新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了多种作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
本发明描述令人惊奇地，本发明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示芳基或杂芳基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢原子或卤原子，应当理解●“芳基”是指芳族单环基团，或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、单-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、单-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、苄氧基或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，●“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
在所述可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在所述可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
R1O-基团优选是在携带它的苯基的b位置。
优选R1为芳基，特别是取代或未取代的苯基。
当芳基为取代的苯基时，取代基优选在间位。
优选R2基团为氢原子。
本发明优选的化合物为以下的化合物，即，其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
本发明优选的化合物为7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氢乙酯，和其异构体。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将其用三溴化硼处理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化
其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●采用金属氢化物还原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，或者*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XIII)的化合物
其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定义，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，针对基团R1的取代基，将式(I/a1)或(I/a2)的化合物进行常规转化，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)或(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料
其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，将其在碱性介质中进行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，任选地，根据所需的基团R3的性质，将该化合物的氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，
其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，将式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--进行催化还原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，所生成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定义，
将式(XIXb)的化合物--进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定义，获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定义，
如果需要的话，针对基团R1的取代基，将式(I/b)的化合物进行常规转化，如果需要的话，采用常规纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种适宜的惰性、无毒赋形剂。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变。其范围为1-500mg/天，单次或分多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构式按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例实施例17-苯氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步骤AN-[2-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4-氯丁酰胺将144mmol三乙胺和包含135mmol 4-氯丁酰氯的30ml四氢呋喃(THF)溶液依次滴加至包含96.4mmol 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺的200mlTHF溶液中。在室温下搅拌过夜后，蒸出THF并将残余物加入水中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相洗涤并干燥。蒸发后，获得油状的目的产物。
步骤B5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪将上述步骤获得的产物在320ml 1N氢氧化钠水溶液中在室温下搅拌过夜。在加入50ml乙酸乙酯后进行剧烈搅拌，滤出沉淀出来的目的产物，冲洗并干燥。
步骤C5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪将106.5mmol硼氢化钠加至包含35.5mmol上述步骤获得的产物的40ml二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中。室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却，然后向上述混合物中加入150ml冰冷的1N盐酸。沉淀并过滤出目的产物。
熔点193-198℃步骤D5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-醇在氮气氛下，将79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含26.7mmol上述步骤获得的产物的350ml二氯甲烷悬浮液中。将该温度保持1小时，然后，将混合物升至室温，搅拌过夜。在冰浴中冷却反应混合物后，加入100ml水，剧烈搅拌形成的两相体系。将形成的悬浮液过滤，将获得的白色固体用水洗涤，用乙醚洗涤，干燥得到目的产物。
熔点237-242℃步骤E7-苯氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物将包含0.832mmol上述步骤获得的化合物、1.66mmol苯基硼酸、1.25mmol醋酸铜、2.5mmol吡啶和100mg分子筛的悬浮液在20ml二氯甲烷(CH2Cl2)中搅拌5小时。在加入20ml CH2Cl2后，将悬浮液过滤。将滤液蒸发后，将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)混合物洗脱得到目的产物。
熔点239-243℃
元素微量分析C％H％ N％ S％计算值60.745.108.8510.13实测值60.675.068.6510.22实施例27-苯氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α-异构体实施例37-苯氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β-异构体实施例2和3的化合物是通过在手性柱Chiralcel OC上将实施例1的异构体分离得到的，采用的洗脱溶剂为1000/0.5异丙醇/二乙胺混合物。分离后，将每种异构体在硅胶柱上进行色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/10)混合物洗脱。
实施例48-苯氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1所述的方法，采用适宜的原料制得该实施例的化合物。
熔点184-187℃元素微量分析C％H％N％ S％计算值60.745.10 8.8510.14实测值60.245.04 8.6910.09按照实施例1所述的方法，在步骤E中采用适宜的硼酸制得下述实施例的化合物。
实施例54-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苄腈熔点242-245℃
元素微量分析C％H％ N％S％计算值59.814.4312.319.39实测值59.724.5311.959.61实施例63-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苄腈熔点227-230℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值59.81 4.4312.319.39实测值59.87 4.5011.799.12实施例77-(4-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点222-226℃元素微量分析C％H％N％ S％计算值61.805.49 8.489.70实测值61.775.54 8.299.38实施例87-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点190-195℃元素微量分析C％H％N％ S％计算值61.805.49 8.489.70实测值62.165.55 8.229.56
实施例97-(4-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点188-191℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值58.945.248.099.26实测值59.115.357.909.43实施例107-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点152-155℃元素微量分析C％H％N％ S％计算值58.945.24 8.099.26实测值59.065.37 7.759.12实施例117-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α异构体实施例127-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1 H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β异构体在与实施例2和3所述相同的条件下，在手性柱上分离实施例10的化合物获得实施例11和12的化合物。
实施例137-(2-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点175-176℃元素微量分析
C％H％N％ S％计算值58.945.24 8.099.26实测值58.915.34 7.939.26实施例147-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点195-197℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值53.12 3.937.298.34实测值53.31 4.057.208.22在与实施例2和3所述相同的条件下，在手性柱上分离实施例14的化合物获得实施例14a和14b的化合物。
实施例14a7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α异构体元素微量分析C％H％ N％ S％计算值53.123.937.298.34实测值53.054.297.218.08实施例14b7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β异构体元素微量分析C％H％ N％S％计算值53.123.937.29 8.34实测值53.244.197.28 8.12
实施例157-(3-硝基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点201-204℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值53.184.1811.638.87实测值53.534.2311.368.80实施例167-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点201-203℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值47.793.126.197.09实测值47.903.246.107.07实施例177-(3-氯苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点194-198℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值 54.78 4.317.999.1410.11实测值 54.92 4.367.919.1510.95实施例187-(3-乙氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点150℃元素微量分析
C％H％ N％ S％计算值59.985.597.778.90实测值60.115.647.568.61实施例197-(3-三氟甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点175℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值51.003.787.008.01实测值51.103.826.938.10实施例207-(1-萘氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点227-229℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值65.564.957.648.75实测值65.295.117.378.42实施例217-(2-萘氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点234-236℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值65.564.957.648.75实测值65.314.957.448.66
实施例227-(3-苄氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点179-182℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值65.385.256.637.59实测值65.555.246.527.25实施例234-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚由实施例9所述的化合物作为原料获得目的产物。即将其溶解于二氯甲烷并在冰浴中冷却后加至三溴化硼的CH2Cl2溶液(1M)中。在升至室温并搅拌过夜后，将混合物在冰浴中冷却。在加入水后，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发，将残余物过滤，加入乙醚并过滤后得到目的产物。
熔点175-178℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值57.824.858.439.65实测值57.664.838.189.63实施例243-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚在室温下，在大气压下，在20mg钯碳存在下，于20ml乙醇和10μl浓盐酸中氢化100mg实施例22的产物5小时。过滤并蒸发，将残余物加入乙醚中，过滤后获得目的产物。
熔点205-208℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％计算值57.82 4.858.439.65实测值57.80 4.898.279.31实施例25{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮熔点170-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值60.325.067.82 8.95实测值60.525.247.71 8.91实施例263-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯熔点223-227℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值57.744.857.488.56实测值57.495.027.318.37实施例273-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸将300mg实施例26的产物悬浮于5ml 1N NaOH中。在回流下搅拌1小时后，用1N盐酸酸化，过滤后获得目的产物。
熔点271-274℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值56.664.477.778.90实测值56.584.687.708.84
实施例284-甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物步骤A7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物在80℃下，在1.31g甲脒盐酸盐和2.27ml三乙胺存在下，将3.0g 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺在50ml甲苯中搅拌过夜。真空蒸出甲苯。将残余物加入水中并滤出沉淀物。
熔点253-257℃步骤B7-甲氧基-4-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物将2.88g上述步骤获得的产物分批加至包含570mg 60％NaH的矿物油分散液的9ml DMF悬浮液中。将混合物搅拌30分钟，直到获得黑色溶液。然后向其中滴加入929μl碘代甲烷。再搅拌1小时，加入水使反应混合物沉淀。滤出沉淀物并用水冲洗，然后用乙醚冲洗得到目的产物。
熔点205-209℃步骤C7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物将1.19g硼氢化钠加至2.37g上述步骤的产物在40ml乙醇中的悬浮液中。混合物逐渐变为均相。在室温下反应1小时后，将混合物在冰浴中冷却，加入1N HCl中和。将白色沉淀物搅拌15分钟，滤出标题化合物。
熔点126-128℃步骤D4-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物在氮气氛下，将79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步骤获得的产物的200ml二氯甲烷悬浮液中。在该温度下保持1小时，然后升至室温并搅拌过夜。在将反应混合物于冰浴中冷却后，加入100ml水并剧烈搅拌两相体系。将形成的悬浮液过滤。获得的固体用水洗涤，再用乙醚洗涤，干燥得到目的产物。
熔点168-172℃
步骤E4-甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物按照实施例1步骤E所述的方法，采用上述步骤所述的化合物作为原料制得目的产物。
熔点141-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值57.924.869.6511.04实测值57.974.959.4511.36按照实施例28所述的方法，采用适宜的原料获得实施例29-32的化合物。
实施例294-乙基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点179-181℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值59.195.309.2010.53实测值59.005.319.0710.53实施例304-丙基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点143-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值60.365.708.8010.07实测值60.755.748.6210.15实施例313-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲腈熔点143-146℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值58.344.5912.769.74实测值58.714.6812.449.49实施例324-乙基-7-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点91-93℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值57.475.438.389.59实测值57.175.408.019.41实施例337-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物步骤A6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物将360mg 6-甲氧基-1，1-二氧化物-1，2-二氢-苯并[d]异噻唑-3-酮分多次加至72mg 60％NaH矿物油分散液在1.6ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物变为均相，向其中加入162μl氯丙酮。将反应混合物在110℃下加热30分钟。将其降至室温，然后加入水使混合物沉淀。滤出沉淀物，用水冲洗几次，抽滤并真空干燥。
熔点185-191℃步骤B2-乙酰基-7-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-4-醇1，1-二氧化物将1.08g钠在回流下溶解于23ml乙醇中制得乙醇钠的乙醇溶液。将溶液的温度降至40℃，在搅拌下加入6.30g步骤A的产物。反应混合物变稠。搅拌下加入5ml乙醇，再在50-55℃下加热10分钟。再将反应混合物在冰浴中冷却，用3N HCl酸化，滤出形成的黄色沉淀物。
熔点162-166℃
步骤C7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，2-苯并噻嗪-4，4-亚乙二氧基1，1-二氧化物将5.35g上述步骤获得的产物、200mg对甲苯磺酸和5.6ml乙二醇在回流下于200ml苯中在圆底烧瓶中搅拌，在所述烧瓶上安装有Dean-Stark装置。回流72小时后，真空蒸出苯。将残余物溶解于乙酸乙酯并将有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl洗涤。干燥，过滤并蒸发得到油状物，将其用乙醚/异丙醚进行结晶。
熔点100-110℃步骤D7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物将2.63g上述步骤的产物在50ml甲醇和50ml 3N HCl混合物中的溶液在回流下搅拌15分钟。真空蒸出甲醇，水相用乙醚萃取。将有机相干燥并用骨炭处理。过滤并蒸发，将残余物加入异丙醚中，将固体过滤。
熔点124-127℃步骤E7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物在1.75g 10％Pd/C存在下，将在40ml乙酸中的1.77g上述步骤的产物在5巴及70℃下氢化。使混合物恢复至室温，滤出催化剂。将滤液蒸发至干并将残余物进行硅胶色谱处理，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯体系作为洗脱剂得到目的产物。
熔点144-145℃步骤F3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物将14.1ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液滴加至冷却至-35℃的1g上述步骤产物的45ml二氯甲烷溶液中。将混合物升至室温。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入5℃的水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤并蒸发。获得固体，将其加入少量异丙醚中。滤出标题化合物。
熔点173-177℃
步骤G7-苯氧基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物以上述步骤所述的化合物为原料，按照实施例1步骤E所述的方法获得目的产物。
熔点129-132℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值61.074.765.0911.65实测值61.404.855.1111.40在步骤E中采用适宜的芳基硼酸，按照实施例1所述的方法获得实施例34-38的化合物。
实施例347-(3-甲硫基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点160℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值56.335.017.7317.69实测值56.334.937.7717.83实施例357-(3-乙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点143-144℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值62.775.858.13 9.31实测值62.695.888.19.26
实施例367-(3-异丙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点171-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值63.666.197.81 8.95实测值63.636.187.77 8.69实施例377-(3-氟苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点201℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值57.47 4.52 8.389.59实测值57.06 4.51 8.159.63实施例387-(3-溴苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔点193-195℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Br％计算值 48.623.827.09 8.1120.21实测值 48.953.827.03 8.1320.02实施例393-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺将用1ml CH2Cl2稀释的0.71mmol草酰氯滴加至包含0.46mmol实施例27获得的酸的5ml CH2Cl2和10μl DMF的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时30分钟并蒸发至干。平行地，将5ml CH2Cl2用氨饱和，然后向其中滴加溶解于3ml CH2Cl2的上述获得的酰氯。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机相依次用1N HCl、水和饱和NaCl洗涤。干燥(MgSO4)后，蒸发除去溶剂，将残余物在异丙醚和乙醚的混合物中研制。滤出白色固体得到目的产物。
熔点139-142℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值56.814.7711.698.92实测值56.394.8811.228.65实施例403-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照实施例39的方法，在吡啶存在下，用二甲胺代替氨制得该化合物。
熔点199-202℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值58.95.4610.858.28实测值58.97 5.5410.667.86实施例413-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺按照实施例39的方法，在吡啶存在下，用甲胺代替氨制得该化合物。
熔点130-135℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值57.885.1311.258.59实测值58.085.4510.568.26
实施例423-(5，5-氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺将实施例15的产物(2.19mmol)溶解于100ml乙酸乙酯和50ml乙醇的混合物中；加入100mg 10％钯/碳，在大气压下氢化1小时。滤出催化剂，将滤液蒸发至干并将残余物在乙醚中沉淀，过滤后获得目的产物。
熔点221-226℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值57.995.1712.689.68实测值57.905.2812.449.59实施例43N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺将0.90mmol三乙胺、一刮铲尖DMAP加至0.45mmol实施例42的胺的30ml CH2Cl2溶液中，然后滴加0.90mmol用8ml CH2Cl2稀释的甲磺酸酐。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物洗涤(1N HCl、饱和NaCl)，干燥(MgSO4)。将形成的两种产物进行硅胶色谱纯化，用CH2Cl2100％→CH2Cl2/MeOH 95/5梯度洗脱。第一种洗脱出的产物相应于二甲磺酰化的标题化合物。第二种产物为单甲磺酰化的化合物，相应于下述实施例描述的产物。
熔点214-215℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 44.34 4.348.6219.73实测值 44.72 4.558.5519.84实施例44N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基[苯基]甲磺酰胺如上述实施例所示，标题化合物相应于在所提及的条件下进行色谱处理分离出来的第二种产物。
熔点117-120℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值49.864.6810.2615.66实测值50.134.7710.0615.34实施例45N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙磺酰胺按照实施例43所述的方法，采用适宜的磺酰氯制得该化合物。
熔点169℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值51.055.009.9215.14实测值50.9 4.979.8715.00实施例46N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-磺酰胺按照实施例43所述的方法，采用适宜的磺酰氯制得该化合物。
熔点179℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值52.165.309.6014.66实测值51.885.339.8714.71实施例47N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}苯磺酰胺按照实施例43所述的方法，采用适宜的磺酰氯制得该化合物。
熔点142-145℃元素微量分析C％ H％N％ S％计算值56.04 4.49 8.9113.60实测值56.33 4.62 8.6013.67实施例48N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酰胺按照实施例43所述的方法，采用乙酸酐制得该化合物。
熔点251-253℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值57.895.1311.258.59实测值58.165.1811.098.48实施例493-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺步骤A 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰氯将2ml冰醋酸和340μl水的溶液通过鼓泡通入SO2气体15分钟进行饱和。同时，在5℃下，制备1.51mmol实施例42的胺在1.3ml冰醋酸和2.4ml浓HCl混合物中的溶液。向该溶液中滴加预先溶解于1ml水中的1.7mmol亚硝酸钠，将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。向用SO2饱和的溶液中加入0.6mmol CuCl2.2H2O，将获得的悬浮液冷却至5℃。将上面制备的重氮盐溶液滴加至后者中。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后再搅拌1小时30分钟并同时升至室温。将反应混合物倒入冰中，滤出沉淀物并用水冲洗。干燥后制得目的产物，为米色粉末。
步骤B 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺将0.48mmol上述步骤A的产物在10ml 28％氢氧化铵、2ml水和1ml丙酮的混合物中于室温下搅拌过夜。观察到缓慢地转变成溶液，在过夜后得到混浊的橙色溶液。将溶液倒入预先于冰浴中冷却的1N HCl中。将形成的悬浮液搅拌10分钟，过滤收集粗产物。进行硅胶色谱纯化，用90/10CH2Cl2/丙酮混合物作为洗脱剂。
熔点197-200℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值 48.64.3310.6316.22实测值 48.81 4.4910.2316.27实施例503-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-丙基苯磺酰胺将实施例49步骤A的产物与适宜的胺反应获得该化合物。
熔点86-91℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值52.165.309.6014.66实测值52.965.309.3314.41实施例513-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-异丙基苯磺酰胺将实施例49步骤A的产物与适宜的胺反应获得该化合物。
熔点151-155℃元素微量分析
C％H％ N％ S％计算值52.165.309.6014.66实测值52.415.509.6814.66实施例523-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸二乙酯在氮气氛下，将5.40mmol实施例38的溴化合物、16.2mmol亚磷酸二乙酯、16.2mmol三乙胺、1.62mmol Pd[P(Ph)3]4的混合物在110℃下在4ml DMF中搅拌过夜。蒸出DMF，将残余物加入乙酸乙酯中，将有机相用1N NaOH、水、饱和NaCl洗涤。干燥并真空蒸发后制得一种混合物，将其在乙醚中结晶制得目的产物。
熔点148-152℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值53.095.576.197.09实测值53.085.646.106.95实施例533-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸氢乙酯在70℃下，将0.66mmol实施例52的产物在3ml 1N NaOH中搅拌8小时。将反应溶液用1N HCl酸化，滤出白色沉淀物，获得目的产物。
熔点177-182℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值50.94 4.996.607.56实测值50.85 5.026.597.65
实施例543-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸将乙腈(20ml)、0.66mmol实施例52的产物和1.98mmol溴代三甲基硅烷在回流下搅拌1小时。真空蒸出溶剂和过量的试剂，将残余物加入10ml甲醇中。搅拌30分钟后，将溶液蒸发至干并将残余物加入1N HCl中。获得一种胶状物，通过加入少量CH2Cl2使其结晶。过滤回收目的产物。
熔点166-169℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值 48.494.327.07 8.09实测值 48.344.297.00 8.06实施例557-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物按照实施例1步骤E所述的方法，使实施例33步骤F获得的产物与3-甲基苯基-硼酸偶联制备标题化合物。
熔点116-118℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值62.265.234.8411.08实测值62.695.174.9410.90按照实施例28所述的方法，在步骤B中采用乙基碘以及在步骤E中使用适宜的芳基硼酸制得实施例56-61的化合物。
实施例564-乙基-7-[(3-甲硫基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-[1，2，4]-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点127-130℃元素微量分析
C％H％ N％ S％计算值54.835.187.9918.30实测值54.805.167.9718.22实施例574-乙基-7-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氢-2H-[1，2，4]苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点72-75℃元素微量分析C％ H％ N％S％计算值60.365.708.8010.07实测值60.6 5.648.829.97实施例58N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲磺酰胺熔点165-168℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值 48.354.8210.5716.13实测值 48.745.0210.3916.22实施例591-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯基}乙酮熔点164-166℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值58.945.248.099.26实测值59.065.247.818.88
实施例60乙基-7-(3-噻吩基氧基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物熔点152-154℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值50.304.559.0320.66实测值50.264.428.9220.97实施例617-(3，4-二甲基苯氧基)-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔点109-111℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值61.426.068.439.65实测值61.376.098.259.36实施例623-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯胺按照实施例42所述的方法，通过还原实施例15的硝基产物获得该化合物。
熔点128-132℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值56.415.3713.1610.04实测值56.845.5312.8910.17实施例63N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺在实施例43所述条件下，使实施例62的胺与三氟甲磺酸酐反应获得该化合物。
熔点136-138℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 42.57 3.579.3114.21实测值 43.24 3.769.1014.33实施例641-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙醇向0.8ml无水乙醇中分多次加入0.42mmol NaBH4，然后加入0.21mmol实施例59的产物。将溶液在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，通过滴加1N HCl酸化。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相洗涤(水，饱和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸发制得目的产物。
熔点60℃元素微量分析C％ H％N％S％计算值58.605.798.04 9.20实测值58.575.717.75 8.97实施例653-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]硼酸按照实施例27所述的方法获得该化合物。
熔点228-230℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值55.164.638.049.20实测值54.894.697.899.32
实施例663-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺按照实施例39所述的方法，通过氨化实施例65的产物制得该化合物。
熔点85-90℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值55.324.9312.109.23实测值55.215.1311.528.85实施例673-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照实施例40所述的方法，通过氨化实施例65的产物制得该化合物。
熔点65-70℃元素微量分析C％H％ N％S％计算值57.585.6411.198.54实测值57.545.7810.558.20实施例683-苯氧基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照实施例1所述的方法，在步骤A中采用5-氯丙酰氯制得该化合物。
熔点211-213℃元素微量分析C％H％ N％ S％计算值61.805.498.489.70实测值61.615.458.359.79
本发明产物的药理学研究在非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的大脑皮层制备，采用硫氰酸胍盐/苯酚/氯仿法。通过在低-dT纤维素上进行色谱处理而分离出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母细胞的水平注射。在18℃下将卵母细胞培养2-3天以使受体表达，然后在8-10℃下贮藏。
通过双电极“电压钳(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介质中在Plexiglass室中对电生理学进行记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，第三电极置于用作参比的浴中。
经培养介质应用所有化合物，在应用结束时测量电流。AMPA的使用浓度为10μM。对于每一个研究的化合物，测定产生两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
b-结果本发明的化合物在很大程度上加强了AMPA的兴奋性作用，它们的活性明显优于对比的化合物。具体而言，实施例3的化合物的EC2X为0.8μM，EC5X为3.6μM，实施例29的化合物的EC2X为1.4μM，EC5X为4.5μM。
药物组合物制备1000片片剂的配方，每片包含100mg的实施例1的化合物实施例1的化合物 100g羟基丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g。
权利要求
1.式(I)的化合物，它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示芳基或杂芳基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢原子或卤原子，应当理解●“芳基”是指芳族单环基团，或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个羟基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷硫基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、单-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、单-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、苄氧基或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，●“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氢原子。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中，OR1基团是在携带它的苯基的b位置。
4.权利要求1、2或3任一项的式(I)化合物，其中，R1表示取代或未取代的苯基。
5.权利要求1至4任一项的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，优选1。
6.权利要求1的式(I)化合物，其为7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，和其异构体。
7.权利要求1的式(I)化合物，其为3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，和其异构体。
8.权利要求1的式(I)化合物，其为3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，和其异构体。
9.权利要求1的式(I)化合物，其为N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，和其异构体。
10.权利要求1的式(I)化合物，其为3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氢乙酯，和其异构体。
11.式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将其用三溴化硼处理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●采用金属氢化物还原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，或者*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定义，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，针对基团R1的取代基，将式(I/a1)或(I/a2)的化合物进行常规转化，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)或(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
12.A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮处理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，将其在碱性介质中进行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，任选地，根据所需的基团R3的性质，将该化合物的氮原子任选地用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，将式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--进行催化还原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，所生成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物与式(XIV)的硼酸化合物反应R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定义，获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定义，如果需要的话，针对基团R1的取代基，将式(I/b)的化合物进行常规转化，如果需要的话，采用常规纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的化合物作为活性成分，并包含一种或多种可药用的惰性、无毒的赋形剂或载体。
14.用作药物，例如AMPA调节剂的权利要求13的药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的化合物作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其异构体和其加成盐，其中R
文档编号A61P9/10GK1606560SQ02825812
公开日2005年4月13日 申请日期2002年12月20日 优先权日2001年12月21日
发明者A·科尔迪, P·德索, P·莱塔热 申请人:瑟维尔实验室