用于癌症治疗的诊断方法和组合物的制作方法

专利名称：用于癌症治疗的诊断方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于血管发生性病症(包括例如癌症)治疗的诊断方法和组合物。
背景技术：
血管发生性病症诸如癌症是对人类健康的最致命威胁之一。仅在美国，癌症每年影响近130万新患者，而且是位于心血管疾病之后的第二位死因，占4例死亡中的大约1 例。实体瘤对大多数那些死亡负有责任。虽然某些癌症的医学治疗中已经取得了重大进步，但是所有癌症的总体5年存活率在最近20年里只改进了约10%。癌症(或称作恶性肿瘤)以不受控制的方式快速生长和转移，使得及时检测和处理极端困难。根据癌症类型，患者通常有数个治疗选项可用，包括化疗、辐射和基于抗体的药物。对于预测不同治疗方案的临床结果有用的诊断方法会大大有利于这些患者的临床管理。数项研究探索了基因表达与特定癌症类型的鉴定(例如通过突变特异性测定法、微阵列分析、qPCR、等)的关联。此类方法对于患者所呈现的癌症的鉴定和归类可能是有用的。 然而，关于基因表达对临床结果的预测或预后价值所知道的要少得多。如此，需要客观的、可再现的方法来实现每位患者的最佳治疗方案。发明概述本发明的方法可用于多种背景，包括例如选择为患者最佳治疗过程、预测用特定治疗方案治疗患者个体时成功的可能性、评估疾病进展、监测治疗功效、为患者个体确定预后及评估个体受益于特定疗法(例如抗血管发生性疗法，包括例如抗癌疗法)的素因。本发明部分基于指示疗法(例如抗血管发生性疗法，包括例如抗癌疗法)功效的生物标志物的用途。更特别地，本发明基于测量至少一种选自下组的基因的表达水平的升高或降低，以预测疗法(例如抗血管发生性疗法，包括例如抗癌疗法)的功效18S rRNA, ACTB, RPS13, VEGFA, VEGFC, VEGFD, Bv8, PlGF, VEGFRl/Fltl, VEGFR2, VEGFR3, NRPl，sNRPl, Podoplanin, Prox 1, VE-钙粘蛋白(CD144、CDH5)，robo4, FGF2, IL8/CXCL8, HGF, THBS1/ TSPl，Egfl7, NG3/Egfl8, ANGl，GM-CSF/CSF2，G-CSF/CSF3，FGF9, CXCL12/SDF1, TGFβ 1， TNFa，Alkl, ΒΜΡ9, ΒΜΡ10, HSPG2/ 串珠蛋白聚糖，ESMl, Sema3a, Sema3b, Sema3c, Sema3e, Sema3f, NG2, ITGa5, ICAMl，CXCR4, LGALS1/ 半乳凝素 1，LGALS7B/ 半乳凝素 7，纤连蛋白， TMEM100, PECAM/CD31, PDGF β，PDGFR β，RGS5，CXCLl，CXCL2，robo4，LyPD6，VCAMl，胶原 IV, Spred-1, Hhex, ITGa5, LGALS1/ 半乳凝素 1，LGALS7/ 半乳凝素 7，TMEM100, MFAP5，纤连蛋白，纤蛋白 2，纤蛋白 4/Efemp2，HMBS, SDHA, UBC, NRP2, CD34, DLL4, CLECSF5/CLEC5a, CCL2/ MCP1, CCL5, CXCL5/ENA-78, ANG2, FGF8, FGF8b, PDGFC, cMet, JAG1, CD105/ 内皮糖蛋白，刻缺蛋白 1，EphB4，EphA3, EFNB2, TIE2/TEK, LAMA4, NID2, Map4k4, Bcl2Al, IGFBP4, VIM/ 波形蛋白，FGFR4，FRAS1, ANTXR2, CLECSF5/CLEC5a，和 Mincle/CLEC4E/CLECSF9。
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本发明的一个实施方案提供鉴定会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1 所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对不同于VEGF拮抗剂或包括 VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定有癌症的患者会展现出受益于不同于 VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的可能性。本发明的另一个实施方案提供确定有癌症的患者会展现出受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种表1所列基因的表达水平，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的可能性。本发明的又一个实施方案提供在患者中治疗癌症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的至少一种表1所列基因的表达水平，并对患者施用有效量的不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法，由此该癌症得到治疗。本发明的另一个实施方案提供在患者中治疗癌症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的至少一种表1所列基因的表达水平，并对患者施用有效量的不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法，由此该癌症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述自患者获得的样品选自组织，全血，血液衍生细胞，血浆，血清，及其组合。在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。 在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是蛋白质表达水平。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括检测至少第二种、第三种、第四
25种、第五种、第六种、第七种、第八种、第九种、第十种、第十一种、第十二种、第十三种、第十四种、第十五种、第十六种、第十七中、第十八种、第十九种、或第二十种表1所列基因的表达。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用不同于VEGF拮抗剂的抗癌疗法。在本发明的一些实施方案中，所述抗癌疗法选自抗体，小分子，和siRNA。在本发明的一些实施方案中，所述抗癌疗法是选自下组的成员EGFL7拮抗剂，NRPl拮抗剂， 和VEGF-C拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述EGFL7拮抗剂是抗体。在本发明的一些实施方案中，所述NRPl拮抗剂是抗体。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-C拮抗剂是抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。在本发明的一些实施方案中，所述抗癌疗法和所述VEGF拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述抗癌疗法和所述VEGF拮抗剂序贯施用。本发明的甚至另一个实施方案提供用于确定患者是否会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的试剂盒。该试剂盒包括包含能够与至少一种表1所列基因特异性杂交的多核苷酸的阵列和使用所述阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的又一个实施方案提供用于确定患者是否会受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的试剂盒。该试剂盒包括包含能够与至少一种表 1所列基因特异性杂交的多核苷酸的阵列和使用所述阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于包括 VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。本发明的另一个实施方案提供用于检测至少一种表1所列基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组。该套组包括能够与至少一种表1所列基因特异性杂交的至少一种化合物，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。本发明的还有另一个实施方案提供用于检测至少一种表1所列基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组。该套组包括能够与至少一种表1所列基因特异性杂交的至少一种化合物，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。
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本发明的一个实施方案提供鉴定会受益于神经毡蛋白-1 (neuropilin-1) (NRPl) 拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平:TGF^ 1，Bv8, Sema3A，PlGF，LGALSl，ITGa5，CSF2，波形蛋白， CXCL5，CCL2，CXCL2，Alkl，和FGF8，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于神经毡蛋白-1 (NRPl)拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Proxl，RGS5, HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，禾口 TSPl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平 TGFβ 1，Bv8, Sema3A, PlGF，LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, Alkl^P FGF8，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应NRPl拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Proxl，RGS5, HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，禾口 TSPl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应NRPl拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平TGF3 1，Bv8, Sema3A, PlGF, LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5，CCL2, CXCL2, Alkl， 和FGF8，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平 Proxl, RGS5, HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，和 TSPl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供优化NRPl拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平TGFi3 l,Bv8,Sema3A, PlGF，LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, Alkl^P FGF8，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化NRPl拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Proxl，RGS5，HGF, Sema3B, Sema3F，LGALS7，reRF4，PLC，IGFB4，和TSPl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。
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本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的至少一种选自下组的基因的表达水平:TGF3 1，Bv8, Sema3A, PlGF，LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, Alkljn FGF8，并对患者施用有效量的NRPl拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的至少一种选自下组的基因的表达水平Proxl，RGS5, HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，禾口 TSP1，并对患者施用有效量的NRPl拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述自患者获得的样品是选自下组的成员组织， 全血，血液衍生细胞，血浆，血清，及其组合。在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是 mRNA表达水平。在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是蛋白质表达水平。在本发明的一些实施方案中，NRPl拮抗剂是抗NRPl抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂和所述NRPl拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF拮抗剂和所述NRPl拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述 VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于NRPl拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中PlGF的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中PlGF 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应NRPl拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中 PlGF的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化NRPl拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中PlGF的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的PlGF的表达水平，并对该患者施用有效量的NRPl拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于神经毡蛋白-1 (NRPl)拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3A的表达水平， 其中该样品中Sema3A的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的还有又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3A的表达水平，其中该样品中 Sema3A的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应NRPl拮抗剂的治疗。
本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3A的表达水平，其中该样品中 Sema3A的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化NRPl拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3A的表达水平，其中该样品中Sema3A的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的Sema3A的表达水平，并对该患者施用有效量的NRPl拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于神经毡蛋白-1 (NRPl)拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TGFi3 1的表达水平， 其中该样品中TGFi3 1的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TGFi3 1的表达水平，其中该样品中TGFi3 1 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应NRPl拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用有效量的NRPl拮抗剂。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TGFi3 1的表达水平，其中该样品中 TGF^ 1的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供优化NRPl拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TGFi3 1的表达水平，其中该样品中TGFi3 1的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于NRPl拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的TGFi3 1的表达水平，并对该患者施用有效量的NRPl拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗在本发明的一些实施方案中，所述NRPl拮抗剂是抗NRPl抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF-A拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述NRPl拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A 拮抗剂和所述NRPl拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂是抗VEGF-A抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF-A抗体是贝伐单抗。本发明的另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒:TGF3 1，Bv8, Sema3A, PlGF，LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, Alkljn FGF8。该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵歹丨J :TGF3 1，Bv8, Sema3A, PlGF，LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, Alkljn FGF8，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平
29相比升高指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒:Proxl, RGS5，HGF，Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4,和 TSPl。该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵列Proxl，RGS5， HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，和 TSP1，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对NRPl拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组TGFi3 1，Bv8, Sema3A, PlGF，LGALS1, ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5，CCL2, CXCL2, AlklJP FGF8。该套组包括能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物TGFi3 l,Bv8,Sema3A, PlGF, LGALSl，ITGa5, CSF2，波形蛋白，CXCL5, CCL2, CXCL2, AlklJP FGF8，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于NRPl 拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，包括例如抗体。本发明的又一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组Proxl，RGS5，HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC, IGFB4，和TSPl。该套组包括能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物Proxl，RGS5, HGF, Sema3B, Sema3F, LGALS7, FGRF4, PLC，IGFB4，和TSP1，其中所述至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于NRPl拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，包括例如抗体。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于血管内皮生长因子C(VEGF-C)拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，VEGF-D, VEGFR3，FGF2，RGS5/CDH5, IL-8，CXCL1，和 CXCL2，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-A，CSF2，Proxl，ICAMl，ESMl，P1GF，ITGa5, TGF^，Hhex，Col4al，Col4a2，和 Alkl， 其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于VEGF-C 拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，VEGF-D, VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5, IL-8, CXCLl，和 CXCL2，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。
本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平 VEGF-A，CSF2，Pr ox 1，I CAM 1，ESM1，P1GF，I TGa5，TGF β，Hhex，Co 14a 1，Co 14a2，和 A1 k 1，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应VEGF-C 拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，VEGF-D, VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5, IL-8，CXCLl，和 CXCL2，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-A，CSF2, Prox 1, ICAMl，ESMl，PlGF, ITGa5, TGFβ，Hhex, Col4al, Col4a2，和 Alkl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，VEGF-D， VEGFR3，FGF2，RGS5/CDH5，IL-8，CXCLl，和CXCL2，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-A，CSF2， Prox 1, ICAM1，ESM1，P1GF，ITGa5，TGF0，Hhex，Col4al，Col4a2，和 Alkl，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，VEGF-D, VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5, IL-8, CXCLl，和 CXCL2,并对患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-A，CSF2，Proxl，ICAMl，ESMl，P1GF，ITGa5，TGF3，Hhex，Col4al，Col4a2， 和Alkl，并对患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述自患者获得的样品选自组织，全血，血液衍生细胞，血浆，血清，及其组合。在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。 在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是蛋白质表达水平。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-C拮抗剂是抗VEGF-C抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF-A拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述VEGF-C拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述VEGF-C拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂是抗VEGF-A抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF-A 抗体是贝伐单抗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中 VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中 VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的VEGF-C的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-D的表达水平，其中该样品中 VEGF-D的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的还有又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-D的表达水平，其中该样品中 VEGF-D的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-D的表达水平，其中该样品中 VEGF-D的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-D的表达水平，其中该样品中VEGF-D的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的VEGF-D的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGFR3的表达水平，其中该样品中 VEGFR3的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGFR3的表达水平，其中该样品中VEGFR3的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGFR3的表达水平，其中该样品中VEGFR3的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGFR3的表达水平，其中该样品中VEGFR3的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的VEGFR3的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中FGF2 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中 FGF2的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中 FGF2的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中FGF2的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的FGF2的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-A的表达水平，其中该样品中 VEGF-A的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的还有又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-A的表达水平，其中该样品中 VEGF-A的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-A的表达水平，其中该样品中 VEGF-A的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-A的表达水平，其中该样品中VEGF-A的表达水平与参照
33样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的VEGF-A的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测自患者获得的样品中定PlGF的表达水平，其中该样品中 PlGF的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中PlGF 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中 PlGF的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供优化VEGF-C拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PlGF的表达水平，其中该样品中PlGF的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于VEGF-C拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的PlGF的表达水平，并对该患者施用有效量的VEGF-C拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-C拮抗剂是抗VEGF-C抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF-A拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述VEGF-C拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述 VEGF-A拮抗剂和所述VEGF-C拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A 拮抗剂是抗VEGF-A抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF-A抗体是贝伐单抗。本发明的另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5, IL-8，CXCL1，和 CXCL2。该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵列VEGF-C，VEGF-D， VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5，IL-8, CXCLl，和CXCL2，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒VEGF-A，CSF2, Prox 1, ICAMl, ESMl, PlGF, ITGa5, TGFβ，Hhex, Col4al, Col4a2，和 Alkl0该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵列 VEGF-A, CSF2, Proxl, ICAMl，ESMl，PlGF, ITGa5, TGFβ，Hhex, Col4al, Col4a2，和 Alkl，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对VEGF-C拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。
本发明的又一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组VEGF-C，VEGF-D， VEGFR3，FGF2，RGS5/CDH5，IL_8，CXCLl，和CXCL2。该套组包括能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物VEGF-C，VEGF-D, VEGFR3, FGF2, RGS5/CDH5, IL-8，CXCLl， 和CXCL2，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。本发明的甚至另一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平以测定自癌症患者获得的样品中至少一种基因的表达水平的化合物套组VEGF-A，CSF2， Prox 1, ICAMl，ESMl，PlGF, ITGa5, TGFβ，Hhex, Col4al, Col4a2，和 Alkl。该套组包括能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物VEGF-A，CSF2，Proxl，ICAMl， ESMl，PlGF，ITGa5, TGFβ，Hhex, Col4al, Col4a2，和 Alkl，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于VEGF-C拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。本发明的一个实施方案提供鉴定会受益于EGF样域，多重7 (EGFL7)拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，BV8, CSF2, TNFa，CXCL2, PDGF-CjP Mincle，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平 Sema3B, FGF9, HGF, RGS5, NRP1，FGF2，CXCR4, cMet, FNl，纤蛋白 2，纤蛋白 4/EFEMP2，MFAP5, PDGF-C，Sema3F，和FN1，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平 VEGF-C, BV8, CSF2, TNFa，CXCL2, PDGF-CjP Mincle，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Sema3B，FGF9, HGF, RGS5, NRP1, FGF2, CXCR4, cMet, FN1，纤蛋白 2，纤蛋白 4/EFEMP2， MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和FN1，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，BV8, CSF2, TNFa，CXCL2, PDGF-CjP Mincle，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Sema3B，FGF9, HGF, RGS5, NRP1, FGF2, CXCR4, cMet, FN1，纤蛋白 2，纤蛋白 4/EFEMP2， MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和FN1，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，BV8，CSF2， TNFa，CXCL2，PDGF-CjP Mincle，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中至少一种选自下组的基因的表达水平Sema3B，FGF9，HGF, RGS5, NRPl，FGF2, CXCR4, cMet, FNl，纤蛋白 2，纤蛋白 4/EFEMP2，MFAP5, PDGF-C, Sema3F，和 FN1，其中该样品中至少一种基因的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的至少一种选自下组的基因的表达水平VEGF-C，BV8, CSF2, TNFa，CXCL2, PDGF-CjP Mincle，并对该患者施用有效量的 EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的至少一种选自下组的基因的表达水平Sema3B，FGF9，HGF，RGS5，NRPl，FGF2，CXCR4，cMet，FNl，纤蛋白 2，纤蛋白 4/EFEMP2， MFAP5，PDGF-C，Sema3F，和FNl，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述自患者获得的样品选自组织，全血，血液衍生细胞，血浆，血清，及其组合。在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。 在本发明的一些实施方案中，所述表达水平是蛋白质表达水平。在本发明的一些实施方案中，所述EGFL7拮抗剂是抗EGFL7抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF-A拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述EGFL7拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述EGFL7拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂是抗VEGF-A抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF-A 抗体是贝伐单抗。本发明的又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中 VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中 VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的
36治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中VEGF-C的表达水平，其中该样品中VEGF-C的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有升高的VEGF-C的表达水平与参照样品相比，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中BV8的表达水平，其中该样品中BV8 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中BV8的表达水平，其中该样品中BV8的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中BV8的表达水平，其中该样品中 BV8的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中BV8的表达水平，其中该样品中BV8的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有升高的BV8的表达水平与参照样品相比，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CSF2的表达水平，其中CSF2的表达水平该样品中与参照样品相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CSF2的表达水平，其中该样品中 CSF2的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CSF2的表达水平，其中该样品中CSF2 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CSF2的表达水平，其中该样品中CSF2的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的CSF2的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗
本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TNFa的表达水平，其中该样品中TNFa 的表达水平与参照样品相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TNFa的表达水平，其中该样品中 TNFa的表达水平与参照样品相比升高指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TNFa的表达水平，其中该样品中TNFa的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中TNFa的表达水平，其中该样品中TNFa的表达水平与参照样品相比升高指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比升高的TNFa的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3B的表达水平，其中该样品中 Sema3B的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3B的表达水平，其中该样品中 Sema3B的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3B的表达水平，其中该样品中 Sema3B的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3B的表达水平，其中该样品中Sema3B的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的Sema3B的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF9的表达水平，其中该样品中 FGF9的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF9的表达水平，其中该样品中FGF9 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF9的表达水平，其中该样品中 FGF9的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF9的表达水平，其中该样品中FGF9的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的FGF9的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中HGF的表达水平，其中该样品中HGF 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中HGF的表达水平，其中该样品中HGF 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中HGF的表达水平，其中该样品中HGF 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中HGF的表达水平，其中该样品中HGF的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的HGF的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中RGS5的表达水平，其中该样品中RGS5 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中RGS5的表达水平，其中该样品中 RGS5的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中RGS5的表达水平，其中该样品中RGS5 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中RGS5的表达水平，其中该样品中RGS5的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该
39方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的RGS5的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中NRPl的表达水平，其中该样品中 NRPl的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中NRPl的表达水平，其中该样品中NRPl 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中NRPl的表达水平，其中该样品中 NRPl的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中NRPl的表达水平，其中该样品中NRPl的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的NRPl的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中 FGF2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中 FGF2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中FGF2 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FGF2的表达水平，其中该样品中FGF2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的FGF2的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CXCR4的表达水平，其中该样品中 CXCR4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CXCR4的表达水平，其中该样品中CXCR4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CXCR4的表达水平，其中该样品中CXCR4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中CXCR4的表达水平，其中该样品中CXCR4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的CXCR4的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中cMet的表达水平，其中该样品中cMet 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中cMet的表达水平，其中该样品中 cMet的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中cMet的表达水平，其中该样品中 cMet的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中cMet的表达水平，其中该样品中cMet的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的cMet的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FNl的表达水平，其中该样品中FNl 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FNl的表达水平，其中该样品中FNl 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FNl的表达水平，其中该样品中FNl 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中FNl的表达水平，其中该样品中FNl的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的FNl的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白2的表达水平，其中该样品中纤蛋白2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白2的表达水平，其中该样品中纤蛋白2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白2的表达水平，其中该样品中纤蛋白2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白2的表达水平，其中该样品中纤蛋白2的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的纤蛋白2的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白4的表达水平，其中该样品中纤蛋白4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白4的表达水平，其中该样品中纤蛋白4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白4的表达水平，其中该样品中纤蛋白4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中纤蛋白4的表达水平，其中该样品中纤蛋白4的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的纤蛋白4的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的还有又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中MFAP5的表达水平，其中该样品中MFAP5的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中MFAP5的表达水平，其中该样品中MFAP5 的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中MFAP5的表达水平，其中该样品中MFAP5的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至另一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中MFAP5的表达水平，其中该样品中MFAP5的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的MFAP5的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的又一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PDGF-C的表达水平，其中该样品中 PDGF-C的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至又一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PDGF-C的表达水平，其中该样品中 PDGF-C的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PDGF-C的表达水平，其中该样品中PDGF-C的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的还有又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中PDGF-C的表达水平，其中该样品中PDGF-C的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的另一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的PDGF-C的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供鉴定会受益于EGFL7拮抗剂的治疗的罹患癌症的患者的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3F的表达水平，其中该样品中 Sema3F的表达水平与参照样品相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供预测罹患癌症的患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3F的表达水平，其中该样品中 Sema3F的表达水平与参照样品相比降低指示该患者更有可能响应EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的又一个实施方案提供确定患者会展现出受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3F的表达水平，其中该样品中 Sema3F的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的又一个实施方案提供优化EGFL7拮抗剂的治疗功效的方法。该方法包括测定自患者获得的样品中Sema3F的表达水平，其中该样品中Sema3F的表达水平与参照样品相比降低指示该患者具有升高的受益于EGFL7拮抗剂的治疗的可能性。本发明的甚至又一个实施方案提供用于在患者中治疗细胞增殖性病症的方法。该方法包括确定自该患者获得的样品具有与参照样品相比降低的Sema3F的表达水平，并对该患者施用有效量的EGFL7拮抗剂，由此该细胞增殖性病症得到治疗。在本发明的一些实施方案中，所述EGFL7拮抗剂是抗EGFL7抗体。在本发明的一些实施方案中，该方法进一步包括对患者施用VEGF-A拮抗剂。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂和所述EGFL7拮抗剂并行施用。在本发明的一些实施方案中，所述 VEGF-A拮抗剂和所述EGFL7拮抗剂序贯施用。在本发明的一些实施方案中，所述VEGF-A拮抗剂是抗VEGF-A抗体。在本发明的一些实施方案中，所述抗VEGF-A抗体是贝伐单抗。本发明的另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒VEGF-C，BV8，CSF2，TNF α，CXCL2, PDGF-C,和Mincle。该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵列VEGF-C，BV8, CSF2，TNFa，CXCL2, PDGF-C，和Mincle，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的甚至另一个实施方案提供用于测定至少一种选自下组的基因的表达水平的试剂盒:Sema3B, FGF9, HGF，RGS5, NRPl，FGF2, CXCR4, cMet, FNl，纤蛋白 2，纤蛋白 4/ EFEMP2，MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和FNl。该试剂盒包括包含能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的多核苷酸的阵列Sema3B，FGF9, HGF, RGS5, NRPl，FGF2, CXCR4, cMet, FNl, 纤蛋白2，纤蛋白4/EFEMP2，MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和FN1，和使用阵列来测定至少一种基因的表达水平以预测患者对EGFL7拮抗剂的治疗的响应性的指令，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。本发明的还有另一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平的化合物套组VEGF-C，BV8, CSF2，TNF α，CXCL2, PDGF-C,和Mincle。该套组包括能够与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物VEGF-C，BV8, CSF2，TNF α，CXCL2, PDGF-CJP Mincle，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比升高指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。本发明的又一个实施方案提供能够检测至少一种选自下组的基因的表达水平的化合物套组:Sema3B, FGF9, HGF，RGS5, NRP1, FGF2, CXCR4, cMet, FN1，纤蛋白 2，纤蛋白 4/ EFEMP2，MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和Fm。该套组包括与至少一种选自下组的基因特异性杂交的至少一种化合物Sema3B，FGF9, HGF, RGS5, NRP1, FGF2, CXCR4, cMet, FN1，纤蛋白 2，纤蛋白4/EFEMP2，MFAP5，PDGF-C, Sema3F，和FN1，其中至少一种基因的表达水平与参照样品中至少一种基因的表达水平相比降低指示该患者会受益于EGFL7拮抗剂的治疗。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是多核苷酸。在本发明的一些实施方案中，所述多核苷酸包括三种表2所列序列。在本发明的一些实施方案中，所述化合物是蛋白质，诸如例如抗体。下面的详述中进一步描述本发明的这些和其它实施方案。附图简述

图1是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。图2是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的功效的相关性的P值和r值的表。图3是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对TGF β 1 (转化生长因子β )的相对表达的图。图4是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对Βν8/ Prokineticin 2的相对表达的图。图5是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对kma3A (脑信号蛋白3A)的相对表达的图。图6是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对PlGF (胎盘生长因子)的相对表达的图。 图7是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对LGALSl (半乳凝素-1)的相对表达的图。图8是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对ITGa5 (整联蛋白阿尔法5)的相对表达的图。图9是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对CSF2/GM-CSF (集落刺激因子2/粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的相对表达的图。图10是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对 ft~oxl(prospero相关同源框1)的相对表达的图。图11是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对RGS5 (G蛋白信号传导调节物5)的相对表达的图。图12是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对HGF (肝细胞生长因子)的相对表达的图。图13是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对krnUB (脑信号蛋白3B)的相对表达的图。图14是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对kma3F (脑信号蛋白3F)的相对表达的图。图15是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对LGALS7 (半乳凝素-7)的相对表达的图。图16是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。 图17是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的功效的相关性的P值和r值的表。 图18是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-A的相对表达的图。图19是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-C的相对表达的图。图20是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-D的相对表达的图。图21是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGFR3的相对表达的图。图22是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对FGF2的相对表达的图。图23是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对CSF2 (集落刺激因子幻的相对表达的图。图M是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对ICAMl的相对表达的图。图25是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对RGS5 (G蛋白信号传导调节物5)的相对表达的图。图沈是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对ESMl的相对表达的图。 图27是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对 Proxl (prospero相关同源框1)的相对表达的图。图28是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对PlGF的相对表达的图。图四是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对ITGa5的相对表达的图。图30是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对TGF- β的相对表达的图。图31是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。图32是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的功效的相关性的P值和r值的表。图33是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对kmUB的相对表达的图。图34是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FGF9的相对表达的图。图35是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对HGF的相对表达的图。图36是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-C的相对表达的图。图37是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对RGS5的相对表达的图。
图38是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对NRPl的相对表达的图。图39是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FGF2的相对表达的图。图40是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对CSF2的相对表达的图。图41是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对Bv8的相对表达的图。图42是显示效抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功对C)(CR4的相对表达的图。图43是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对TNFa的相对表达的图。图44是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对cMet的相对表达的图。图45是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FNl的相对表达的图。图46是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对纤蛋白2的相对表达的图。图47是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对纤蛋白4的相对表达的图。图48是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对MFAP5的相对表达的图。图49是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对PDGF-C的相对表达的图。图50是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。图51是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的功效的相关性的P值和r值的表。图52是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对krnUB的相对表达的图。图53是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对TGF β的相对表达的图。图M是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对FGFR4的相对表达的图。图55是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对波形蛋白的相对表达的图。图56是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对kma3A的相对表达的图。图57是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对PLC的相对表达的图。图58是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对CXCL5的相对表达的图。图59是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对ITGa5的相对表达的图。图60是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对PlGF的相对表达的图。图61是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对CCL2的相对表达的图。图62是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对IGFB4的相对表达的图。图63是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对LGALSl的相对表达的图。图64是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对HGF的相对表达的图。图65是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对TSPl的相对表达的图。图66是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对CXCLl的相对表达的图。图67是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对CXCL2的相对表达的图。图68是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对Alkl的相对表达的图。图69是显示抗VEGF抗体和抗NRPl抗体的组合治疗的改良功效对FGF8的相对表达的图。图70是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。图71是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的功效的相关性的值的表。图72是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-A的相对表达的图。图73是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-C的相对表达的图。图74是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-C的相对表达的图。图75是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-D的相对表达的图。图76是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对VEGFR3的相对表达的图。
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图77是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对ESMl的相对表达的图。图78是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对ESMl的相对表达的图。图79是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对PlGF的相对表达的图。图80是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对IL-8的相对表达的图。图81是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对IL-8的相对表达的图。图82是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对CXCLl的相对表达的图。图83是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对CXCLl的相对表达的图。图84是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对CXCL2的相对表达的图。图85是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对CXCL2的相对表达的图。图86是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Hhex的相对表达的图。 图87是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Hhex的相对表达的图。图88是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Col4al和 Col4a2的相对表达的图。图89是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Col4al和 Col4a2的相对表达的图。图90是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Alkl的相对表达的图。图91是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Alkl的相对表达的图。图92是显示抗VEGF-A抗体和抗VEGF-C抗体的组合治疗的改良功效对Mincle的相对表达的图。图93是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗在各种肿瘤异种移植物模型中在抑制肿瘤生长中的功效的表。图94是显示标志物RNA表达(qPCR)和抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的功效的相关性的P值和r值的表。图95是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对kmUB的相对表达的图。图96是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FGF9的相CN 102482715 A说明书27/159 页
对表达的图。图97是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对HGF的相对表达的图。图98是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对VEGF-C的相对表达的图。图99是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FGF2的相对表达的图。图100是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对Bv8的相对表达的图。图101是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对TNFa的相对表达的图。图102是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对cMet的相对表达的图。图103是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对FNl的相对表达的图。图104是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对纤蛋白2 的相对表达的图。图105是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对EFEMP2/ 纤蛋白4的相对表达的图。图106是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对MFAP5的相对表达的图。 图107是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对PDGF-C的相对表达的图。图108是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对Frasl的相对表达的图。图109是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对CXCL2的相对表达的图。图110是显示抗VEGF-A抗体和抗EGFL7抗体的组合治疗的改良功效对Mincle的相对表达的图。发明详述I.导言本发明提供用于鉴定会受益于抗血管发生性疗法，包括例如不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗癌疗法的治疗的患者的方法和组合物。本发明基于如下发现， 即测量至少一种选自 18S rRNA、ACTB、RPS13、VEGFA、VEGFC、VEGFD、Bv8、PlGF、VEGFRl/Fltl、 VEGFR2、VEGFR3、NRPU sNRPl、Podoplanin、ProxU VE-钙粘蛋白(CD144、CDH5)、robo4、 FGF2, IL8/CXCL8、HGF, THBS1/TSP1、Egfl7, NG3/Egfl8、ANGU GM-CSF/CSF2、G-CSF/CSF3、 FGF9、CaX12/SDFl、TGF3 UTNFa、Alkl、BMP9、BMP10、HSPG2/ 串珠蛋白聚糖、ESMUema3a、 Sema3b、Sema3c、kma3e、Sema3f、NG2、ITGa5、ICAMl、CXCR4、LGALS1/ 半乳凝素 1、LGALS7B/ 半乳凝素 7、纤连蛋白、TMEM1OO、PECAM/CD31、PDGF0、PDGFR0、RGS5、CXCLl、CXCL2、robo4、
5LyPD6、VCAMl、胶原 IV(al)、胶原 IV(a2)、胶原 IV(a3)、Spred_l、Hhex、ITGa5、LGALSl/半乳凝素1、LGALS7/半乳凝素7、TMEM100、MFAP5、纤连蛋白、纤蛋白2、和纤蛋白4/Efemp2的基因的表达的升高或降低可用于监测患者对不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗血管发生性疗法的治疗的响应性或敏感性或用于确定患者会受益于或展现出受益于不同于VEGF拮抗剂或包括VEGF拮抗剂在内的抗血管发生性疗法的治疗的可能性。合适的抗血管发生性疗法包括例如NRPl拮抗剂、VEGF-C拮抗剂、或EGFL7拮抗剂的治疗。II.定义本文中描述或提到的技术和规程一般得到了本领域技术人员的充分理解，而且通常利用常规方法得以采用，诸如例如广泛应用的方法，记载于Sambrook et al. ,Molecular Cloning :A Laboratory Manual 3rd. edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F. M. Ausubel,et al. eds. , (2003)) ；the series METHODS IN ENZYM0L0GY(Academic Press, Inc. ) :PCR 2 :A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames and G.R.Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988)ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, and ANIMAL CELL CULTURE(R. I. Freshney, ed. (1987)) !Oligonucleotide Synthesis(M. J.Gait, ed. ,1984) ；Methods in Molecular Biology, Humana Press ；Cell Biology :A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed. ,1998)Academic Press ；Animal Cell Culture(R. I.Freshney), ed.,1987) ；Introduction to Cell and Tissue Culture(J. P. Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press ；Cell and Tissue Culture ；Laboratory Procedures(A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds. ,1993-8)J. Wiley and Sons ；Handbook of Experimental Immunology(D. M. Weir and C. C. Blackwel1,eds.) ；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J. M. Miller and M. P. Calos, eds. ,1987) ；PCR :The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al. , eds. ,1994) ；Current Protocols in Immunology(J. E.Coligan et al. , eds. ,1991) ；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999) ；Immunobiology(C. A. Janeway and P. Travers,1997) ；Antibodies (P. Finch, 1997) ；Antibodies :A Practical Approach(D. Catty. , ed. , IRL Press,1988-1989)； Monoclonal Antibodies :A Practical Approach (P. Shepherd and C.Dean, eds., Oxford University Press,2000) ；Using Antibodies :A Laboratory Manual(E. Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999) ；The Antibodies(M. Zanetti and J.D.Capra, eds. , Harwood Academic Publishers,1995)； 及 Cancer :Principles and Practice of Oncology(V. T. De Vita et al. , eds. , J.B. Lippincott Company,1993)。除非另有定义，本文中所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。以下文献为本领域技术人员提供了本申请中所使用的许多术语的一般性指导:Singleton et al. , Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed. , J.Wiley & Sons(New York, N. Y. 1994), and March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed. , John Wiley & Sons (New York, N. Y. 1992)。通过述及将本文中引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物、和 Genbank登录号收入本文，就像明确且个别地指出通过述及收录每一篇参考文献。为了解释本说明书的目的，应用以下定义，而且在任何适宜的时候，以单数使用的术语也会包括复数，反之亦然。在下文所列任何定义与通过述及收入本文的任何文件抵触的情况中，应当以下文所列定义为准。“个体”、“受试者”、或“患者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、运动用动物、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。如本文中使用的，术语“样品”或“测试样品”指自感兴趣受试者获得或衍生的，含有要例如基于物理、生物化学、化学和/或生理学特征来表征和/或鉴定的细胞和/或其它分子实体的组合物。在一个实施方案中，该定义涵盖血液和生物起源的其它液体样品和组织样品诸如活检标本或自其衍生的组织培养物或细胞。组织样品的来源可以是实体组织， 像来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官或组织样品或活检物或穿刺物；血液或任何血液组分；体液；和来自受试者的妊娠或发育任何时间的细胞或血浆。术语“样品”或“测试样品”包括在获得它们后已经以任何方式进行过操作的生物学样品，诸如用试剂处理、增溶、或富集某些成分诸如蛋白质或多核苷酸、或为切片目的而埋藏在半固体或固体基质中。为了本文中的目的，组织样品的“切片”意指一块或一片组织样品，例如自组织样品切下的一薄片组织或细胞。样品包括但不限于原代的或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳液、全血、血液衍生细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、泪液、汗液、粘液、肿瘤裂解物、和组织培养液、组织提取物诸如勻浆化组织、肿瘤组织、细胞提取物、及其组合。在一个实施方案中，样品是临床样品。在另一个实施方案中，样品用于诊断测定法。在一些实施方案中，样品是自原发性或转移性肿瘤获得的。常常使用组织活检来获得代表性的肿瘤组织块/片。或者，可以已知或认为包含感兴趣的肿瘤细胞的组织/流体的形式间接获取肿瘤细胞。例如，肺癌损伤的样品可通过切除术、支气管镜检、细针抽吸、支气管刷检、或从痰/唾液、胸膜液或血液中获得。在一个实施方案中，样品是在抗血管发生性疗法之前自受试者或患者获得的。在另一个实施方案中，样品是在VEGF拮抗剂疗法之前自受试者或患者获得的。在又一个实施方案中，样品是在抗VEGF抗体疗法之前自受试者或患者获得的。在还有一个实施方案中， 样品是在VEGF拮抗剂疗法的至少一次处理之后自受试者或患者获得的。在一个实施方案中，样品是在抗血管发生性疗法的至少一次处理之后自受试者或患者获得的。在又一个实施方案中，样品是在抗VEGF抗体的至少一次处理之后自受试者或患者获得的。在一些实施方案中，样品是在癌症转移之前自患者获得的。在某些实施方案中，样品是在癌症转移之后自患者获得的。如本文中使用的，“参照样品”指用于比较目的的任何样品、标准、或水平。在一个实施方案中，参照样品是自相同受试者或患者的身体的健康和/或未患病部分(例如组织或细胞)获得的。在另一个实施方案中，参照样品是自相同受试者或患者的身体的未处理组织和/或细胞获得的。在又一个实施方案中，参照样品是自不是受试者或患者的个体的身体的健康和/或未患病部分(例如组织或细胞)获得的。在还有一个实施方案中，参照样品是自不是受试者或患者的个体的身体的未处理组织和/或细胞部分获得的。在某些实施方案中，参照样品是在一个或多个与获得测试样品的时间不同的时间
52点来自相同受试者或患者的单一样品或组合多份样品。例如，参照样品是在比获得测试样品的时间更早的时间点自相同受试者或患者获得的。如果参照样品是在癌症的初始诊断期间获得的而测试样品是更晚，在癌症已经转移时获得的话，此类参照样品可以是有用的。在某些实施方案中，参照样品包括自一个或多个不是受试者或患者的个体获得的，上文术语“样品”下定义的所有类型的生物学样品。在某些实施方案中，参照样品是自一个或多个有血管发生性病症(例如癌症)的、不是受试者或患者的个体获得的。在某些实施方案中，参照样品是来自一个或多个不是受试者或患者的健康个体的组合多份样品。在某些实施方案中，参照样品是来自一个或多个有疾病或病症(例如血管发生性病症，诸如例如癌症)的、不是受试者或患者的个体的组合多份样品。在某些实施方案中，参照样品是来自正常组织的合并RNA样品或来自一个或多个不是受试者或患者的个体的合并血浆或血清样品。在某些实施方案中，参照样品是来自肿瘤组织的合并RNA样品或来自一个或多个有疾病或病症(例如血管发生性病症，诸如例如癌症)的、不是受试者或患者的个体的合并血浆或血清样品。基因或生物标志物的表达水平/量可以基于本领域已知的任何合适标准(包括但不限于mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数)定性和/或定量测定。在某些实施方案中，第一样品中基因或生物标志物的表达/量与第二样品中的表达/量相比升高。 在某些实施方案中，第一样品中基因或生物标志物的表达/量与第二样品中的表达/量相比降低。在某些实施方案中，该第二样品是参照样品。下文在本发明的方法下及在实施例 1和2中描述了别的关于测定基因的表达水平/量的公开内容。在某些实施方案中，术语“升高”指通过本领域已知标准方法(诸如本文中描述的那些)检测的，蛋白质或核酸水平与参照样品相比5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、 60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或或更大的总体升高。在某些实施方案中，术语升高指样品中基因或生物标志物的表达水平/量的升高，其中该升高是参照样品中相应基因或生物标志物的表达水平/量的至少约1. 5X、1. 75X、2X、3X、4X、5X、6X、 7X、8X、9X、10X、25X、50X、75X、或 IOOX0在某些实施方案中，术语“降低”在本文中指通过本领域已知标准方法(诸如本文中描述的那些)检测的，蛋白质或核酸水平与参照样品相比5 %、10 %、20 %、25 %、30 %、 40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或更大的总体降低。 在某些实施方案中，术语降低指样品中基因或生物标志物的表达水平/量的降低，其中该降低是参照样品中相应基因或生物标志物的表达水平/量的至少约0. 9X、0. 8X、0. 7X、 0. 6Χ、0· 5Χ、0· 4Χ、0· 3Χ、0· 2Χ、0· IX,0. 05Χ、或 0. 01Χ。“检测”包括任何检测手段，包括直接和间接检测。在某些实施方案中，“关联”或“联系”指以任何方式将第一分析或方案的性能和/ 或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如，可以将第一分析或方案的结果用于实施第二分析或方案，和/或，可以使用第一分析或方案的结果来决定是否应当实施第二分析或方案。就基因表达分析或方案的实施方案而言，可以使用基因表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。“神经毡蛋白(neuropilin)，，或“NRP”指神经毡蛋白_1 (NRPl)、神经毡蛋白-2(NRP2)及其同等型(isoform)和变体的统称，如 Rossignol et al. (2000)Genomics70 :211-222中所述。神经毡蛋白是120至130kDa非酪氨酸激酶受体。有多种NRP-I和 NRP-2剪接变体和可溶性同等型。神经毡蛋白的基本结构包含五个结构域三个胞外结构域(ala2、blb2和c)、一个跨膜结构域、和一个胞质结构域。ala2结构域与补体成分Clr 和Cls(CUB)同源，其一般含有四个半胱氨酸残基，形成两个二硫桥。bll32结构域与凝结因子V和VIII同源。c结构域的中央部分称为MAM，因为它与与跨膜肽酶(meprin)、A5和受体酪氨酸磷酸酶μ蛋白同源。ala2和bll32结构域负责配体结合，而c结构域对于同型二聚化或异型二聚化是至关重要的。Gu et al. (2002) J. Biol. Chem. 277 :18069-76 ；He and Tessier-Lavigne(1997)Cell 90 :739-51。“神经毡蛋白介导的生物学活性”或“NRP介导的生物学活性”一般指其中神经毡蛋白-1和/或神经毡蛋白-2发挥重大作用的生理性或病理性事件。此类活性的非限制性例子有胚胎神经系统发育或神经元再生、血管发生(包括血管造型)、肿瘤发生和肿瘤转移期间的轴突导向。"NRP1拮抗剂”或“NRP1特异性拮抗剂”指能够中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰NRP介导的生物学活性(包括但不限于其结合一种或多种NRP配体，例如VEGF、PlGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, Sema3A, Sema3B, Sema3C, HGF, FGF1、FGF2、半乳凝素-1)的分子。 NRPl拮抗剂包括但不限于抗NRPl抗体及其抗原结合片段和NRPl的小分子抑制剂。如本文中使用的，术语“NRP1拮抗剂”具体包括结合NRPl且能够中和、阻断、抑制、消除、降低或干扰NRPl活性的分子，包括抗体、抗体片段、其它结合多肽、肽、和非肽小分子。如此，术语 "NRP1活性”具体包括NRPl介导的NRPl生物学活性。在某些实施方案中，NRPl拮抗剂将 NRPl的表达水平或生物学活性降低或抑制至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、 80%、90%或更多。“抗NRPl抗体”指以足够亲和力和特异性结合NRPl的抗体。“抗NRPIb抗体”指结合NRPl之凝结因子V/VIII结构域(blb2)的抗体。在某些实施方案中，所选择的抗体通常会具有足够的针对NRPl的结合亲和力，例如抗体可以以介于IOOnM-IpM之间的Kd值结合人NRP1。抗体亲和力可通过例如基于表面等离振子共振的测定法(诸如PCT申请公开号W02005/012359中记载的BIAcore测定法)；酶联免疫吸附测定法(ELISA)；和竞争测定法(例如RIA)来测定。在某些实施方案中，抗NRPl抗体可以在靶向和干扰其中涉及 NRPl活性的疾病或状况中用作治疗剂。还有，抗体可用于其它生物学活性测定法，例如为了评估它作为治疗剂的有效性。此类测定法是本领域已知的，而且依赖于靶抗原和抗体的预定用途。例子包括HUVEC抑制测定法；肿瘤细胞生长抑制测定法(例如WO 89/06692中记载的)；抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)和补体介导的细胞毒性(CDC)测定法(美国专利5，500, 362)；和激动活性或造血测定法(参见WO 95/27062)。抗NRPl抗体通常不会结合其它神经毡蛋白，诸如NRP2。在一个实施方案中，本发明的抗NRPIb抗体优选包括包含下述CDR氨基酸序列的轻链可变域CDRLl (RASQYFSSYLA)，CDRL2 (GASSRAS)和 CDRL3 (QQYLGSPPT)。例如，抗 NRPIb 抗体包含 PCT
发明者L.桑德斯, M.施米特, R.D.帕特尔, R.拉贾 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司