专利名称：具有抗血管形成活性的七－、八－和九－肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制血管形成方法、治疗癌症方法和可用于治疗由血管形成引起的或加剧的病症的化合物。同时还公开含这类化合物的药物组合物、使用这类化合物的治疗方法。
本发明背景血管形成是生成新的血管的基本过程，其对多种正常生理活动(如生殖、发育及创伤修复)至关重要。尽管该过程还不是完全明晰，但人们认为其涉及既刺激又抑制内皮细胞生长的分子间复杂相互作用，其中内皮细胞是毛细血管的主要细胞。在正常情况下，这些分子似乎保持微脉管系统处于静止状态(即一种没有毛细血管生长的状态)可持续数星期，或在某些情况下，维持这种状态数十年。但是，必要时，如伤口修复期间，这些细胞在短短五天之内却能经历快速增殖和更新。
尽管在正常条件下血管形成是一个被高度调控的过程，但许多疾病(特征为“血管形成性疾病”)被持续的失控血管形成所推动。换言之，失控的血管形成或许可能直接导致某种疾病或者加重现有病症。例如，实体瘤的生长和转移已经证明取决于血管形成。基于这些发现，就有对抗血管形成活性的化合物不断的需求，因为它们具有治疗各种疾病如癌症的潜力。具有血管形成抑制性质的肽类已在共同拥有的WO 01/38397、WO 01/38347、WO 99/61476和美国专利申请序列号09/915956中介绍过。但是，有必要制备具有活性更高、更小分子特点的抗血管形成化合物。
本发明概述在其主要的实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10(I)，(SEQ IDNO1)，其中Xaa1选自氢和R-(CH2)n-C(O)-，其中n是0到8的整数，而R选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、羧基、环烯基、环烷基及杂环；Xaa2选自丙氨酰基、D-丙氨酰基、(1S，3R)-1-氨基环戊烷-3-羰基、(1S，4R)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、天冬酰胺酰基、3-氰基苯丙氨酰基、4-氰基苯丙氨酰基、3，4-二甲氧基苯丙氨酰基、4-氟苯丙氨酰基、3-(2-呋喃基)丙氨酰基、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、赖氨酰基(N-ε乙酰基)、4-甲基苯丙氨酰基、正缬氨酰基及肌氨酰基；Xaa3选自丙氨酰基、(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、D-天冬酰胺酰基、t-丁基甘氨酰基、瓜氨酰基、环己基甘氨酰基、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、甲硫氨酰基、正缬氨酰基、苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、3-(2-噻吩基丙氨酰基)、苏氨酰基、缬氨酰基及N-甲基缬氨酰基；Xaa4选自D-丙氨酰基、D-别异亮氨酰基、D-烯丙基甘氨酰基、D-4-氯苯丙氨酰基、D-瓜氨酰基、D-3-氰基苯丙氨酰基、D-高苯丙氨酰基、高丝氨酰基、异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、D-亮氨酰基、N-甲基-D-亮氨酰基、D-正亮氨酰基、D-正缬氨酰基、D-青霉胺酰基、D-苯丙氨酰基、D-脯氨酰基、D-丝氨酰基、D-噻吩基丙氨酰基及苏氨酰基；Xaa5选自别苏氨酰基、天冬氨酰、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、N-甲基谷氨酰胺酰基、N-甲基谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、高丝氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、甲硫氨酰基、丝氨酰基、N-甲基丝氨酰基、苏氨酰基、D-苏氨酰基、色氨酰基(tryptyl)、酪氨酰基及酪氨酰基(O-甲基)；Xaa6选自丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、别苏氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、高丝氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、正亮氨酰基、正缬氨酰基、D-正缬氨酰基、N-甲基正缬氨酰基、辛基甘氨酰基、鸟氨酰(N-δ-乙酰基)、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、N-甲基丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基(tryptyl)、缬氨酰基及N-甲基缬氨酰基；Xaa7选自丙氨酰基、别异亮氨酰基、天冬氨酰、瓜氨酰基、异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、亮氨酰基、D-亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、D-赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、N-甲基异亮氨酰基、正缬氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基及D-脯氨酰基；Xaa8选自精氨酰基、D-精氨酰基、瓜氨酰基、谷氨酰胺酰基、组氨酰基、高精氨酰基、赖氨酰基、赖氨酰基(N-ε-异丙基)、鸟氨酰及3-(3-吡啶基)丙氨酰基；Xaa9不存在或选自N-甲基-D-丙氨酰基、2-氨基丁酰基、D-谷氨酰胺酰基、高脯氨酰基、羟基脯氨酰基、亮氨酰基、脯氨酰基、D-脯氨酰基和D-缬氨酰基；和Xaa10选自D-丙氨酰胺、氮杂甘氨酰胺(azaglycylamide)、甘氨酰胺、N-ε-乙酰基-D-赖氨酰胺、式-NH-(CH2)n-CHR1R2代表的基团和式-NHR3代表的基团，其中n为0-8的整数；R1选自氢、烷基、环烯基及环烷基；R2选自氢、烷氧基、烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂环及羟基，前提条件是当n为0时，R2不为烷氧基或羟基；而R3选自氢、环烯基、环烷基和羟基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2选自丙氨酰基、D-丙氨酰基、天冬酰胺酰基、4-氰基苯丙氨酰基、4-甲苯丙氨酰基及正缬氨酰基；而Xaa1、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2选自谷氨酰胺酰基和D-谷氨酰胺酰基，而Xaa1、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2为甘氨酰基；Xaa3选自精氨酰基、天冬酰胺酰基、D-天冬酰胺酰基、瓜氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)以及组氨酰基；而Xaa1、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2为甘氨酰基；Xaa3选自缬氨酰基和N-甲基缬氨酰基团；Xaa6选自正缬氨酰基和N-甲基正缬氨酰基；而Xaa1、Xaa4、Xaa5、Xaa7、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2为甘氨酰基；Xaa3选自缬氨酰基和N-甲基缬氨酰基；Xaa6选自谷氨酰胺酰基、丝氨酰基以及苏氨酰基；而Xaa1、Xaa4、Xaa5、Xaa7、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2为甘氨酰基；Xaa3选自谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、苯丙氨酰基以及N-甲基苯丙氨酰基；Xaa7为异亮氨酰基；而Xaa1、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(I)介绍的相同。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中Xaa2为甘氨酰基；Xaa3选自谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基以及苯丙氨酰基；Xaa7选自D-异亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)以及D-脯氨酰基；而Xaa1、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9及Xaa10与式(1)介绍的相同。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其治疗上可接受的盐和治疗上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种当认为哺乳动物需要这种治疗时抑制哺乳动物血管形成的方法，所述方法包括将治疗上可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐给所述哺乳动物使用。
在另一个实施方案中，本发明提供一种当认为哺乳动物需要这种治疗时治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括将治疗上可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐给所述哺乳动物使用。
本发明详述本文使用的单数形式“一种”、“该(所述)”包括复数形式，除本文明确另有所指外。
以下明确在本说明中所用术语的含义本文使用的术语“烷氧基”表示烷基通过氧原子与母体分子部分相接。
本文使用的术语“烷基”表示通过除去直链或支链饱和烃基上的一个氢原子产生的一价基团。本发明的优选烷基是具有1-6个碳原子的烷基(C1-C6烷基)。本发明更优选1-3个碳原子的烷基(C1-C3烷基)。
本文使用的术语“烷基羰基”表示烷基通过羰基与母体分子部分相接。
本文使用的术语“氨基”表示-NRaRb，其中Ra和Rb独立选自氢、烷基及烷基羰基。
本文使用的术语“芳基”表示苯基团或其中一个或多个稠合环为苯基的双环或三环稠合环系。双环稠合环系的实例为苯基稠合到环烯基(本文定义)、环烷基(本文定义)或另一个苯基。三环稠合环系的实例为双环稠合环系与本文定义的环烯基、本文定义的环烷基或另一个苯基稠合。芳基的代表实例包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基以及四氢萘基。本发明中的芳基可任选被1、2、3、4、5个独立选自烷氧基、烷基、羧基、卤基和羟基的取代基取代。
本文使用的术语“羰基”代表-C(O)-。
本文使用的术语“羧基”代表-CO2H。
本文使用的术语“环烯基”指含3-10个碳原子的1-3个环的非芳香环或双环系，其中每个五元环有一个双键，每个六元环有1-2个双键，每个七元和八元环有1-3个双键，以及每个九元和拾元环有1-4个双键。环烯基的实例包括环己烯基、八氢化萘基、降冰片烯基等。本发明中的环烯基可任选被1、2、3、4或5个独立选自烷氧基、烷基、羧基、卤基和羟基的取代基取代。
本文使用的术语“环烷基”指饱和的含3-12个碳原子的单环、二环或三环烃基环系。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基、金刚烷基(adamantyl)等。本发明中的环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立选自烷氧基、烷基、羧基、卤基和羟基的取代基取代。
本文使用的术语“卤基”代表F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“杂环”指含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元、六元或七元环。五元环可不含双键或含1-2个双键而六元环和七元环可不含双键或含1-3个双键。术语“杂环”也包括杂环与芳基(其中定义的)稠合的双环基团。本发明中的杂环基团之间可通过基团上的碳原子或氮原子相互连接。杂环的实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻吩基等。本发明中的杂环基团可任选被1、2、3或4个独立选自烷氧基、烷基、羧基、卤基和羟基的取代基取代。
本文使用的术语“羟基”代表-OH。
本文使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本发明化合物的盐或本发明化合物的两性离子形式，它们是水溶性、油溶性或可分散的，它们适合治疗疾病而无明显的毒性、刺激和过敏反应；它们具有合理的风险/效益比，以及在其预期的用途上有效。所述盐可在最后分离和纯化所述化合物时制备，或另外通过将氨基与适合的酸反应制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡羧酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐以及十一酸盐。本发明化合物的氨基也可被以下物质季铵化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物、碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、十四烷基和steryl的氯化物、溴化物、碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
除非另有所指，“D”前缀，例如D-Ala或NMe-D-lle，表示本说明书和附属权利要求中介绍的肽中的氨基酸和氨基酰基残基的α-碳的立体化学是天然构型或“L”构型。用Cahn-Ingold-Prelog“R”和“S”符号表示本发明肽N-末端的具体酰基取代基中手性中心的立体化学。指示符“R，S”表示两个对映体的外消旋混合物。本命名法遵循R.S.Cahn，等；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5，385-415(1966)介绍的规则。
所有的肽顺序按公认的惯例书写，因此α-N-末端氨基酸残基位于左侧，而其α-C末端位于右侧。本文使用的术语“α-N末端”指肽上氨基酸的游离α-氨基，而术语“α-C末端”指肽上氨基酸的游离α-羧酸末端。
在大多数情况下，本文使用的天然或非天然氨基酰基残基的命名遵循IUPAC委员会推荐的有机化学命名法和IUPAC-IUB委员会有关生物化学命名法中宣布的“α-氨基酸的命名法(建议，1974)”生物化学，14(2)，(1975)。在一定程度上本说明和所属的权利要求中的氨基酸和氨基酰基残基的命名和缩写不同于所述建议，不同点将会清楚的提示读者。下表1给出了本发明中应用的缩写定义。
表1
如果在上表查不到的化合物缩写，可参考Calbiochem-Novabiochem Corp，1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook或Chem-Impex International公司的《肽的固相合成工具1998-1999目录》中的命名和缩写。
组成本发明化合物包括但不仅限于实施例介绍的化合物，它们具有抗血管形成活性。作为血管形成抑制剂，这种化合物在治疗原发和转移实体瘤上均有效，包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、咽下部癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌及胆管癌、小肠癌、泌尿道癌(包括肾脏癌、膀胱癌和尿道上皮癌)、女性生殖道癌(包括子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌以及绒毛膜癌和妊娠滋养层疾病)、男性生殖道癌(包括前列腺癌、精液囊癌、睾丸癌和生殖细胞肿瘤)、内分泌腺癌(包括甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌)；皮肤癌；血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括骨和软组织肉瘤以及卡波西氏肉瘤)；脑、神经、眼睛和脑的肿瘤(包括星型细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、视网膜神经胶质瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤)。所述化合物在治疗造血性恶性瘤如白血病产生的实体瘤(即绿色瘤；浆细胞瘤；蕈样霉菌病和皮肤T细胞淋巴瘤/白血病的病斑以及肿瘤)和淋巴瘤(包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)也有效。此外，单独使用或与放射疗法和/或其他化疗药物联合使用，所述化合物可预防上述肿瘤的转移。
其他用途包括治疗和预防自身免疫疾病如风湿性、免疫性和退变性关节炎；各种眼科疾病例如糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，角膜移植排斥，晶状体后纤维增生，新生血管性青光眼，潮红，黄斑退化引起的视网膜血管再生，组织缺氧，感染或外科手术伴有的眼内血管形成以及其他眼血管再生性病症；皮肤病如牛皮藓；血管病如血管瘤和动脉粥样硬化斑中毛细血管增殖；Osler-Webber综合症；心肌的血管形成；斑块的血管再生；毛细血管扩张；出血性关节；血管纤维瘤；伤口肉芽化。其他用途包括特征为过度或异常刺激内皮细胞的疾病的治疗，包括但不限于肠粘连、局限性回肠炎、动脉粥样硬化、硬皮病和肥大性疤痕(即疤痕疙瘩)。另一个用途是作为生育控制药，其作用机理为抑制排卵和胎盘形成。本发明化合物还可用于治疗作为病理结果的血管形成的疾病，如猫抓伤疾病(Rochele minutesalia quintosa)和溃疡(Helicobacter pylori)。通过在手术前使用本化合物，所述化合物可减少出血，特别可用于治疗可切除肿瘤。
本发明化合物可与其他组合物和方法联合使用以治疗疾病。例如，某种肿瘤可常规性用手术、放射或化学疗法结合本发明肽治疗，然后可给病人使用本发明肽以延长微转移的休眠期以及稳定和抑制任何残余原发肿瘤的生长。此外，本发明化合物可与药学上可接受的赋形剂和任选的缓释基质(如生物降解聚合物)结合形成治疗组合物。
本文使用的缓释基质通常是由聚合物制成，其可被酶或酸-碱水解或溶解而降解。一旦进入体内，该基质被酶和体液所作用。适合的缓释基质选自生物适合材料如脂质体、聚交酯(聚乳酸)、聚乙醇酸交酯(羟基乙酸的聚合物)、聚交酯共聚乙交酯(乳酸和羟基乙酸的共聚物)聚酐、聚(原酸)酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸)、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅树脂。优选的可生物降解基质是聚交酯、聚乙醇酸交酯或聚交酯共聚乙交酯(乳酸和羟基乙酸的共聚物)其中一种。
当用于上述或其他治疗时，本发明化合物中的一种化合物的有效治疗量可以纯品使用，或如果这种形式存在，以药学上可接受的盐使用。本发明化合物的“有效治疗量”的含义是用足够剂量的所述化合物治疗血管形成性疾病，(例如，限制肿瘤生长、或减慢或阻滞肿瘤转移)，具有适合医学治疗的合理的效益/风险比。但是，应该知道本发明的化合物和组合物每天的使用总量将由主治医生在合理的医疗判断的范围内决定。对任一特定的患者的具体的有效治疗剂量水平取决于多种因素，包括所要治疗的疾病和疾病严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的具体组合物，患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给药的时间、给药的途径及使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。例如，本领域技术技术人员深知，开始使用所述化合物的剂量水平要比达到治疗效果所需要的剂量水平低，逐渐地增加剂量直到达到预期效果。
作为选择，本发明化合物也可以包含所述目的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物使用。药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒固体、半固体、或液体填充剂、稀释剂、包囊形成物或任何类型的制剂辅助剂。所述组合物可以胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如散剂、软膏剂、滴剂或透皮贴剂)、直肠、或口颊应用。本文使用的术语“胃肠外”是指给药的方式，包括静脉内、肌肉、腹膜内、胸内、皮下及关节内注射和输注用药。
胃肠外注射的药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、混悬液或乳液以及在临用前可配制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水溶性或非水溶性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料如卵磷脂，分散液时保证粒径符合规定范围，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。通过包含有各种抗菌或抗真菌剂可确保预防微生物作用，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要包括等渗剂如糖、氯化钠等。通过使其含有延长吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶，可使所述可注射的药物剂型的吸收延长。
供注射的长效制剂可用生物可降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯、聚(原酯)、聚(酐)和(聚)二元醇类(如聚乙二醇)制备。取决于药物与聚合物的比率和具体使用的聚合物的性质，可控制药物的释放速率。长效注射制剂也可通过将所述药物包裹在与身体组织兼容的脂质体或微乳剂中制备。
注射制剂可以灭菌，例如通过过滤器过滤截留细菌，或通过在无菌固体组合物中加入消毒剂，所述组合物可在使用前用无菌水或其他可注射的介质溶解或分散。
局部给药包括皮肤或粘膜给药，包括肺和眼睛表面。局部给药的组合物，包括吸入组合物，可制备成可压缩或不可压缩干粉。在不可压缩的粉末组合物中，细粒型活性成分可与较大体积的药学上可接受的惰性载体形成混合物，例如其中颗粒直径最高为100微米。适合的惰性载体包括糖，例如乳糖。优选至少95％(重量)的活性成分颗粒的有效粒径在0.01-10微米。
另一方面，所述组合物是压缩性的并且含有压缩气体，如氮气或液化气体发射剂。所述液化发射剂介质与整个组合物真正优选组合是所述活性成分在其中无任何实质程度的溶解。所述压缩组合物也可含有表面活性剂，如液体或固体非离子表面活性剂或固体阴离子表面活性剂。优选使用钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
局部给药的又一个形式是眼睛给药。本发明化合物用药学上可接受的眼科药载体输送，这样所述化合物可保持与眼表面接触足够长时间以使所述化合物透过角膜和眼的内部区域，例如前房、后房、玻璃体、眼房水液体、玻璃体液体、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。所述药学上可接受的眼科载体例如可以是软膏、植物油或包胶材料。或者，本发明化合物可直接注入玻璃体和眼房水液体。
直肠和阴道给药的组合物优选为栓剂，栓剂的制备可为将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体混合，如可可豆脂油、聚乙二醇或栓剂蜡，所述载体在室温下为固体，在体温下为液体，因此所述组合物可在直肠或阴道腔融化释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。正如在本领域已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何无毒的生理上可接受的且可代谢的能够形成脂质体的脂质。除本发明化合物以外，本发明脂质体组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成的均适合。制备脂质体的方法在本领域已知。参见例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列文献等。
虽然本发明化合物可以单独的活性药物使用，但它们也可与一种或多种通常给患者使用治疗血管形成性疾病的药物联合使用。例如，本发明化合物在短期内可使肿瘤对传统的细胞毒治疗如化疗和放疗更加敏感。本发明化合物也增强现有抗肿瘤治疗的细胞毒辅药的疗效。本发明化合物也可与其他抗血管形成药物结合提高其疗效，或与其他抗血管形成药物结合并与其他细胞毒药物一起给药。特别是，当用于治疗实体瘤时，本发明化合物可与IL-12、类视色素、干扰素、血管形成抑素、内皮生长抑素、沙利度胺、凝血酶致敏蛋白-1、凝血酶致敏蛋白-2、卡托普利(captopryl)、血管形成抑制素、TNP-470、多聚硫酸戊聚糖、血小板因子4、LM-609、SU-5416、CM-101、替可加兰、纤溶酶原-K-5、血管抑素(vasostatin)、整合蛋白扰体(vitaxin)、血管抑制素(vasculostatin)、角鲨胺、马立马司他或其他MMP抑制剂；抗肿瘤药物如α-干扰素、COMP(环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松)、PRO-MACE/MOPP(泼尼松、甲氨蝶呤(w/leucovin挽救))、多柔比星、环磷酰胺、顺铂、紫杉醇、依托泊苷/氮芥、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)、长春新碱、长春碱等以及与放射疗法联用。
给人或其他哺乳动物宿主使用的本发明组合物一天的总剂量(可按单剂量或分剂量给药)例如0.0001-300mg/kg体重/每天，而更通常为1-300mg/kg体重。
要知道可与本发明化合物结合用于抑制、治疗或预防血管形成性疾病的药物不仅限于以上所列举的，原则上包括所有对治疗或预防血管形成性疾病有效的药物。
生物活性测定体外血管形成活性测定人类微血管内皮的(HMVEC)迁移测定按照S.S.Tolsma，O.V.Volpert，D.J.Good，W.F.Frazier，P.J.Polverini和N.Bouck，J.CellBiol.1993，122，497-511的方法进行。
用人类微血管内皮皮肤细胞(单供体)和人类微血管内皮细胞(新生儿)进行所述HMVEC迁移测定。所述HMVEC细胞在含0.01％牛血清白蛋白(BSA)的DME中饥饿过夜。然后用胰蛋酶收获细胞并以浓度为1.5×106细胞/ml将细胞重悬浮在含0.01％BSA的DME中。细胞放入改良的48孔Boyden的孔室底部(Nucleopore Corporation，CabinJohn，MD)。安装并倒置孔室，让细胞于37℃下2小时，使其附在聚碳酸酯趋向性膜(孔径5μm)，所述膜在使用前放入0.01％明胶中浸泡过夜并干燥。然后再将所述孔室倒回原位，将测试物(总体积50μl)，包括活化剂，15ng/ml bFGF/VEGF加入所述孔室上部。将该细胞板在37℃保温4小时，回收、固定、染色薄膜(Diff Quick，Fisher Scientific)，再统计每3个高倍视野中迁移到上层的细胞数目，减去DME+0.1BSA中的背景迁移，将每10个高倍视野(400X)迁移细胞的数目作为报告数据，或综合多次试验得到的结果，与阳性对照比较作为迁移抑制的百分率。
以0.1nM浓度测试时，代表化合物在上述测试中抑制人类内皮细胞迁移率至少达50％。以1nM浓度测试，优选化合物的抑制人类内皮细胞迁移率约65％-90％，而最优选的化合物按1nM浓度测试，抑制人类内皮细胞迁移率约50％-95％。由这些结果显示，本发明化合物证明有增强效能。
肽的合成本发明包括通过合成方法或代谢方法制备的式(I)化合物。代谢方法制备的本发明化合物包括在人体或动物体内(活体内)产生的或在体外产生的。
本发明的多肽可通过本领域技术人员都已知晓的很多技术合成。对于固相肽制备方法，在J.M.Stewart和J.D.Young，Solid PhasePeptide Synthesis，W.H.Freeman Co.(San Francisco)，1963和J.Meienhofer，Hormonal Proteins and Peptides，Vol.2，p.46，AcademicPress(New York)，1973可以看到很多技术的综述。对于经典溶液合成方法见G.Schroder和K.Lupke，The Peptides，vol.1，AcademicPress(New York)，1965。
试剂、树脂、氨基酸和氨基酸衍生物均有市售，可从Chem-ImpexInternational，Inc.(Wood Dale，IL，U.S.A.)或Calbiochem-NovabiochemCorp.(San Diego，CA，U.S.A.)购得。
一般而言，这些方法包括将一个或多个氨基酸顺序加到不断增长的肽链上或将适当保护的氨基酸加到不断增长的肽链上。通常，将第一个氨基酸的氨基或羧基团用一个适合的保护基团保护，然后可将被保护的或衍化的氨基酸连接到一个惰性的固体载体上；或在适合形成酰胺键的条件下，通过顺序加入下一个含有适当保护的对应性基团(氨基或羧基)的氨基酸而在溶液中使用。然后从新加入的氨基酸残基上除去所述保护基团并增加下一个氨基酸(适合保护的)等。当所有需要的氨基酸均以正确的顺序连接后，将所有剩余的保护基团(和所有固体载体)顺序除去或同时除去，以提供最终的多肽。通过对所述整个流程的简单改进，在同一时间给增长链增加一个以上的氨基酸是可能的，例如，通过使一个受保护的三肽与一个适当保护的二肽偶合(在不发生手性中心外消旋化的条件下)，去保护后形成一个五肽。
制备本发明化合物的特别优选的方法涉及固相肽合成。在该特选的方法中，α-氨基功能基被一个酸或碱敏感基团保护。这种保护基团应该具有对肽键形成的条件保持稳定的性质，同时在不破坏所述增长链或其中所含任何手性中心不产生外消旋化的情况下可轻易除去所述保护基团。适合的保护基团为9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、t-丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、联苯基异丙基氧基羰基、t-戊基氧基羰基、异龙脑基氧基羰基、(α，α)-二甲基-3，5-二甲氧基苄基氧基羰基、O-硝基苯基硫基、2-氰基-t-丁基氧基羰基等。优选9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)作为保护基团。
特别优选侧链保护基团如下精氨酸的保护基团为2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)和2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-S-磺酰基(Pbf)；天冬酰胺的保护基团为三苯甲基(Trt)；天冬氨酸的保护基团为t-丁基(t-Bu)；谷氨酰胺的保护基团为三苯甲基(Trt)；N-甲基谷氨酸的保护基团为t-丁基(t-Bu)；组氨酸的保护基团为三苯甲基(Trt)；赖氨酸的保护基团为t-丁氧基羰基(Boc)；丝氨酰基的保护基团为t-丁基(t-Bu)；苏氨酸和别苏氨酸的保护基团为t-丁基(t-Bu)；色氨酸的保护基团为t-丁氧基羰基(Boc)；以及酪氨酸的保护基团为t-丁基(t-Bu)。
在固相肽合成方法中，将C-末端氨基酸连接到适合的固体载体或树脂上。对上述合成有用的适合的固体载体是那些对反应试剂和逐步缩合-脱保护的反应条件显惰性的物质，而且不溶于使用的介质。合成C末端羧基肽的优选固体载体是Sieber酰胺树脂或Sieber乙酰胺树脂。合成C末端酰胺肽的优选固体载体是Sieber乙酰胺树脂，Novabiochem Corporation有售。
通过由N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](HATU)、或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、含有或不含4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-甲基吗啉(NMM)、苯并三唑-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓-六氟磷酸盐(BOP)或双(2-氧代-3-噁唑烷基)亚膦酰氯(BOPCI)介导的偶合，在10℃-50℃，在溶剂如二氯甲烷或DMF中保温约1-约24小时，将C-末端氨基酸偶合到树脂上。
当固体载体为Sieber酰胺或Sieber乙酰胺树脂时，在与如上所述的C末端氨基酸偶合前，用一个仲胺断开Fmoc基团，优选哌啶。在偶合中用于脱保护的4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基乙基树脂的优选试剂为O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，1当量)和1-羟基苯并基三唑(HOBT，1当量)，或[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](HATU，1当量)和N-甲基吗啉(1当量)的DMF溶液。
连续的被保护氨基酸的偶合可在本领域周知的自动多肽合成仪中完成。在一优选的实施方案中，所述增长肽链的氨基酸上的α-氨基功能基用Fmoc保护。可通过仲胺、优选哌啶处理从增长链的N-末端侧链除去Fmoc保护基团。然后以大约3倍过量摩尔浓度引入每一个被保护氨基酸，而偶合优选在DMF中完成。所述偶合试剂通常为O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，1当量)或[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](HATU，1当量)，其中存在N-甲基吗啉(NMM，1当量)。
固相合成结束时，从所述树脂上除去多肽及脱去保护，所述步骤可连续或分开操作。通过用分离试剂处理树脂键合多肽分离多肽和脱保护可一次完成，例如用含硫杂苯甲醚(thianisole)、水、或乙二硫醇的三氟乙酸。
在多肽的C-末端为烷基酰胺时，通过用烷基胺氨解所述树脂使其解离。也可选择，通过酯交换例如使用甲醇，然后通过氨解或直接转酰胺基作用除去所述多肽。可在该点纯化被保护肽或直接进入下一步。用上述解离组合方法可以除去侧链的保护基团。
被完全保护的肽通过使用以下任一或所有类型色谱顺序步骤纯化在弱碱树脂上以乙酸盐方式进行离子交换；在未衍化的聚苯乙烯-二乙烯基苯(例如，AMBERLITESXAD)上进行亲水吸附层析；硅胶吸附色谱；在羧甲基纤维素上进行离子交换色谱；分配色谱例如，在SEPHADEXG-25，LH-20上或逆流分配；高效液相色谱(HPLC)，特别是辛基或十八烷基甲硅烷基-硅键合相柱填充反相HPLC。
上述过程参照实施例更好理解，所述实施例用来介绍化合物和按本发明使用的方法，无论在哪一方面不构成对本发明范围的限制。
在以下实施例使用的缩写为DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；HBTU代表O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；NMM代表N-甲基吗啉；及TFA代表三氟乙酸。
实施例1N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3在Rainin肽合成仪的反应管中放入Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺树脂(加入0.25g，0.4mmol/g)。用DMF溶剂化所述树脂，再按以下合成循环顺序偶合氨基酸(1)用DMF洗涤3×1.5分钟；(2)用20％哌啶脱保护2×15分钟；(3)用DMF洗涤6×3分钟；(4)添加氨基酸；(5)用0.4M HBTU/NMM激活氨基酸并偶合；
(6)用DMF洗涤3×1.5分钟。
按下列次序将所述被保护氨基酸偶合到树脂上
所述合成结束后，用3小时，用TFA/苯甲醚/水混合物(95∶2.5∶2.5)将所述多肽从所述树脂上解离。真空浓缩所述肽溶液，然后用乙醚沉淀，过滤。用HPLC纯化所得粗肽，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝3.16分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 923(M+H)+；氨基酸分析0.96Gly；1.01Val；1.98Ile；0.46Thr；0.94Nva；1.03Arg；0.98Pro。
实施例2N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-aIle替换实施例1的Fmoc-D-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.97分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e923.7(M+H)+；氨基酸分析0.94Gly；0.98Val；2.06Ile；0.51Thr；1.04Nva；1.00Arg；0.97Pro。
实施例3N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-alloThr(T-Bu)替换实施例1的的Fmoc-Thr(t-Bu)制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.95分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 923.7(M+H)+；氨基酸分析1.01Gly；0.92Val；2.03Ile；0.58Thr；0.99Nva；1.05Arg；0.97Pro。
实施例4N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Gln(Ttr)替换实施例1的Fmoc-Nva制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.48分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 952.7(M+H)+；氨基酸分析1.03Gly；1.00Val；2.10Ile；0.53Thr；0.90Glu；0.95Arg；1.03Pro。
实施例5N-6-Me-nicotinyl-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-
ProNHCH2CH3通过用6-甲基烟酸替换实施例1的乙酸制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-6-Me-nicotinyl-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.62分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e1000.6(M+H)+；氨基酸分析1.01Gly；0.94Val；2.13Ile；0.55Thr；1.00Nva；1.01Arg；1.04Pro。
实施例6N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Phe替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.15分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1014.6(M+H)+；氨基酸分析1.01Gly；0.97Phe；2.03Ile；0.43Thr；1.03Nva；1.11Arg；0.99Pro；0.93Ala。
实施例7N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换实施例1的Fmoc-Thr(t-Bu)和Fmoc-Nva制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.32分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 897.5(M+H)+；氨基酸分析0.96Gly；0.91Val；2.11Ile；0.59Ser；1.06Arg；1.04Pro。
实施例8N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换实施例1的Fmoc-Nva制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.35分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 911.5(M+H)+；氨基酸分析0.98Gly；1.03Val；2.09Ile；0.48Thr；0.27Ser；1.05Arg；1.01Pro。
实施例9N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；及用Fmoc-Thr(t-Bu)替换实施例1的Fmoc-Nva制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.36分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 911.5(M+H)+；氨基酸分析0.96Gly；0.93Val；2.04Ile；0.31Ser；0.50Thr；1.04Arg；0.99Pro。
实施例10
N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；及用Fmoc-Gln(Trt)替换实施例1的Fmoc-Nva制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.39分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 938.5(M+H)+；氨基酸分析1.00Gly；0.95Val；2.10Ile；0.33Ser；1.04Glu；1.02Arg；1.04Pro。
实施例11N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐；Rt＝1.42分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e995.5(M+H)+；氨基酸分析1.01Gly；1.03Glu；2.03Ile；0.51Thr；1.01Nva；1.05Arg；0.97Pro；1.04Ala。
实施例12N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-Ile替换实施例1的Fmoc-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝1.98分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 952.5(M+H)+；氨基酸分析1.03Gly；0.99Glu；2.09Ile；0.53Thr；0.98Nva；1.03Arg；0.98Pro。
实施例13N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-D-Ile替换实施例1的Fmoc-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝3.04分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e923.5(M+H)+；氨基酸分析0.99Gly；1.02Val；2.12Ile；0.51Thr；0.98Nva；1.04Arg；1.07Pro。
实施例14N-Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Ile替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-D-Ile替换实施例1的Fmoc-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.71分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 923.5(M+H)+；氨基酸分析0.97Gly；1.03Val；2.10Ile；0.55Thr；0.93Nva；1.02Arg；0.95Pro。
实施例15
N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Pro替换实施例1的Fmoc-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.45分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e907.5(M+H)+；氨基酸分析1.05Gly；1.00Val；1.10Ile；0.49Thr；1.01Nva；1.04Arg；2.12Pro。
实施例16N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Lys(Ac)替换实施例1的Fmoc-Ile制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.39分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 980.5(M+H)+；氨基酸分析0.97Gly；1.02Val；1.08He；0.49Thr；1.04Nva；0.89Lys；1.01Arg；1.03Pro。
实施例17N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3通过用Fmoc-Gln(Trt)替换实施例1的Fmoc-Val制备所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.02分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e952.5(M+H)+；氨基酸分析0.94Gly；1.04Glu；2.07Ile；0.43Thr；1.01Nva；1.10Arg；0.97Pro。
实施例18N-AC-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.20分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.5(M+H)+。
实施例19N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝2.34分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 966.7(M+H)+。
实施例20N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-Pro替换Fmoc-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.05分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 979.6(M+H)+。
实施例21N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，和加入与Fmoc-Pro偶合，然后再与先与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.65分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e995.7(M+H)+。
实施例22N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-alloThr(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.24分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)MS(ESI)m/e 995.7(M+H)+。
实施例23N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝0.94分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1052.7(M+H)+。
实施例24N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Nva，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝0.92分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 983.6(M+H)+。
实施例25N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-Ile替换Fmoc-Ile，和与先用Fmoc-Pro偶合再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tbr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.41分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.7(M+H)+。
实施例26N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-D-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂系统梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.14分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.5(M+H)+。
实施例27N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝2.71分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e1037.6(M+H)+；氨基酸分析0.89Glu；1.01Val；2.05Ile；0.54Thr；0.98Nva；0.99Arg；1.01Pro；1.01Ala。
实施例28N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly。所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝2.86分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 994.6(M+H)；氨基酸分析0.96Glu；1.02Val；1.98Ile；0.59Thr；1.01Nva；1.06Arg；0.99Pro。
实施例29N-Ac-(4-CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-(4-CH3)Phe替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合制备所述标题产品。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-(4-CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.19分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1099.7(M+H)+；氨基酸分析1.00Glu；2.03Ile；0.51Thr；1.03Nva；1.02Arg；1.10Pro；1.02Ala。
实施例30N-Ac-(4-CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-(4-CN)Phe替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-(4-CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝2.88分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1110.6(M+H)+；氨基酸分析0.97Glu；2.11Ile；0.49Thr；1.01Nva；0.95Arg；1.04Pro；1.01Ala。
实施例31N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Asn(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝1.75分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e981.6(M+H)+；氨基酸分析0.99Gly；0.96Asp；2.05Ile；0.55Thr；1.02Nva；1.01Arg；1.00Pro；1.02Ala。
实施例32N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Cit替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.08分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％-80％乙腈/水含0.015TFA)；MS(ESI)m/e1024.6(M+H)+；氨基酸分析1.03Gly；0.94Cit；2.07Ile；0.53Thr；1.00Nva；0.99Arg；0.97Pro；1.01Ala。
实施例33N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.16分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1037.7(M+H)+。
实施例34N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-His(Trt)替换Fmoc-Val。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝3.88分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％-80％乙腈/水0.01％TFA)；MS(ESI)m/e 961.6(M+H)+。
实施例35N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-His(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.70分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1004.6(M+H)+。
实施例36N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用在实施例1介绍的方法，但要用Fmoc-Asn(Trt)替换Fmoc-Val。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝3.88分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e938.7(M+H)+。
实施例37N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-Asn(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Ile。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝3.65分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.6(M+H)+。
实施例38N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；及用Fmoc-Tyr(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝4.43分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1014.5(M+H)+。
实施例39N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Pro替换Fmoc-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.74分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 979.5(M+H)+。
实施例40N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Met替换Fmoc-Thr(t-Bu)，先与Fmoc-Pro偶合，再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.48分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1025.5(M+H)+。
实施例41N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val和Fmoc-Nva，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.75分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1024.6(M+H)+。
实施例42N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺，用Fmoc-Arg(Pmc)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Arg(Pmc)，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.96分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.6(M+H)+。
实施例43N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Tyr(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.41分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1057.5(M+H)+。
实施例44N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-Leu替换Fmoc-D-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.00分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 995.6(M+H)+。
实施例45N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-Leu替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.05分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e981.5(M+H)+。
实施例46N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Nva，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.55分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e983.5(M+H)+。
实施例47N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Ile，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.70分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1009.6(M+H)+。
实施例48N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Asp(Ot-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.00分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％到80％乙腈/水含0.01％TFA)；MS(ESI)m/e 1009.5(M+H)+。
实施例49N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Trp(Boc)替换Fmoc-Nva，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.46分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％到80％乙腈/水含0.01％TFA)；MS(ESI)m/e 1082.5(M+H)+。
实施例50N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly和Fmoc-Val；用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-lle，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.965分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％到80％乙腈/水含0.01％TFA)；MS(ESI)m/e1067.8(M+H)+。
实施例51N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝4.215分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 966.6(M+H)+。
实施例52N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Asn(Trt)替换Fmoc-Gly，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝4.4155分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e1023.6(M+H)+。
实施例53N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐Rt＝3.995分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 1009.6(M+H)+。
实施例54N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Asn(Trt)替换Fmoc-Gly。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐Rt＝4.62分钟(10分钟以上梯度范围变化从20％到80％乙腈/水含0.01％TFA)；MS(ESI)m/e 980.7(M+H)+。
实施例55N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例56N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-Leu替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例57N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Phe替换Fmoc-Val；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例58N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3
可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva；用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Ile。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例59N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile，用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，用Fmoc-Pro-[4-(4-N-异丙基氨基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺树脂。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2三氟乙酸盐。
实施例60N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1的介绍方法，但用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Tyr(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例61
N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例62N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val和Fmoc-Nva，用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例63N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2可通过用Fmoc-D-Ala-Sieber酰胺树脂替换Fmoc-Pro-Sieber乙酰胺；用D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，以及加入与Fmoc-Pro偶合的步骤，然后再与实施例1的Fmoc-Arg(Pmc)偶合，从而制得所需要的产物。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2三氟乙酸盐。
实施例64
N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1的介绍方法，但用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；及用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例65N-Ac-Gly-His-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1的介绍方法，但用Fmoc-His(Trt)替换Fmoc-Val；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-His-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例66N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1的介绍方法，但用6-甲基-烟酸替换乙酸；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例67
N-Ac-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1的介绍方法，但用Fmoc-NMeVal替换Fmoc-Va，在N-甲基氨基酸偶合中用HATU替换HBTU。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-NVa-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例68N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-NMePhe替换Fmoc-Val，在N-甲基氨基酸偶合中用HATU替换HBTU。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例69N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-NMeNva替换Fmoc-Nva，在N-甲基氨基酸偶合中用HATU替换HBTU。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例70N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可用在实施例1介绍的方法，但须用Fmoc-NMeGlu(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，在N-甲基氨基酸偶合中用HATU替换HBTU。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例71N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-ProSieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile，而省去实施例1的与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。Rt＝0.83分钟(10分钟的梯度变化为含0.01％TFA的20％-80％乙腈/水)；MS(ESI)m/e 841.6(M+H)+。
实施例72N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但须用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例73N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂，用6-甲基烟酸替换乙酸，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-NVa-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例74N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用在实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-alloThr(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例75N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐实施例76N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile，而省去实施例1的与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例77N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)和Fmoc-Nva，而省去实施例1的与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤，当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例78N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例79N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Nva，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例80N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-D-Ile替换Fmoc-Ile，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例81N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例82N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Nva替换Fmoc-Gly，而省去实施例1的用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例83N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Nva替换Fmoc-Gly。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例84N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例85N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但须用Fmoc-D-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，及用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例86N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)以及用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例87N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用在实施例1介绍的方法，但须用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)和Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例88N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)和Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例89N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile，用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva而省去与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例90N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-D-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，而省去与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例91N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂，用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，用替换Fmoc-Pro替换Fmoc-Ile，而省去用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例92N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，而省去用Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例93N-Ac-D-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-D-Ala替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-D-Ala-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例94N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Set-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly及用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例95N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-D-Ile；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr(t-Bu)以及用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例96
N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-NHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-Ala替换Fmoc-Gly；用Fmoc-D-aIle替换Fmoc-DIle；用Fmoc-Ser(t-Bu)替换Fmoc-Thr-(t-Bu)；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Nva，而省去与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例97N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用Fmoc-(4CH3)Phe替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val，而省去与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例98N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-(4CH3)Phe替换Fmoc-Gly；用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Val和Fmoc-Nva。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例99N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Gln(Trt)替换Fmoc-Gly，用Fmoc-Lys(Ac)替换Fmoc-Ile。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3三氟乙酸盐。
实施例100N-Ac-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3可使用实施例1介绍的方法，但用Fmoc-Arg(Pbf)-[4-(4-N-乙基)甲基-3-甲氧基苯氧基]丁酰AM树脂替换Fmoc-Pro Sieber乙酰胺树脂；用6-甲基-烟酸替换乙酸，而省去与Fmoc-Arg(Pmc)偶合的步骤。当所述肽从树脂上解离后，用HPLC纯化所得粗品，所述HPLC使用C-18柱，溶剂混合物梯度为含0.01％TFA的5％-100％乙腈/水，溶剂梯度时间为50分钟。将所得纯组分冻干，得到N-Ac-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3三氟乙酸盐。
对本领域技术人员来说，很显然本发明不限于上述解释性的实施例，只要不偏离其基本特征，所述发明也可表现为其他特定形式。因此要说明的是实施例在各方面都应被视为解释性的而非限制性的，须以附属的权利要求作为参考的基准，而不能以上述的实施例作基准，因此权利要求的含义和其等同物范围的任何改变也将包括其中。
序列表<110>Abbott LaboratoriesHaviv，FortunaBradley，Michael F.
<120>具有抗血管形成活性的七-、八-和九-肽<130>6853.WO.01<140>未给予申请号<141>2002-10-30<150>10/263,812<151>2002-10-04<150>10/000,681<151>2001-10-31<160>1<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>10<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>抗血管形成肽<221>变异体<222>(1)...(1)<223>1位Xaa＝氢或R-(CH2)n-C(O)-，其中n为0-8的整数，R为烷氧基，烷基，氨基，芳基，羧基，环烯基，环烷基和杂环<221>变异体<222>(2)...(2)<223>2位Xaa＝Ala，(1S，3R)-1-氨基环戊烷-3-羰基，(1S，4R)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基，(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基和Asn<221>变异体<222>(2)...(2)<223>2(续前)2位Xaa＝3-氰基苯丙氨酰基，4-氰基苯丙氨酰基，
3，4-二甲氧基苯丙氨酰基和4-氟苯丙氨酰基<221>变异体<222>(2)...(2)<223>2(续前)2位Xaa＝3-(2-呋喃基)丙氨酰基，Gln，Gly，Lys(Ac)，4-甲基苯丙氨酰基，Nva和Sar<221>变异体<222>(3)...(3)<223>3位Xaa＝Ala，(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基，Arg，Asn，t-丁基甘氨酰基，Cit和环己基甘氨酰基<221>变异体<222>(3)...(3)<223>3(续前)3位Xaa＝Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys(Ac)，Met，Nva，Phe，NMePhe，Pro，Ser，3-(2-噻吩基丙氨酰基)，Thr，Val和N-甲基缬氨酰基<221>变异体<222>(4)...(4)<223>4位Xaa＝Ile<221>变异体<222>(5)...(5)<223>5位Xaa＝alloThr，Asp，Gln，N-甲基谷氨酰胺酰基，NMeGlu，Gly，His，Hser，Ile，Lys(Ac)，Met，Ser，N-甲基丝氨酰基，Thr，Trp，Tyr，或酪氨酰基(O-甲基)<22l>变异体<222>(6)...(6)<223>6位Xaa＝Ala，N-甲基丙氨酰基，alloThr，Gln，Gly，Hser，Leu，Lys(Ac)，Nle，Nva，NMeNva，辛基甘氨酰基，orn(Ac)，3-Pal，Sar，Ser，N-甲基丝氨酰基，Thr，Trp，Val和N-甲基缬氨酰基<221>变异体<222>(7)...(7)<223>7位Xaa＝Ala，aIle，Asp，Cit，Ile，Leu，Lys(Ac)，N-甲基异亮氨酰基，Nva，Phe和pro<221>变异体<222>(8)...(8)<223>8位Xaa＝Arg，Cit，Gln，His，高精氨酰基，Lys，赖氨酰基(N-ε-异丙基)，orn和3-Pal<221>变异体<222>(9)...(9)
<223>9位Xaa＝2-氨基丁酰基，高脯氨酰基，羟基脯氨酰基，Leu和Pro<221>变异体<222>(10)...(10)<223>10位Xaa＝氮杂甘氨酰胺，甘氨酰胺，-NH-(CH2)n-CHR1R2，-NHR3，其中n为0-8整数R1为氢，烷基，环烯基和环烷基<221>变异体<222>(10)...(10)<223>10(续前)10位Xaa＝R2为氢，烷氧基，烷基，芳基，环烯基，环烷基，杂环和羟基<221>变异体<222>(10)...(10)<223>10(续前)10位Xaa＝前提条件是当n为0时，R2不为烷氧基或羟基<221>变异体<222>(10)...(10)<223>10(续前)10位Xaa＝R3为氢，环烯基，环烷基，或羟基<400>1Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10
权利要求
1.一种下式(I)化合物或其治疗上可接受的盐Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10(I)，(SEQ IDNO1)其中Xaa1选自氢和R-(CH2)n-C(O)-，其中n是0-8的整数；而R选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、羧基、环烯基、环烷基和杂环；Xaa2选自丙氨酰基、D-丙氨酰基、(1S，3R)-1-氨基环戊烷-3-羰基、(1S，4R)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、天冬酰胺酰基、3-氰基苯丙氨酰基、4-氰基苯丙氨酰基、3，4-二甲氧基苯丙氨酰基、4-氟苯丙氨酰基、3-(2-呋喃基)丙氨酰基、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、赖氨酰基(N-ε乙酰基)、4-甲基苯丙氨酰基、正缬氨酰基及肌氨酰基；Xaa3选自丙氨酰基、(1R，4S)-1-氨基环戊-2-烯-4-羰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、D-天冬酰胺酰基、t-丁基甘氨酰基、瓜氨酰基、环己基甘氨酰基、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、甲硫氨酰基、正缬氨酰基、苯丙氨酰基、N-甲基苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、3-(2-噻吩基丙氨酰基)、苏氨酰基、缬氨酰基及N-甲基缬氨酰基；Xaa4选自D-丙氨酰基、D-别异亮氨酰基、D-烯丙基甘氨酰基、D-4-氯苯丙氨酰基、D-瓜氨酰基、D-3-氰基苯丙氨酰基、D-高苯丙氨酰基、D-高丝氨酰基、异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、D-亮氨酰基、N-甲基-D-亮氨酰基、D-正亮氨酰基、D-正缬氨酰基、D-青霉胺酰基、D-苯丙氨酰基、D-脯氨酰基、D-丝氨酰基、D-噻吩基丙氨酰基及D-苏氨酰基；Xaa5选自别苏氨酰基、天冬氨酰基、谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、N-甲基谷氨酰胺酰基、N-甲基谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、高丝氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、甲硫氨酰基、丝氨酰基、N-甲基丝氨酰基、苏氨酰基、D-苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基及酪氨酰基(O-甲基)；Xaa6选自丙氨酰基、N-甲基丙氨酰基、别苏氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、高丝氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、正亮氨酰基、正缬氨酰基、D-正缬氨酰基、N-甲基正缬氨酰基、辛基甘氨酰基、鸟氨酰(N-δ-乙酰基)、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、N-甲基丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、缬氨酰基及N-甲基缬氨酰基；Xaa7选自丙氨酰基、别异亮氨酰基、天冬氨酰基、瓜氨酰基、异亮氨酰基、D-异亮氨酰基、亮氨酰基、D-亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、D-赖氨酰基(N-ε-乙酰基)、N-甲基异亮氨酰基、正缬氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基以及D-脯氨酰基；Xaa8选自精氨酰基、D-精氨酰基、瓜氨酰基、谷氨酰胺酰基、组氨酰基、高精氨酰基、赖氨酰基、赖氨酰基(N-ε-异丙基)、鸟氨酰基以及3-(3-吡啶基)丙氨酰基；Xaa9不存在或选自N-甲基-D-丙氨酰基、2-氨基丁酰基、D-谷氨酰胺酰基、高脯氨酰基、羟基脯氨酰基、亮氨酰基、脯氨酰基、D-脯氨酰基以及D-缬氨酰基；Xaa10选自D-丙氨酰胺、氮杂甘氨酰胺、甘氨酰胺、N-ε-乙酰基-D-赖氨酰胺、式NH-(CH2)n-CHR1R2代表的基团以及式-NHR3代表的基团，其中n是0到8的整数；R1选自氢、烷基、环烯基以及环烷基；R2选自氢、烷氧基、烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂环以及羟基，前提条件是当n为0时，R2不为烷氧基或羟基；而R3选自氢、环烯基、环烷基以及羟基。
2.权利要求1的化合物，其中Xaa2选自丙氨酰基、D-丙氨酰基、天冬酰胺酰基、4-氰基苯丙氨酰基、4-甲基苯丙氨酰基及正缬氨酰基。
3.权利要求2的化合物，其选自N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-(4CN)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-DAla-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Ala-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Ala-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；和N-Ac-(4CH3)Phe-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。
4.权利要求1的化合物，其中Xaa2选自谷氨酰胺酰基和D-谷氨酰胺酰基。
5.权利要求4的化合物，其选自N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-Pro-D-AIaNH2；N-Ac-Gln-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-D-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-D-Gln-Val-DIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-D-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gln-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-ArgNHCH2CH3；和N-Ac-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3
6.权利要求1的化合物，其中Xaa2为甘氨酰基。
7.权利要求6的化合物，其中Xaa3选自精氨酰基、天冬酰胺酰基、D-天冬酰胺酰基、瓜氨酰基、赖氨酰基(N-ε-乙酰基)以及组氨酰基。
8.权利要求7的化合物，其选自N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Cit-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Lys(Ac)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-His-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-D-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Arg-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-Pro-D-AlaNH2；和N-Ac-Gly-His-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。
9.权利要求6的化合物，其中Xaa3选自缬氨酰基和N-甲基缬氨酰基。
10.权利要求9的化合物，其中Xaa6选自正缬氨酰基和N-甲基正缬氨酰基。
11.权利要求10的化合物，其选自N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-NMeVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-NMeNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-NMeGlu-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-(6-Me-nicotinyl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-ArgNHCH2CH3；和N-(6Me-nicotinyl)-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3。
12.权利要求9的化合物，其中Xaa6选自谷氨酰胺酰基、丝氨酰基和苏氨酰基。
13.权利要求12的化合物，其选自N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Thr-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Leu-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Lys(Ac)-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH(CH3)2；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Tyr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-6MeNic-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-alle-Ser-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgNHCH2CH3；和N-Ac-Gly-Val-D-Ile-Thr-Ser-Ile-ArgNHCH2CH3。
14.权利要求6的化合物，其中Xaa3选自谷氨酰胺酰基、D-谷氨酰胺酰基、苯丙氨酰基和N-甲基苯丙氨酰基。
15.权利要求14的化合物，其中Xaa7为异亮氨酰基。
16.权利要求15的化合物，其选自N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-D-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Met-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Tyr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Ser-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Trp-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Phe-D-Ile-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-NMePhe-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；和N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgNHCH2CH3。
17.权利要求14的化合物，其中Xaa7选自D-异亮氨酰基、赖氨酰基(N-ε乙酰基)以及D-脯氨酰基。
18.权利要求17的化合物，其选自N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH2CH3；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Pro-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2；N-Ac-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2；和N-Ac-Gly-Gln-D-aIle-Thr-Nva-Lys(Ac)-Arg-Pro-D-AlaNH2
19.一种化合物，其为N-Ac-Gly-Val-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3。
20.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐和治疗上可接受的载体。
21.一种抑制被认为需要这种治疗的哺乳动物的血管形成的方法，该方法包括将治疗上可接受量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐给予所述哺乳动物。
22.一种治疗被认为需要这种治疗的哺乳动物的癌症的方法，该方法包括将治疗上可接受量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐给予所述哺乳动物。
全文摘要
本发明介绍的是用于治疗由血管形成引起的或加剧的病症的式(SEQ ID NO1)化合物。同时也公开含这种化合物的药物组合物、使用这种化合物的治疗方法及抑制血管形成的方法。
文档编号A61P27/06GK1639188SQ02825899
公开日2005年7月13日 申请日期2002年10月30日 优先权日2001年10月31日
发明者F·哈维夫, M·F·布拉德利 申请人:艾博特公司