专利名称：抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及海鞘素(ecteinascidin)743和包含这一化合物的产品用于癌症治疗的应用，尤其是涉及海鞘素743在癌症治疗中的应用的改善。
背景技术：
癌症包括一组恶性肿瘤，其可以被分为两类包括在临床中观察到的大多数病例的癌和包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统瘤以及肉瘤的其它发生频率较低的癌症。癌发源于上皮组织，而肉瘤发自结缔组织和来源于中胚层组织的那些结构。肉瘤会影响例如肌肉或骨，并且会在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中发生。
癌症是侵入性的，并且倾向于转移至新的位置。其直接传播入周围组织中，并且也可以通过淋巴和循环系统播散。
许多疗法用于治疗癌症，包括用于局限性疾病的外科和放射疗法，以及药物疗法。然而，现有的疗法对于许多癌症类型的功效是有限的，需要显示临床有益性的新的改良形式的疗法。这对于那些患有晚期和/或转移性疾病的患者尤为如此。这对于先前用确定的疗法治疗过而后又复发进行性疾病的患者也是如此，对于这些患者而言，由于抗药性或由于相关的毒性而带来的在治疗给药中的限制，利用相同疗法的进一步治疗通常是无效的。
化学治疗在癌症治疗中非常重要，因为需要其来治疗具有远端转移的晚期癌症，并且通常有助于在手术前缩小肿瘤，基于各种作用模式，已经开发了许多抗癌药物。
海鞘素(在此缩略为Et或Et’s)是极有效的抗肿瘤剂，分离自海产被囊动物Ecteinascidia turbinata。先前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。例如见美国专利5256663，其描述了包含从热带海产无脊椎动物Ecteinascidia turbinata中提取的物质(这里称作海鞘素)的药物组合物，以及这种组合物作为哺乳动物抗菌剂、抗病毒剂和/或抗肿瘤剂的应用；美国专利5089273描述了提取自热带海产无脊椎动物Ecteinascidia turbinata的物质的新组合物，并在此命名为海鞘素729、743、745、759A、759B和770。这些化合物可用作哺乳动物的抗菌剂和/或抗肿瘤剂；美国专利5478932描述了分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidia turbinata的几种海鞘素，它们在体内提供抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、路易士肺癌、LX-1人肺癌异种移植物和MX-1人乳腺癌异种移植物的保护作用。
它们中的一种，海鞘素-743(ET-743)是从在体外在鼠科动物和人类肿瘤中具有重要抗肿瘤活性的海产海鞘类Ecteinascidiaturbinata中分离出来的新的四氢异喹啉生物碱。
在人癌症细胞系的研究中，ET-743显示极有效的抗一些软组织肉瘤细胞系的活性，IC50S良好的低于1pM。例如见Li W，Jhanwar S，Elisseyeff Y，Bertino JR.″Potent antitumor activity of ET-743against human soft tissue sarcoma cell lines″，Clin Cancer Res1999；5305和Izbicka E，Lawrence R，Raymond E等″Invitroantitumor activity of the novel marine agent，Ecteinascidin-743 against human tumors explanted frompatients″，Ann.Oncol.1998；9981-7。
在广泛的体内抗肿瘤模型中已经证明了有效地抗肿瘤活性，包括在裸小鼠中的人肿瘤异种移植物。这在如下文章中有例证Valoti G，Nicoletti MI，Faircloth G等″Antitumor effect ofecteinascidin-743(ET-743)on human ovarian carcinomaxenografts″，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.1997；381477；Faircloth G，Hendriks HR，Giavazzi R等″In vivo antitumoractivity of Ecteinascidin 743(ET 743)，a novel marine derivedcytotoxic against human xenografts tumor models″，Ann Oncol1996；7125；Hendriks HR，Fiebig HH，Giavazzi R等″Highantitumour activity of ET743 against human tumour xenog raftsfrom melanoma，non-small-cell lung and ovarian cancer″Ann.Oncol.1999；101233-40。
Et-743在基因转录水平具有新的复杂的作用机理。ET-743在DNA的窄沟中与富含鸟嘌呤胞嘧啶的序列结合，并且烷基化鸟嘌呤残留在N2位置，见Pommier Y，Kohlhagen G，Bailly C等″DNA sequence-and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNAminor groove by Ecteinascidin 743，a potent antitumor compoundfrom the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata″，Biochemistry 1996；3513303-9。细胞分裂周期研究证明ET-743通过S-阶段降低了肿瘤细胞发展的速度并且在G2/M引起了延长的p53-非依赖性阻断，引擎强细胞凋亡反应，Erba W，BergamaschiD，Ronzoni S等″Mode of action of Ecteinascidin 743，anatural marine compound with antitumor activity″Ann.Oncol.1998；9535。G1阶段的细胞比S-阶段或G2/M阶段的细胞对于ET-743的细胞毒性效应更敏感。这些效应似乎能够通过多种机制调节。ET-743强烈抑制了特定基因转录的激活，包括p21，c-fos，c-jun和mdrl，而不影响它们的基础转录水平。在以下例证中找到关于这一观点的进一步的背景Mantovani R，La Valle E，Bonfanti M等″Effect of ET-743 on the interaction betweentranscription factors and DNA″，Ann.Oncol.1998；9534；Minuzzo M，Marchini S，Broggini M等″Interference oftranscriptional activation by the antineoplastic drugecteinascidin-743″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000；976780-4；Jin S，Gorfajn B，Faircloth G，ScottoKW.″Ecteinascidin 743，a transcription-targetedchemotherapeutic that inhibits MDR1 activation″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000；976775-9；Synold TW，DussaultI，FormanBM.″The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulatesdrug metabolism and efflux″，Nat.Med.2001；7584-90。
ET-743以单剂量或分次剂量通过静脉内途径给予小鼠、大鼠和狗的毒性评价始终显示ET-743诱导可逆的血液和肝脏毒性的可能性。从肝酶、胆红素和胆汁酸血清水平的瞬间增高以及肝的组织病理学变化来看，肝毒性是明显的。进一步的毒性包括注射部位损伤、脾和胸腺损伤、胆管超常增生、肝门纤维化、特征为带有水肿的胆囊炎和淋巴细胞性浸润的胆囊损伤、胰腺腺泡细胞萎缩和细胞凋亡和睾丸及卵巢重量减少。在ET-743给药后，对狗的研究显示呕吐和腹泻。在短尾猴中的研究确证了ET-743的单剂量诱导肝脏和血液毒性、呕吐和腹泻的可能性。然而，分剂量对猴子只诱导较小的毒性。见JimenoJ，Faircloth G，Cameron L等″Progress in the acquisitionof new marine.derived anticancer compoundsdevelopment ofecteinascidin-743(ET-743)″，Drugs Future 1996；211155-65。
利用人、鼠科动物和犬齿祖细胞的体外骨髓分析显示红细胞和骨髓细胞对ET-743相同的敏感性。与单一1-小时给药相比，延长的或重复的药物给药对于造血祖细胞显示更大的毒性，例如见Ghielmini M，Colli E，Erba E等″In vitro schedule-dependency ofmyelotoxicity and cytotoxicity of Ecteinascidin 743(ET-743)″，Ann.Oncol.1998；9989-93。延长给药的ET-743的治疗指数更有利。
癌症患者的ET-743临床发展计划从阶段I研究开始，研究1-小时、3-小时、24-小时和72-小时静脉内输注方案，和每天1小时x5(dx5)方案。这些研究在如下文献中有报道Taamma A，Misset JL，Riofro M等″Phase I and pharmacokinetic study ofecteinascidin-743，a new marine compound，administered as a24-hour continuous infusion in patients with solid tumors″，J.Clin.Oncol.2001；191256-65；Van Kesteren C，CvitkovicE，Taamma A等″Pharmacokinetics and pharmacodynamics of thenovel marine-derived anticancer agent ecteinascidin 743 in aphase I dose-finding study″，Clin.Cancer Res.2000；64725-32；Ryan DP，Supko JG，Eder JP等″Phase I andpharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a72-hour continuous intravenous infusion in patients withsolid malignancies″Clin.Cancer Res.2001；7231-42；Villalona-Calero MA，Eckhardt SG，Weiss G等″A phase I andpharmacokinetic study of ecteinascidin-743 on a daily x 5schedule in patients with solid malignancies″，Clin.CancerRes.2002；875-85.利用ET-743治疗人体癌症的更多细节见WO0069441。
每一阶段I研究的概要结果详述如下每三星期24小时输注总共有52名患者在9个不同的剂量水平接受治疗，并总共接受了158个周期。MTD(最大耐受剂量)和RD(推荐剂量)被在1800μg/m2和1500μg/m2测定。DLT(剂量极限性毒性)为血液毒性(即中性白细胞减少和血小板减少)。在RD上，多数患者中观察到了转氨酶的瞬时和可逆增加。68％的患者和38％的周期中出现了等级3或4转氨酶。在RD上，30％的治疗过程中报道了等级2或更严重的高胆红素血。其它毒性包括恶心/呕吐和虚弱。
每三星期72小时输注在这一研究中，在4个ET-743剂量水平上评价21名成年患者。1200μg/m2的非血液剂量限制性毒性(MTD)为可逆等级4转氨酶升高(9名患者中的2名)，这在本研究中被认为是DLT。第3名患者在这一剂量水平上经历了等级4横纹肌溶解、等级4发热中性白细胞减少和等级4血小板减少。在RD(1050μg/m2)上，无任何等级4高转氨酶，50％的患者报道出现等级3。胆红素和碱性磷脂酶的增加的发生频率较低，并且低于等级2。也报道了恶心/呕吐和疲劳。与24小时输注相比，延长ET-743输注72小时不允许每周期更高的给药总剂量。
每隔3星期，输注1小时，1-5天对42名患者在从6-380μg/m2/天的10个剂量水平上治疗。在380μg/m2/天剂量水平上(MTD)，3名患者出现了DLT(长期持续性中性白细胞减少)，并且其中一名死于毒性。在325μg/m2/天剂量水平(RD)上，59％的周期被延迟，其中大多数是因为与毒性相关的治疗。此外，恢复到等级1(在此的治疗可能是推荐的)中性白细胞减少的中值天数是28天。因此，对于一些患者，可能需要一个4星期方案以325μg/m2/天为RD给药ET-743。甚至在MTD上也没有出现任何等级4转氨酶毒性。在推荐剂量上，14％的周期和31％的患者中发生了可逆等级3转氨酶。在该RD上出现了等级3血胆红素过多。
每隔3星期，输注1和3小时本研究的第一部分中，40名患者以每3星期1-小时静脉内输注接受ET-743治疗。确定最大耐受剂量(MTD)为1100μg/m2。剂量限定毒性(DLT)是等级4疲劳、等级4中性白血球减少持续超过5天和等级4血小板减少。在MTD水平，也观察到呕吐和等级3-4转氨酶升高，在一些周期中该症状21天内也没有恢复。从而意识到在该研究中的MTD和推荐剂量(RD)要比在24-小时持续输注给药ET-743的同时性观察研究中的低得多。因为后一方案需要患者住院治疗，感觉如果要达到相同的剂量水平，则较短的灌注时间是优选的。因此，修正方案以评价以3小时灌注给药ET-743的可能性。对于具有类似毒性曲线的阶段II研究(1800和1650μg/m2)，将灌注从1小时延长到3小时导致较高的MTD和RD。在研究的第二部分，有32名患者接受了治疗。DLTs再次包括G4血小板减少和G3疲劳。其它毒性包括在RD上的9％的治疗过程中转氨酶升高和胆红素G2或更高的增加。还观察到了粒细胞和中性白细胞计数的减少、虚弱、恶心/呕吐和静脉炎。从由碱性磷酯酶和胆红素增加为证的血清ALT和AST的显著增加和胆汁淤积迹象来看，肝毒性在许多患者中是明显的，虽然这些发生频率较低并且比转氨酶升高的级别较低。
两种方案(每三周24小时和每三周3小时)可实施阶段II计划。阶段II计划证实了抗软组织肉瘤和卵巢癌活性。然而，由于严重的毒性，需要降低3小时方案的推荐起始剂量。24小时方案的推荐剂量是1500μg/m2，3小时方案的推荐剂量目前是1300μg/m2。
3小时方案伴随的严重的转氨酶升高(等级3-4)比24小时方案伴随的更频繁。在83.4的患者和58.3％的周期中观察到了转氨酶升高。这一毒性经将启始剂量修正降低至1300(在38％的患者中等级3的ALT和在8.5％的患者中等级4的ALT)而得到了改善，尽管其需要进一步被降低。胆汁淤积不太严重，并且分别在50.4％、6.5％和1.7％的患者中较少观察到了等级1、2和3碱性磷酯酶(导致总共为58.6％，与长达24小时方案的57.7％相似)。在45％的患者中观察到了等级1-3胆红素(相对于超过24小时给药的23.8％的患者)。罕见但是重要的毒性是肾毒性，表现为肌酸酐异常，这同样比24小时方案中的高。
每三星期3小时方案对于患者来说具有更舒适的显著优点，因为其减少了在医院输注和监测所花费的时间，尤其是避免了在医院过夜。然而，如上提及和如下表说明，此方案显示了更大的毒性
血液毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。
血液毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。
肌酸酐异常。3小时输注。
本发明的一个目的是提供利用Et-743的癌症疗法，其允许缩短输注时间，同时使由给药ET-743诱导的毒性最小化，而不牺牲预期的抗肿瘤效果。
发明概要我们现已意外地发现一种将ET-743用于有效的癌症治疗中的不同类型的方案和剂量。我们的研究结果显示出令人惊奇的结果，它可能减少输注给药ET-743的次数，同时避免毒性并保持其预期的抗肿瘤作用。有意义的是最频繁出现的毒性降低了3倍以上，转氨酶毒性比每三周3小时方案中的降低最高达8倍，同时还避免了严重的肾毒性。
本发明提供了一种治疗人类癌症的方法，包括给患有癌症的人在长达4小时的期间中以连续剂量静脉内输注含有ET-743的组合物，其中的输注步骤以周期基础每周重复进行。
该输注步骤是典型地以周期基础重复进行的。这一周期基础由两个阶段组成，每周输注阶段和不输注阶段，它被当为休息阶段。在该休息阶段中，患者得以恢复。通常该周期在几周内展开，因此该周期包含一个或更多周的输注阶段，和一个或更多周的休息阶段。休息期间优选不长于输注阶段。因此，休息阶段优选与输注阶段具有相同的周数，或更少的周数。尤其优选的是，尽管被设定为具有一周输注和一周休息的周期，输注阶段比休息阶段具有更多周数。每个周期内优选的休息阶段为一周。每个周期优选的持续时间为2-4周；如需要可给予多周期，最优选的是4周的周期。
在一个具体实施方案中，输注时间介于1-3小时之间，优选2-3小时，特别优选的时间是约3小时。
本发明的另一个实施方案中，ET-743的剂量低于650μg/m2/每周，优选300-600μg/m2/每周，更优选为400-600μg/m2/每周。该剂量适宜在525-600μg/m2/每周之间，特别优选的是约580μg/m2/每周的剂量。
上述方案和剂量兼顾了有效的人类癌症疗法，同时还避免了毒性。这意味着采用该剂量和方案治疗指数得到了改善。我们已发现ET-743在几种癌症类型的治疗中有效，它们包括晚期或转移性的。根据上述方案和剂量，ET-743优选用于肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，间皮瘤，肾癌，子宫内膜癌及肺癌的治疗中。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含用于每周给药的ET-743推荐剂量和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是提供了一个给药ET-743的药物试剂盒，它包含印有根据上述剂量方案给药ET-743的说明书，及至少一周期的剂量单位形式的ET-743给药量，其中每一剂量单位含有如上定义的用于治疗的适当量的ET-743和一种药学上可接受的载体。
发明详述ET-743是由下式表示的天然化合物 ET-743是以灭菌冻干产品被供给和储藏的，由以适于治疗用途的制剂，尤其是含有甘露醇和磷酸盐、被缓冲至适当pH值的制剂中的ET-743和赋形剂组成。
在较高储藏温度下显示出改良的稳定性的优选的制剂，是稀释后每毫升含有0.05mg的ET743，50mg的甘露醇和6.8mg的磷酸二氢钾，pH调至4.00-6.00，优选pH为4.80的制剂。该产品经冻干并储藏在+4℃至-20℃低温避光冷藏直至使用。
在无菌的环境下，通过在每0.25mg的ET-743中加入5ml的蒸馏水，短时间振荡使固体溶解，从而制备制剂的重建溶液。
制剂的输注溶液也是在无菌环境下，通过如下方法制备取出对应于为每个患者计算的剂量的重建溶液体积，缓慢地向包含100-1000ml的0.9％氯化钠溶液的输注袋或瓶中注入所需重建溶液体积，然后慢慢手动振荡整个溶液。所述ET-743输注溶液应在制备后48小时内尽可能快地通过静脉内给药。PVC和聚乙烯输注系统以及干净玻璃都是优选的容器和导管材料。
给药周期性进行，在本发明的一个应用方法中，每周给患者静脉内输注ET-743，在每个周期中允许患者一个休息阶段使其得到恢复。每个周期的休息阶段优选为一周。每个周期的优选持续时间是2-4周；根据需要可给予多个周期。依据个体患者的治疗耐受性，根据需要可进行延迟给药和/或降低剂量以及调节给药方案，特别是对肝转氨酶或碱性磷酸酶或胆红素的水平比正常血清水平高的患者，建议降低剂量。
根据肿瘤的类型和疾病发展的阶段，本发明所述的治疗用于预防发展成肿瘤的风险、促进肿瘤退化、阻止肿瘤生长和/或防止转移。
尽管在此之前已给出该剂量教导，但是该化合物的正确剂量将根据具体的制剂、应用模式、和具体位点、宿主及正在接受治疗的肿瘤而变化。应考虑其他因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主的病情、药物组合、反应敏感性和疾病的严重性。可以在最大耐受剂量之内进行连续或定期给药。
建议剂量(RD)是指按照例如国际癌症研究所(the NationalCancer Institute)(USA)确立的普通毒性标准(Common ToxicityCriteria)(CTC)可以安全给予患者产生可耐受、可处理且可逆的毒性，并且典型地在6个患者中不超过2个出现任何剂量限制毒性(DLT)的最大剂量。癌症治疗指南经常提倡以毒性可控制的最大安全剂量给予化疗剂，以获得最大功效(DeVita，V.T.Jr.，Hellman，S.和Rosenberg，S.A.，癌症肿瘤学原理和实践，第三版，1989，Lipincott，Philadelphia)。对于ET-743，建议剂量见如上所述，并在实施例中体现。
本发明中的化合物ET743和组合物可与其他药物一起使用以提供联合治疗。所述的其他药物可形成同一组合物的一部分，或以独立的组合物提供在相同时间或不同时间给药。其他药物的特征没有特殊的界定，合适的候选药物包括a)具有抗有丝分裂作用的药物，尤其那些针对细胞支架成分的药物，包括微管调节剂如紫杉烷药物(如紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、紫杉萜(docetaxel))，鬼臼毒素或长春花生物碱(长春花新碱、长春碱)；b)抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、氨甲蝶呤)；c)烷化剂或氮芥类(如亚硝基脲、环磷酰胺或异环磷酰胺)；d)针对DNA的药物，如蒽环类(antracycline)药物阿霉素(adriamycin)、多柔比星(doxorubicin)、表阿霉素(pharmorubicin)或表阿霉素(epirubicin)；e)针对拓扑异构酶的药物，如依托泊苷；f)激素和激素激动剂或拮抗剂，如雌激素、抗雌激素(他莫苷芬和相关的化合物)和雄激素、氟他氨、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奥曲肽；g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物，包括抗体衍生物如赫赛汀(herceptin)；h)烷基化药物，如铂药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、铂尔定(paraplatin))或亚硝基脲；i)可能影响肿瘤转移的药物，如基质金属蛋白酶抑制剂；j)基因治疗药物和反义药物；k)抗体治疗剂；l)其他源于海洋的生物活性化合物，特别是膜海鞘素(didemnin)如aplidine；m)类固醇类似物，特别是地塞米松；n)消炎药物，包括非类固醇药(如对乙酰胺基酚或布洛芬)或类固醇以及它们的衍生物，特别是地塞米松；和o)止吐药，包括5HT-3抑制剂(如gramisetron或昂丹司琼(ondasetron))，和类固醇以及它们的衍生物特别是地塞米松。
特别优选的用于联合治疗的药物有地塞米松、多柔比星、顺铂、紫杉醇和地塞米松。WO 0236135给出了关于联合治疗的进一步教导，在此被全部引用作为参考。
实施例第I阶段临床试验是依据以下方案而展开的方案剂量方案ET-743将以每隔4周、静脉内输注3小时、连续3周每周给药的方式给药。
初始剂量和剂量增加初始剂量为每周300μg/m2的ET-743，每隔4周、静脉内输注达3小时，连续3周。患者将顺序地加入到以下剂量组中，以剂量水平1开始。有3个患者的最小组将接受各个剂量水平上的治疗。
ET-743剂量增加方案剂量水平-1200μg/m2每周剂量水平1 300μg/m2每周剂量水平2 400μg/m2每周剂量水平3 525μg/m2每周剂量水平4 650μg/m2每周剂量水平5 775μg/m2每周剂量水平6 900μg/m2每周下一较高剂量水平中的自然增长额至少每个剂量水平的1名患者必须已完成了1个周期的治疗，并且2名患者必须在第15天完成治疗、之后另一名新患者能够接受下一最高剂量的治疗。
再治疗的条件只要没有出现疾病发展、不可耐受的毒性的迹象，患者希望因进一步治疗并且具备了合格标准，这样的患者就可以接受ET-743的进一步治疗，剂量限制性毒性(DLTs)剂量限制性毒性(DLT)将被如下定义·多于5天ANC＜500/μL。
·伴有发热(至少100.5°F)的ANC＜500/μL。
·血小板＜25,000/μL。
·除恶心/呕吐(条件是该患者以预防和处理的优化剂量方案接受了由地塞米松和5-羟色胺拮抗剂组成的优化止吐用药法)、脱发外的任何等级3-4非血液毒性。等级3或4转氨酶升高导致1个周期内跳过2次预定的治疗，或导致延误后续疗程的开始超过2周。
·由于药物产生的毒性导致单个疗程中缺少了至少2次预定的治疗(缺失剂量将不得到弥补)。
·延误后续疗程的开始超过2周。
最大耐受剂量(MTD)的测定有3名患者的一组将接受每个剂量水平上的治疗。如果在该组患者在第一个周期中在任何一个所给剂量水平上没有出现DLT，那么新的患者将在下一个较高的剂量水平上接受治疗。
如果任何患者在周期1或2经历了药物诱导的DLT，那么这一剂量水平将被认为是6个患者的最大值。如果在附加患者中没有观察到DLT，则可以在下一个较高剂量水平治疗新患者。
如果至少2名患者在任一所给剂量水平经历了DLT，则这一剂量水平将被认为是最大耐受剂量(MTD)。然而，由于患者加入该剂量水平的时间不同，附加患者可以经历DLT。
第II阶段研究中的建议剂量(RD)一旦确立了MTD水平，后来的患者将应接受下一个较低剂量水平上的治疗。在一些情况下可能使用中间剂量，并且灵活性是本方案整体的一部分。如果在该较低剂量水平上有2个或更多患者经历了DLT，那么将再一次确定MTD，并且其他患者将在下一个更低剂量水平上接受治疗(除非已有足够数量的患者在该剂量水平上接受了治疗)。
所述RD被定义在最高剂量水平上，在这一水平上1或2个周期内，6名患者中至少有2名经历了DLT。在RD，增加足够数目的患者，所以至少6个患者接受至少2个周期治疗，而且至少4个患者接受至少4个疗程。
结果该试验开始于00年5月，最后一名患者收于02年3月。31名患者接受了治疗。
肿瘤包括肉瘤(19)、UOT(1)、肺(1)、卵巢(4)、乳腺(2)、子宫(1)、黑素瘤(2)、结肠直肠(1)
在这一试验中2个DLT定义了所述的MTD长期等级3中性白细胞减少，和等级3胆红素毒性。在第4水平上发现这2个DLT。因此，本实验中的MTD为每周650mcg/sm每周x 3/4周。所述建议剂量为每4周580mcg/sm x 3。
毒性评估了29名患者后，发现每个患者中有10.3％的等级3-4中性白细胞减少，和10％的G3转氨酶。
下列表格显示了本方案中观察到的毒性的主要特征每个患者的血液毒性。3小时每周x 3/4周输注
每个患者的非血液毒性。3小时每周x 3/4周输注。
根据在先所述的毒性，本方案显示出比前一个(由每3周24和3小时方案获得的)有所改善的极好的毒性曲线。这一点可从表格中中性白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高和肌酸酐(最常发生的副作用)现在很大程度降低的发生频率中看出。
胆红素和肌酸酐激酶似乎比先前更高。每周试验中的3.4％意味着1名患者出现这一毒性，并且不具有代表性。要证实这就是真实的发病率，还需要更多的患者接受治疗。
活性一些活性提示可见于此在患有肉瘤并且肉瘤长期稳定的患者(2)和患有卵巢癌的患者(2)中出现2个轻微反应。
结论从临床观点看，就毒性方面该每周方案的确具有吸引力。最常发生的毒性减少了3倍以上。例如转氨酶毒性比3小时方案中的就低了8倍。
在该方案中没有观察到严重的肾毒性(G3-4)。
该方案具有很好的耐受性，并且以有利的方式将毒性最小化。虽然第一阶段I的试验并不是用于评价功效，但是观察到了一些活性提示。
权利要求
1.一种治疗人体癌症的方法，包含在最高达4小时的期间内对癌症人体患者以连续剂量静脉内输注一种含有ET-743的组合物，其中的输注步骤是以周期基础每周重复进行的。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的周期基础包含1个或更多周的输注阶段，和1个或更多周的休息阶段，该休息阶段不长于该输注阶段。
3.根据权利要求1的方法，其中的输注时间为1至3小时。
4.根据权利要求1的方法，其中的输注时间为2至3小时。
5.根据权利要求1的方法，其中的输注时间约为3小时。
6.根据在前任何一项权利要求的方法，其中Et-743的剂量低于650微克/平方米/周。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的剂量为300至600微克/平方米/周。
8.根据权利要求6的方法，其中所述的剂量为400至600微克/平方米/周。
9.根据权利要求6的方法，其中所述的剂量为525至600微克/平方米/周。
10.根据权利要求6的方法，其中所述的剂量约为580微克/平方米/周。
11.根据在前任何一项权利要求的方法，其中所述的周期基础包含每一周期中的每周给药和休息阶段。
12.根据权利要求11的方法，其中所述的休息阶段为在每一周期内一周。
13.根据在前任何一项权利要求的方法，其中所述的每一周期为2至4周。
14.根据在前任何一项权利要求的方法，用于治疗肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌或肺癌。
15.根据在前任何一项权利要求的方法，其中可给予其他药物以提供联合治疗。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的其他药物选自a)具有抗有丝分裂作用的药物，尤其那些针对细胞支架成分的药物，包括微管调节剂如紫杉烷；b)抗代谢药物；c)烷化剂或氮；d)靶向药物；e)针对拓扑异构酶的药物；f)激素和激素激动剂或拮抗剂；g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物；h)烷化药物；i)可能影响肿瘤转移的药物；j)基因治疗药物和反义药物；k)抗体治疗剂；l)其他源于海洋的生物活性化合物；m)类固醇类似物；n)消炎药物；和o)止吐药。
17.根据权利要求16的方法，其中所述的其他药物选自于多柔比星、顺铂、紫杉醇和地塞米松。
18.海鞘素743在制备用于前任何一项权利要求所述的方法的药物组合物中的用途。
19.一种用于给药ET-743的药物试剂盒，包括印有根据在前任何一项权利要求所述的方法给药ET-743的说明书，和至少一个周期的剂量单位形式的ET-743给药量，其中每个剂量单位包含用于所述方法的适当量的ET-743和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了海鞘素743用于治疗癌症的改良剂量方案。
文档编号A61K45/06GK1606449SQ02825666
公开日2005年4月13日 申请日期2002年10月21日 优先权日2001年10月19日
发明者J·吉梅诺, A·鲁伊兹卡萨多, L·洛佩兹拉扎罗, E·罗温斯基, M·希达戈 申请人:法马马有限公司