得需要的6-甲氧基奥美拉唑与5-甲氧基奥美拉唑的比例。
通常，该漂洗处理在环境温度下进行。
出人意料地，发现试验的有机溶剂中，只有用于本发明方法中的THF和短碳链醇溶剂能够实质上选择性地增溶起始材料中的5-甲氧基奥美拉唑，在得到的产品中留下较高百分数的6-甲氧基奥美拉唑。其他实验的溶剂包括例如乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、乙腈和水。此外，发现漂洗方法的有效性直接与这类溶剂的碳链长度有关，较短链醇溶剂是优选的，甲醇是特别优选的。
因此，本发明方法的漂洗部分，对于小的试验批量，可以持续大约5秒到大约30秒，更通常为大约10秒到大约20秒，当批量增大时，需要明显较长的时间。
本发明方法的第二步骤是干燥来自漂洗步骤的产品。通常，干燥可以通过众多本领域普通技术人员已知的方法完成，条件是如果使用加热，使用的加热应不足以降解或者改性来自第一步骤的产品。
通常，将产品置于适当的惰性容器中，然后置于真空烘箱中。优选，烘箱设置在大约0mmHg和环境温度(大约25℃)，直到产品被干燥，尽管其他条件可能是可以使用的。对于小型试验试样，产品干燥大约24小时，对于较大量的产品，应延长干燥时间。
优选，本发明方法提供相对于5-甲氧基奥美拉唑和6-甲氧基奥美拉唑的总百分数的5-甲氧基百分数不大于大约10％的5(6)-甲氧基奥美拉唑(或者基本上无5-甲氧基奥美拉唑的6-甲氧基奥美拉唑)。然而，与相应的起始材料相比5-甲氧基奥美拉唑量的较大降低通常可以提供改进的稳定性特性。因此，当5-甲氧基奥美拉唑％下降时，例如从大约30％到大约25％到大约20％到大约15％到大约10％到大约5％到大约0％，本发明方法最终产品的相对稳定性提高。通常，本发明方法在将5-甲氧基奥美拉唑百分数减小到大约6％到大约9％范围时是最有效的。因此，当这类5-甲氧基奥美拉唑在起始材料中的百分数大于大约9％时，本发明方法对于降低在一定量的5(6)-甲氧基奥美拉唑中的5-甲氧基奥美拉唑水平是最有效的。
测量给定试样中5-甲氧基奥美拉唑与6-甲氧基奥美拉唑的比例最好利用傅里叶变换(FT)喇曼光谱使用如PCT出版物WO 01/13919和WO01/14367所描述的方法进行。这类FT喇曼方法可以通过减少每种试样的复制和扫描数目而被简化以用于过程检验，但是这样不会获得这些PCT出版物中的优选实施方案提出的最佳分辨率。因此，简化方法只应当用作工艺过程开发或者过程检验中的估计，在这样的情况下，最佳的分辨率不是要求的。
本发明的另一个方面提供通过本发明的方法制备的5(6)-甲氧基奥美拉唑，或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂。优选，这类化合物包含不超过大约9％的5-甲氧基奥美拉唑。
本发明进一步提供药物制剂，优选为单元剂型，其包含至少一种通过本发明方法制备的化合物和至少一种药用可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者其混合剂。优选，这类至少一种化合物被压制成片剂或者被包封，用于口服。特别优选将这类口服剂型用肠衣涂覆。用于制备口服剂型的方法和优选的剂量强度在例如PCT出版物WO 01/14367有描述。
此外，本发明的化合物，优选配制成上述口服剂型，对于抑制哺乳动物胃酸分泌是有效的，因此对治疗、预防或者抑制与胃酸分泌有关的病症有益处。因此，本发明提供抑制哺乳动物、优选人的胃酸分泌的方法，其包括对需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明的药物制剂。
以下实施例用以说明本发明，而不应理解为是对本发明范围的限制。在此，短语“5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，或者其药用可接受的盐，水合物或者其混合剂”分别指共结晶的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者其药用可接受的盐，水合物或者其混合剂，和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，和其药用可接受的盐，水合物或者其混合剂。
实施例1具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备在50mL陶瓷布氏漏斗中加入大约1.8g的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的试样，其具有大约33％的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。在样品中加入20ml甲醇，搅拌样品直到样品被充分地覆盖和润湿。将混合物放置大约15秒，在真空中在环境温度下除去溶剂。在得到的产品中加入附加的10mL甲醇的等分试样，将样品再搅拌大约15秒，直到样品被充分地覆盖和润湿。再一次在真空中在环境温度下除去附加的溶剂。将得到的产品完全分配到25mL烧杯中，置于设置在0mmHg和大约25℃的真空烘箱中。将产品干燥24小时。标题产品的产率为49％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分数从大约67％提高到大约91％。
实施例2具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备使用实施例1中的方法，只是使用乙醇代替甲醇和加入的第二个溶剂等分试样是20mL的乙醇。标题产品的产率为65％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分数从大约67％提高到大约76％。
实施例3具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备使用实施例1中的方法，只是用异丙醇代替甲醇，加入的第二个溶剂等分试样是20ml异丙醇，并且使用2.0g的起始材料。标题产品的产率为85％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分数从大约67％提高到大约69％。
实施例4具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备使用实施例1中的方法，只是使用四氢呋喃代替甲醇和加入的第二个溶剂等分试样是20mL的四氢呋喃。标题产品的产率为53％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分数从大约67％提高到大约73％。
权利要求
1.用于从一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂的固态百分数的方法，其包括(a)用选自短碳链醇溶剂和四氢呋喃的溶剂将所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑漂洗一次或多次；(b)干燥来自步骤(a)的产品。
2.用于从一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂中提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂的固态百分数的方法，其中所述5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑具有的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分数大于大约9％，该方法包括(a)用选自短碳链醇溶剂和四氢呋喃的溶剂漂洗所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；和(b)干燥来自步骤(a)的产品。
3.用于从一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂中降低5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其药用可接受的盐、水合物或者混合剂的量的方法，其中所述5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的量被降低到5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑总量的大约10％以下，该方法包括(a)用选自短碳链醇溶剂和四氢呋喃的溶剂漂洗所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑一次或多次；和(b)干燥来自步骤(a)的产品。
4.通过权利要求1到3任何一项的方法制备的5(6)-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
5.包含权利要求4的化合物和至少一种药用可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者其混合剂的药物制剂。
6.抑制哺乳动物胃酸分泌的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求5的药物制剂。
全文摘要
本发明提供纯化6－甲氧基奥美拉唑的方法，利用这种方法制备的产品，利用这种产品的药物制剂和使用这种产品用于胃酸抑制的方法。
文档编号A61K31/4439GK1503791SQ02808459
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月17日 优先权日2001年4月20日
发明者L·惠托尔, G·W·斯托维尔, R·R·惠特尔, L 惠托尔, 惠特尔, 斯托维尔 申请人:埃伊药品公司