专利名称：新颖的治疗方法
技术领域：
本发明涉及预防或减少肺疾病症状发作、或者治疗或减少肺疾病严重性的组合物和方法。确切而言，本发明涉及通过给药PDE4抑制剂和抗胆碱能剂、确切为M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂，来治疗肺疾病的组合物和方法。
背景技术：
由于有多种介体负责肺疾病的发展，难以进行新颖的该疾病治疗剂的鉴别。因而，似乎不太可能的是消除单一介体的影响能够对特定肺疾病的所有其他组分产生实质性影响。“介体方法”的替代选择是调节负责该疾病病理生理学的细胞的活性。如本发明所阐明的这种方法采用两种调节剂，即PDE4特异性抑制剂和抗胆碱能剂。
PDE4特异性抑制剂代表了一种新的细胞调节方法，它升高cAMP(腺苷酸环3’，5’-一磷酸)的水平。已经显示环AMP是一种第二信使，介导对广泛的激素、神经递质和药物的生物反应[Krebs Endocrinology Proceedings of the4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当适当的激动剂与特异性细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被活化，它加速转化Mg+2-ATP为cAMP。
环AMP调制大多数，如果不是全部，对外源性(变应性)气喘的病理生理学有贡献的细胞的活性。照此，cAMP的升高应当产生一些有益效果，包括1)气道平滑肌松弛，2)肥大细胞介体释放的抑制，3)嗜中性白细胞脱粒的抑制，4)嗜碱细胞脱粒的抑制，和5)单核细胞和巨噬细胞活化的抑制。因此，活化腺苷酸环化酶或者抑制磷酸二酯酶的化合物应当在抑制气道平滑肌与多种炎性细胞的不适当活化中是有效的。cAMP失活的主要细胞机理是被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族中的一种或多种对3’-磷酸二酯键的水解作用。
已经显示有一种特殊的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶、即PDE4负责气道平滑肌和炎性细胞中的cAMP分解[Torphy，″PhosphodiesteraseIsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents″in New Drugs forAsthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，抑制这种酶不仅引起气道平滑肌松弛，而且抑制肥大细胞、嗜碱细胞和嗜中性白细胞的脱粒，以及抑制单核细胞和嗜中性白细胞的活化。而且，当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被适当的激素或自体有效物质所升高时，PDE4抑制剂的有益效果被显著加强了，这正是体内所见到的情况。因而，PDE4抑制剂、特别是PDE4特异性抑制剂在肺中有效，在那里升高前列腺素E2和前列腺环素(腺苷酸环化酶的活化剂)的水平。
另外，可能有用的是联合几种疗法，因为很多肺疾病的病原学牵涉多种介体。本发明提供了PDE4抑制剂与适当抗胆碱能剂的组合，用于治疗肺疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气喘或有关的肺疾病，例如慢性支气管炎或变应性鼻炎。
发明概述第一方面，本发明涉及预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化的方法，该方法包括对需要的患者给药有效量的PDE4抑制剂和抗胆碱能剂，给药是以单一的组合形式、分开或者分开与先后进行的，其中先后给药在时间上是接近的或疏远的。
第二方面，本发明涉及预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化的组合物，包含有效量的PDE4抑制剂、有效量的抗胆碱能剂和药学上可接受的赋形剂。
第三方面，本发明涉及制备组合物的方法，该组合物对预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化是有效的，该方法包含将有效量的PDE4抑制剂和抗胆碱能剂与药学上可接受的赋形剂混合。
第四方面提供有效量的PDE4抑制剂和抗胆碱能剂在药剂或药剂包制造中的用途，它们是以单一的组合形式、分开或者分开与先后给药的形式，其中先后给药在时间上是接近的或疏远的，该药剂或药剂包用于预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化。
第五方面提供组合物在药剂制造中的用途，该组合物包含有效量的PDE4抑制剂、有效量的M1、M2或M1/M2受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂，该药剂用于预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化。
发明的详细说明由本发明所涵盖的联合疗法包含给药PDE4抑制剂和抗胆碱能剂、特别是M1、M2或M1/M2受体拮抗剂，以预防肺疾病事件的发作，治疗现有的病症，或者减少经常见于慢性呼吸疾病患者中的恶化的频率或严重性。各化合物可以在单一剂型中一起给药。或者它们可以在不同的剂型中给药。它们可以在同一时间给药。或者它们可以在时间上接近或疏远地给药，例如一种药物在早上给药，第二种药物在晚上给药。该组合可以是预防性使用的，或者用于症状已经发作之后。在有些情形中，该组合可以用于预防肺疾病的进展或者阻止功能，例如肺功能的衰退。另外，这种组合可用于减少一些肺疾病、例如COPD的发病率和/或恶化严重性。参见2000年7月27日提交的待审的美国临时申请60/221,275，关于测定和评价这种组合对COPD患者恶化频率与严重性的影响的方法。该方法和该申请的全文公开完整地在此引用，仿佛本文所阐明的一样。
可用于本发明的PDE4抑制剂可以是任何已知抑制PDE4酶或者已发现充当PDE4抑制剂、并且仅仅是或者本质上仅仅是PDE4抑制剂的化合物，不是在表现治疗效果的程度上抑制PDE家族其他成员以及PDE4的化合物。一般而言，优选的是使用IC50比为约0.1或以上的PDE4拮抗剂，IC50比是与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合亲合性高的PDE4催化形式的IC50除以与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮(rolipram)结合亲合性低的形式的IC50。
用于治疗炎症并且用作支气管扩张剂的PDE抑制剂、像茶碱和己酮可可碱不加区别地抑制所有组织中的PDE同工酶。这些化合物表现出副作用，表面上是因为它们非选择性地抑制所有组织中的全部5种PDE同工酶。这类化合物可以有效地治疗所定向的疾病状态，但是也可能表现所不希望的副作用，如果能够避免或减少的话，将增加这种方法治疗某些疾病状态的总体治疗效果。例如，利用选择性PDE4抑制剂环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮，它是作为一种抗抑郁剂而开发的，所进行的临床研究表明，它具有精神病治疗活性，不过产生胃肠副作用，例如胃灼热、恶心和呕吐。
在抑制剂所结合的人单核细胞重组PDE4(hPDE4)上存在至少两种结合形式。关于这些观察结果的一种解释是hPDE4以两种不同的形式存在。一种形式与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮和登布茶碱结合的亲合性高，而另一种与这些化合物结合的亲合性低。优选用在本发明中的PDE4抑制剂将是具有有益治疗比的那些化合物，也就是优先抑制cAMP催化活性的化合物，其中该酶是与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合亲合性低的形式，由此减少表面上与抑制与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合亲合性高的形式有关的副作用。另一种说明这一点的方式是优选的化合物将具有约0.1或以上的IC50比，IC50比是与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合亲合性高的PDE4催化形式的IC50除以与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合亲合性低的形式的IC50。
参照美国专利5,998,428，它更详细地描述了这些方法。该文完整地在此引用，仿佛本文所阐明的一样。
最优选的是IC50比大于0.5的那些PDE4抑制剂，特别是IC50比大于1.0的那些化合物。
优选的化合物是顺式-[氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]，也称为西洛司特或Ariflo，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮，和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。它们可以借助美国专利5,449,686和5,552,438所述方法加以制备。其他可以用在本发明中的PDE4抑制剂、特异性抑制剂有AWD-12-281，来自Astra(Hofgen，N.等，15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98)；9-苄基腺嘌呤衍生物，称为NCS-613(INSERM)；D-4418，来自Chiroscience and Schering-Plough；苯并二氮杂庚因PDE4抑制剂，称为CI-1018(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；苯并间二氧杂环戊烯衍生物Kyowa Hakko，公开在WO99/16766中；V-11294A，来自Napp(Landells，L.J.等，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Supp1.28)Abst P2393)；roflumilast(CAS登记号162401-32-3)和酞嗪酮(WO99/47505)，来自Byk-Gulden；或者称为T-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)162)。
本发明的抗胆碱能剂是充当毒蕈碱受体拮抗剂的那些化合物。这些受体主要见于自主性效应器细胞上，它们受神经节后副交感神经的支配。它们也存在于脑中、神经节中和一些血细胞上，例如血管。早期对这种类型受体的工作鉴别了外周与CNS细胞和组织中特有的亚型。它们基本上分为两种激动剂，即McN-A-343和氨甲酰甲基胆碱，标为“M1”(神经节)和“M2”(效应器细胞)。1988年，Goyal发表了对这两种受体的当前认识综述(Goyal，R.K.，Identification，Localizaton and classification of muscarinic receptor subtypes inthe gut.Life Sci.1988，43，2009-2220)。随后直至今日利用cDNA克隆技术所进行的工作鉴别了五种不同的亚型(Bonner et al.，Science，1987，237527-531)。出于这种治疗方法的目的，主要的兴趣在于M1和M2受体和这些受体的拮抗剂。示范性化合物有颠茄植物的生物碱，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物通常是作为叔胺的盐而给药的。这些药物、特别是盐形式容易从大量商业来源获得或者可以利用文献资料制备阿托品-CAS-51-55-8或CAS-5148-1(无水形式)，硫酸阿托品-CAS5908-99-6；氧化阿托品-CAS-4438-22-6或其HCl盐-CAS-4574-60-1，和硝酸甲基阿托品-CAS-52-88-0。
后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基氢溴酸盐-CAS-80-49-9。
莨菪碱(d，1)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1。
东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基氢溴酸盐-CAS-155-41-9。
颠茄生物碱的季铵衍生物也可用于这种组合。举例而言，以Atrovent之名销售的异丙托溴铵是阿托品的季铵衍生物，在阿托品氮上引入异丙基而成。阿托品的另一种衍生物氧托溴铵在氮杂二环并[3.2.1]辛基环氮上具有乙基。相关的化合物还有噻托铵(CAS-139404-48-1)及其溴化物盐(Spiriva)。有关的还有甲胺太林(CAS-53-46-3)、溴丙胺太林(CAS-50-34-9)、甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)、克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、异丙碘铵(CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、氯化曲地碘铵(曲地碘铵，CAS-4310-35-4)、和己环铵甲基硫酸盐(Tral，CAS-115-63-9)。另见盐酸环喷托酯(CAS-5870-291)、托吡卡胺(CAS-1508-75-4)、盐酸三己芬迪(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替仑西平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、或美索曲明。
这些化合物可通过商业来源获得。另外，它们在Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Ed，1996，McGraw-Hill p.586-591中也有详细描述，大多数在The Physicians Desk Reference，(Vol.54，2000，Medical Economic Co.，Montvale，NJ，USA中也多少有所涉及。这两份参考文献都提供了关于每种化合物、剂量和给药途径的信息，和示范性制剂数据，以及关于美喷溴酯所引用的化学文摘系统编号和美国专利。
这些抗胆碱能剂中的一种或多种可以与一种或多种PDE4抑制剂用于预防或治疗。
如果需要和适当的话，所有提到的化合物都可以采用其药学上可接受的衍生物形式，例如盐和酯。
这些药物通常是作为口服制剂或鼻用喷雾剂或气雾剂、或者作为吸入粉剂而给药的。本发明涵盖两种药物在一种释放剂型中的共同给药，例如吸入剂，也就是说，将两种药物放在同一吸入器内。作为替代选择，可以将PDE4抑制剂放在丸剂内，用含有抗胆碱能剂的吸入器包装它们。
在口服给药时有活性的本发明化合物和药学上可接受的盐能够被配制成糖浆剂、片剂、胶囊剂、控释制剂或锭剂，或者可吸入制剂。
糖浆剂一般将由化合物或盐与矫味剂或着色剂在液体载体中的悬液或溶液组成，载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水。若组合物是片剂的形式，可以使用任何常用于制备固体制剂的药物载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。若组合物是胶囊剂的形式，任何常规的包封都是适合的，例如在硬明胶胶囊外壳中使用上述载体。若组合物是软明胶外壳胶囊剂的形式，可以考虑任何常用于制备分散体或混悬剂的药物载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油，将它们掺入在软明胶胶囊外壳内。
典型的吸入组合物是干粉、溶液、悬液或乳液的形式。给药例如可以借助干粉吸入器进行(例如单位剂量或多剂量吸入器，例如美国专利5,590,645所述)，或者通过雾化作用进行，或者以加压气雾剂的形式进行。干粉组合物通常采用载体，例如乳糖、海藻糖或淀粉。雾化组合物通常采用水作为载体。加压气雾剂通常采用推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷，或者更优选1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它们的混合物。加压气雾剂可以是溶液(也许采用一种增溶剂，例如乙醇)或悬液的形式，它们可以是不含赋形剂的，或者采用赋形剂，包括表面活性剂和/或助溶剂(例如乙醇)。在干粉组合物和混悬气雾剂组合物中，活性成分将优选地是适合吸入的大小(质量中心直径(MMD)通常小于20微米，例如1-10、尤其1-5微米)。减少活性成分的尺寸可能是必要的，例如通过微粉化作用。
加压气雾剂组合物一般将被填充在罐内，罐子装有一个阀门，尤其是计量阀。罐子可以任选地涂有塑料材料，例如碳氟聚合物，如WO96/32150所述。罐子将被装在适合于口腔释放的传动装置内。
典型的鼻部释放组合物包括上面关于吸入作用所提到的那些，进一步包括非加压组合物，它们是在惰性载体，例如水中的溶液或悬液形式，其中任选地结合有常规赋形剂，例如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂和粘度调节剂，它们可以借助鼻泵给药。
典型的皮肤与透皮制剂包含常规的水性或非水性载体，例如霜剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者是医用膏剂、贴剂或膜剂的形式。
优选地，组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊剂或计量气雾剂，以便患者可以接受单一剂量给药。
口服给药的每一剂量单元适宜含有0.3mg至60mg/kg、优选1mg至30mg/kg化合物或其药学上可接受的盐。治疗COPD所优选的剂量包括10mg和15mg/kg。肠胃外给药的每一剂量单元适宜含有0.1mg至100mg/kg化合物或其药学上可接受的盐。鼻内给药的每揿每一剂量单元适宜含有1-400mcg、优选10至200mcg。局部制剂适宜含有0.001至5.0％本发明化合物。活性成分可以一天给药1至6次，足以表现所需的活性。优选地，活性成分是一天给药一次或两次。
两种活性成分在同一时间给药，或者在时间上是非常接近的。作为替代选择，一种药物可以在早上给药，一种在当天晚些时候给药。或者在另一种方案中，一种药物可以每天给药两次，另一种每天一次，两种药物在同一时间给药，仿佛一天两次，或者分开给药。优选地，两种药物将在同一时间一起给药，并且是作为混合物给药的。
提供下列实施例以阐述如何制备和使用本发明。它们决不打算以任何方式或者在任何程度上限制本发明。请参考下面由发明人提出的权利要求。
实施例下列五种八项测定法用于获得支持约0.1或以上IC50比选择的数据。这些测定法是刺激从兔离体牙周腺产生酸；FMLP诱导的人嗜中性白细胞脱粒的抑制(骨髓过氧化物酶的释放)；FMLP诱导的豚鼠嗜曙红细胞O2-生成的抑制；LPS诱导的人单核细胞TNFα产生的抑制；犬呕吐的产生；抗原诱导的豚鼠支气管收缩的抑制；利血平诱导的小鼠体温过低的逆转；和LPS诱导的小鼠过继转移人单核细胞TNFα产生的抑制。下面提供这些测定法和数据。
统计学分析为了检查低亲合性位点PDE4的抑制与这类化合物的抗炎作用有关、而高亲合性位点的抑制与某些副作用的产生有关这一假说，我们测定了各种PDE4抑制剂体外和体内阻滞炎性细胞功能的能力和这些化合物在体外和体内模型中产生副作用的能力。为了比较PDE4抑制剂引起给定治疗效果或副作用的能力与它们抑制PDE4低亲合性结合位点的能力对它们抑制高亲合性位点的能力，我们借助线性相关(r2)或等级阶数相关(Spearman’s Rho)比较了这些化合物在体外或体内测定中的效力与它们对抗离体酶催化活性或高亲合性位点的效力。线性相关要求化合物抑制低亲合性位点或高亲合性位点的效力是否能够用于预测引起给定抗炎效果或副作用的能力。等级阶数相关测试产生给定抗炎效果或副作用的等级阶数效力是否类似于抑制低亲合性或高亲合性位点的等级阶数效力。r2和Spearman’s Rho都是利用用于Macintosh的STAT View II计算机程序计算的。
PDE4与环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮的高亲合性结合实施例1-磷酸二酯酶和环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合测定实施例1A测定离体人单核细胞PDE4和hrPDE(人重组PDE4)，主要以低亲合性形式存在。因此，供试化合物对抗PDE4低亲合性形式的活性可以利用标准的PDE4催化活性测定法加以评估，采用1μM[3H]cAMP作为底物(Torphy等，J.of Biol.Chem.，Vol.267，No.3 pp1798-1804，1992)。
使用大鼠脑高速上清液作为蛋白质来源。制备[3H]-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮的对映体，比活性为25.6Ci/mmol。根据所公布的方法修改标准测定条件，等同于PDE测定条件，只是最后的cAMP50mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，lnM[3H]-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮(Torphy等，J.of Biol.Chem.，Vol.267，No.3 pp1798-1804，1992)。测定在30℃下进行1小时。使反应终止，利用Brandel细胞收获器分离已结合的配体和游离的配体。评估对高亲合性结合位点的竞争作用，条件等同于用于测量低亲合性PDE活性的条件，只是[3H]-cAMP和[3H]-5’-AMP不存在。利用实施例1A所述方案得到上表I所列数据。
实施例1B磷酸二酯酶活性的测量利用如供应商(Amersham Life Sciences)所述[3H]cAMP闪烁近似测定法(SPA)或[3H]cGMP SPA酶测定法测定PDE活性。反应是在室温下、在96孔平板中进行的，0.1ml反应缓冲液含有(最终浓度)50mM Tris-HCl，pH7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，[3H]cAMP或[3H]cGMP(大约2000dpm/pmol)，酶和各种浓度的抑制剂。使测定进行1小时，在硫酸锌的存在下加入50μl SPA硅酸钇珠粒终止之。摇动平板，在室温下放置20分钟。借助闪烁光谱测定法评估放射性标记产物的生成。使用0.05μM[3H]cAMP评估PDE3和PDE7的活性，使用1μM[3H]cAMP作为底物评估PDE4的活性。使用1μM[3H]cGMP作为底物评估PDE1B、PDE1C、PDE2和PDE5的活性。R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合测定通过改进Schneider和同事的方法，进行[3H]R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合测定，参见Nicholson等，Trends Pharmacol.Sci.，Vol.12，pp.19-27(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，Vol.39，109-113(1991)。R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮与PDE4的催化位点结合，参见Torphy等，Mol.Pharmacol.，Vol.39，pp.376-384(1991)。所以，对[3H]R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮结合的竞争作用独立地确认了未标记竞争剂的PDE4抑制效力。测定在30℃下在0.5μl缓冲液中进行1小时，0.5μl缓冲液含有(最终浓度)50mM Tris-HCl，pH7.5，5mM MgCl2，0.05％牛血清清蛋白，2nM[3H]R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮(5.7×104dpm/pmol)和各种浓度的未标记抑制剂。通过加入2.5ml冰冷的反应缓冲液(没有[3H]R-环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)，和通过已浸于0.3％聚乙烯亚胺的Whatman GF/B滤器进行快速真空过滤(Brandel细胞收获器)，使反应终止。将滤器用另外7.5ml冷缓冲液洗涤，干燥，经由液体闪烁光谱测定法计数。
制剂实施例A计量剂量吸入剂表1
将微粉化的活性成分(例如120揿用量)称入铝罐内，然后从真空烧瓶加入1，1，2，2-四氟乙烷，安装剂量阀。
B干粉吸入器表2
将活性成分微粉化，按上述比例与乳糖掺合。将掺合物填充在硬明胶胶囊或药筒或者特殊构造的双箔泡眼包装内，借助吸入器给药，例如Rotahaler、Diskhaler或Diskus吸入器(都是Glaxo Group Limited的商标)。
C鼻给药制剂表3
在借助Valois VP7预压缩泵分配的100μl计量体积中，将释放约15mcg西洛司特和10mcg噻托溴铵。
D口服片剂表5列出一种片剂，可以用于给药PDE4抑制剂与抗胆碱能剂的组合。
表5
借助常规手段，利用标准的干粉混合和压片工具，制备片剂。
权利要求
1.预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化的方法，该方法包括对需要的患者给药有效量的PDE4抑制剂和抗胆碱能剂，给药是以单一的组合形式、分开或者分开与先后进行的，其中先后给药在时间上是接近的或疏远的。
2.预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化的组合物，包含有效量的PDE4抑制剂、有效量的抗胆碱能剂和药学上可接受的赋形剂。
3.制备组合物的方法，该组合物对预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化而言是有效的，该方法包含将有效量的PDE4抑制剂和抗胆碱能剂与药学上可接受的赋形剂混合。
4.包含有效量的PDE4抑制剂，有效量的抗胆碱能剂和药学上可接受的赋形剂的组合物在药剂制造中的用途，该药剂用于预防、治疗或减少与肺疾病有关的恶化。
5.根据前述权利要求1-4任意一项的发明，其中该PDE4抑制剂是西洛司特。
6.根据前述权利要求1-5任意一项的发明，其中该抗胆碱能剂是噻托铵或其盐。
7.根据前述权利要求1-6任意一项的发明，其中该PDE4抑制剂是西洛司特，该抗胆碱能剂是噻托铵或其盐。
8.根据前述权利要求1-7任意一项的发明，其中该肺疾病是慢性阻塞性肺疾病。
9.根据前述权利要求1-7任意一项的发明，其中该肺疾病是气喘。
全文摘要
本发明涉及治疗肺疾病，例如阻塞性肺疾病或气喘的方法，该方法给药磷酸二酯酶4抑制剂与抗胆碱能剂的组合。
文档编号A61K31/192GK1551763SQ02817396
公开日2004年12月1日 申请日期2002年7月25日 优先权日2001年7月27日
发明者理查德·G·诺尔斯, 彼得·沃德, 沃德, 理查德 G 诺尔斯 申请人:葛兰素集团有限公司