用于癌症治疗的稠合的咪唑的制作方法

专利名称：用于癌症治疗的稠合的咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及在制药工业中使用的用于制造药物组合物的稠合的咪唑化合物。

背景技术：
癌症在美国是第二大死因，每年导致450,000人死亡。虽然在确定导致癌症的一些可能的环境和遗传原因方面已经有了长足进展，但是仍然需要针对癌症和相关疾病的其他疗法。具体而言，需要用于治疗与异常生长/增殖(dysregulated growth/proliferation)有关的疾病的疗法。
癌症是一种由具有获得性功能能力(acquired functional capabilities)的细胞的选择过程之后引起的复杂疾病，所述获得性功能能力如提高的凋亡存活率/抗凋亡力(survival/resistance towards apoptosis)和无限的增殖潜能。因此，优选开发用于针对不同特征的已确定的肿瘤(established tumors)进行癌症治疗的药物。
一种已证实介导哺乳动物细胞的重要生存信号的途径包括受体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子2/3受体(HER2/3)、或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。由配体各自激活之后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。该磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对于控制细胞生长、增殖和存活，促进肿瘤发展是重要的。因此在丝氨酸-苏氨酸特定信号激酶(specific signalling kinases)种类中，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)在用于治疗干预方面具有高度的价值。Akt主要以Pi3-激酶依赖方式激活，并且该激活是通过实质上作为Pi3K的功能性拮抗剂的肿瘤抑制因子PTEN(磷酸酯酶和张力蛋白同系物(homolog))进行调节的。
该Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并与包括糖尿病和癌症在内的人类疾病有关。该途径常常在例如乳腺癌和前列腺癌的很宽的肿瘤实体范围内被过度激活。上调可以归因于上游的受体酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的过度表达或组成型激活，其与它的直接活化或者某些组分的功能获得性或功能缺失性突变体如PTEN缺失有关。与任何其它途径相比，在人类癌症方面，该途径更常被包括突变、扩增和重排在内的遗传改变靶向，可能的例外是p53和眼癌途径。该Pi3K/Akt途径的改变引起大量促进肿瘤发展、存活、血管生成和代谢的生物学事件。
Akt激酶的激活促进了营养吸收的增强，将细胞转化为一种将类脂前体和氨基酸重定向为维持细胞生长和增殖的合成代谢过程的葡萄糖依赖性代谢。这些具有过度激活Akt的代谢表型导致将代谢转化表现为有氧糖酵解(瓦氏效应Warburg effect)的恶性肿瘤。在这方面论述了即使在如葡萄糖耗尽或缺氧的不利生长条件下，该Pi3K/Akt途径对于存活仍然是重要的。
该激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞以免发生程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)，并因此被认为是转换生存信号。通过在肿瘤细胞中充当抗凋亡信号的调节器，该Pi3K/Akt途径，特别是Akt本身是一种用于癌症治疗的靶。激活的Akt对影响不同信号途径如细胞存活、蛋白质合成或细胞运动的数个靶例如BAD、GSK3或FKHRL1进行磷酸化和调节。该Pi3K/Akt途径在肿瘤细胞对抗常规抗癌疗法方面也起到重要作用。因此，阻断该Pi3K/Akt途径可以同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢作用)和增敏促凋亡剂。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激如Trail、喜树碱(Campthothecin)和阿霉素(Doxorubicin)敏感。取决于肿瘤的遗传背景/分子操作(molecular apperations)，Akt抑制剂也可以在单一疗法中引起凋亡性细胞死亡。
欧洲专利EP1268478中公开了作为H3-拮抗剂用于治疗中枢神经系统疾病的苯基取代的咪唑并吡啶。国际专利申请WO2005014598中公开了用于治疗癌症的取代的咪唑并嘧啶。国际专利申请WO2007025090中公开了用于治疗癌症的取代的咪唑并哒嗪。国际专利申请WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395和WO2006135627记载了Akt抑制剂。


发明内容
已经发现下述详细记载的稠合的咪唑化合物具有令人惊讶的有利性质。
第一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐
其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元杂亚芳基，并且其中所述杂亚芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是苯基或包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元或六元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
第二方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐
其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元杂亚芳基，并且其中所述杂亚芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元或六元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
1-4C-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除了氮原子之外，单-或双-1-4C-烷基氨基还包含一个或二个上述1-4C-烷基。例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
除了羰基之外，单-或双-1-4C-烷基氨基羰基还包含一个上述单-或双-1-4C-烷基氨基。例如N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基和N-异丙基氨基羰基。
本发明所称的卤素是指碘，或者特别是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基指除了氧原子之外还包含具有1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。
2-4C-烯基是具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。例如丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基homoallyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(vinyl)。
2-4C-炔基是具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。例如丁-2-炔基、丁-3-炔基(高炔丙基homoallyl)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)和乙炔基。
术语“单环五元或六元杂芳基”包括但不限于五元杂芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)和噁二唑基(1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)，以及六元杂芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选的五元或六元杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的五元或六元杂芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
术语“单环五元杂亚芳基”是从上述“杂芳基”中去掉任意一个氢原子的二价基团，并可以包括但不限于五元杂芳基亚呋喃基(furylene)、亚噻吩基(thienylene)、亚吡咯基(pyrrolylene)、亚噁唑基(oxazolylene)、亚异噁唑基(isoxazolylene)、亚噻唑基(thiazolylene)、亚异噻唑基(isothiazolylene)、亚咪唑基(imidazolylene)、亚吡唑基(pyrazolylene)、亚三唑基(triazolylene)(1，2，4-亚三唑基、1，3，4-亚三唑基或1，2，3-亚三唑基)、亚噻二唑基(thiadiazolylene)(1，3，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，2，3-亚噻二唑基或1，2，4-亚噻二唑基)和亚噁二唑基(oxadiazolylene)(1，3，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，2，3-亚噁二唑基或1，2，4-亚噁二唑基)。优选的五元杂芳基是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基。更优选的五元杂芳基是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基。
除非另有提及，通常所述杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此对于一些说明性的非限定性的实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。
除非另有说明，否则如本文所述的任选地被取代的组分可以在任何可能的位置被取代。类似地，应当理解，如果化学上适合，任何杂芳基都可以通过任何适合的原子连接到该分子的其余部分。
除非另有说明，否则本文所提及的杂芳基或亚杂芳基可以在任何可能的位置，例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子上被它们的给定的取代基或母体分子基团(parent molecular groups)取代。
除非另有说明，否则包含可季铵化得氨基或亚氨基型环氮原子(-N＝)的环可以优选地不在这些氨基或亚氨基型环氮原子上被所述取代基或母体分子基团季铵化。
除非另有说明，否则认为本文所述的具有不饱和价态的杂芳基环或亚杂芳基环的任何杂原子都具有满足价态的氢原子。
当任何变量在任何组分中出现多于一次时，每种定义都是彼此独立的。
在上述第一或第二方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者其盐及立体异构体，和所述立体异构体的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元杂亚芳基，并且其中所述杂亚芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元或六元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者其盐以及立体异构体，和所述立体异构体的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基，其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基或卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者其盐及立体异构体，和所述立体异构体的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者其盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氢， R4是未取代的苯基或噻吩基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，及其盐及立体异构体，和所述立体异构体的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氢， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氢， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，及其盐及立体异构体，和所述立体异构体的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、甲基、卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氢， R4是未取代的苯基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、甲基、卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2或-C(O)NH2， R3是氢， R4是未取代的苯基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基，其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氢或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或1，2，4-亚噁二唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R10是氢或1-4C-烷基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基，其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系

其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基， Y是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氢或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或1，2，4-亚噁二唑基， Y是呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、1-4C-烷基、卤素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、1-4C-烷氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氢或卤素， R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基， R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚吡唑基， Y是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中， R1是氢、甲基、卤素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氢或卤素， R4是未取代的苯基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是任选地被R9取代的吡啶-2-基， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， R10是氢或1-4C-烷基。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系

其中， R1是氢、甲基、卤素、-SR2、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是未取代的苯基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基， R10是氢或1-4C-烷基。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R6是氢，且R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成下列环体系，
R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
在上述第一或第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑是，
R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上文所述。
本发明的化合物的盐包括所有的无机酸及有机酸加成盐和与碱形成的盐(salts with bases)，尤其是所有药学上可接受的无机酸及有机酸加成盐和与碱形成的盐，特别是通常用于制药的所有药学上可接受的无机酸及有机酸加成盐和与碱形成的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、和三氟乙酸盐。
与碱形成的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺盐、任选地衍生自NH3或具有1至16个C原子的有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胍盐的铵盐。
所述盐包括水不溶性盐，并特别地包括水溶性盐。
根据本领域技术人员，例如当以结晶形态分离时，本发明的式(I)所示化合物以及它们的盐可以包含不同量的溶剂。因此，在本发明的范围内包括所有溶剂化物，特别是本发明的式(I)所示化合物的所有水合物及所有溶剂化物，特别是本发明的式(I)所示化合物的盐的所有水合物。
本发明的化合物和它们的盐可以以互变异构体的形式存在。具体而言，例如包含吡唑部分的本发明的那些化合物可以以1H互变异构体、或2H互变异构体、以至任意量的这两种互变异构体的混合物的形式存在，或者例如包含三唑部分的那些本发明的化合物可以以1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、以至任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在
1H-互变异构体 2H-互变异构体 4H-互变异构体 本发明的化合物及其盐包括立体异构体。存在于所述立体异构体之中的每个立体中心可以具有绝对构型R或绝对构型S(根据Cahn、Ingold和Prelog规则)。因此，式(Ia*)所示化合物的立体异构体(1S)和(1R)及其盐属于本发明
本发明进一步包括任意比例的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋物。
本发明的一些化合物和盐可以以在本发明范围之内的不同结晶形式(多晶型物)存在。
此外，本发明包括在生物学体系中可转化为式(I)所示的化合物或其盐(生物前体或前药)的式(I)所示化合物的衍生物及其盐。所述生物学体系为例如哺乳动物有机体，特别是人类对象。所述生物前体例如通过代谢过程转化为式(I)所示的化合物或其盐。
另一方面，本发明涉及用于合成下述权利要求1-5的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的应用。
本发明的化合物可以如下制备 如反应方案1所示，可以通过用式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵义)与式(III)所示的对应化合物(其中R意味着-C(O)R6)进行还原胺化反应而得到式(I)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑、R4和R7具有上述涵义，且R6是氢或1-4C-烷基)。该还原胺化可以根据标准过程进行，例如通过在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇或甲醇与DMF的混合物中使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN。
式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵义)是已知的或者可以根据已知方法制备(在某些情况下，它们可以包含保护基以保护其它官能团，例如但不限于NH官能团)。
在一个方面，本发明涉及式(II)所示化合物用于合成权利要求1-5的化合物的应用。
可以通过一步法或两步法从式(III)所示的相应化合物(其中R意味着-C(O)O(1-4C-烷基))得到式(III)所示的化合物(其中R意味着-C(O)H)。通过本领域技术人员公知的方法将酯基选择性地还原成醛基，例如通过一步法在低温例如-80至-60℃下使用DIBALH而进行。或者，根据已知方法，例如通过使用LiAlH4或NaBH4将酯基还原成醇基(-CH2OH)，然后通过本领域技术人员公知的方法，例如通过二步法用SO3-吡啶复合物或Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin Periodinane)将所得的醇选择性地氧化为-C(O)H基团。
作为上述反应顺序的替代方案，可以通过式(IIIa)所示的相应化合物(其中X是适合的离去基团例如卤原子或磺酸酯(sulfonester))与式(II)所示的哌啶衍生物(其中R7具有上述涵义)进行反应而得到式(I)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑、R4和R7具有上述涵义，且R6是氢或1-4C-烷基)。优选在惰性溶剂例如DMF中，在60至100℃的温度下，并在碱例如三乙胺的存在下进行该反应。
可以通过卤代反应从式(III)所示的相应化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)得到式(IIIa)所示化合物(其中X是适合的离去基团，例如卤原子)。例如可以通过在二氯甲烷中使用PBr3来实现这种卤代反应。
或者，可以通过苄基卤代从式(III)所示的相应化合物(其中R是-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)得到式(IIIa)所示化合物(其中X是适合的离去基团，例如卤原子)。例如可以通过使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)来实现苄基卤代。
可以通过本领域技术人员公知的方法，例如通过用NaBH4或LiAlH4还原式(III)所示的相应化合物(其中R是-C(O)R6)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)。
或者，可以通过苄基氧化从式(III)所示的相应化合物(其中R是-CH2R6)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)，所述苄基氧化可以例如通过使用催化量或等摩尔量的SeO2而实现。
又或者，可以通过加入适合的有机金属试剂例如但不限于Gringnard试剂或锂试剂从式(III)所示的相应化合物(其中R是-C(O)H)得到式(III)所示化合物(其中R是-CH(1-4C-烷基)OH)。
如果对于在反应方案1中用于合成式(III)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑及R4具有上述涵义，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH)的反应是必要的，可以用本领域技术人员公知的适合的保护基在某些或全部前体中保护这些基团。可以通过脱除保护基的公知技术将式(III)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑及R4具有上述涵义，且R是受保护的酮基、醛基或醇基)脱保护以生成相应的脱保护化合物。
如反应方案1中所示，可以通过用式(V)所示化合物(其中R4具有上述给定的涵义，R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基，且X1是适合的离去基团例如卤素或磺酸酯)与式(IV)所示化合物进行环化缩合而得到式(III)所示化合物(其中R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。例如可以在80至140℃的温度下在DMF中进行该反应。
反应方案1
就环B和与之稠合的咪唑的取代基而言，如上所述的R1或R3是卤素，优选Cl、Br或I，这些卤素可以在全部合成的该阶段或以后的阶段被转化为其它官能团。例如可以通过用某种试剂例如但不限于硼酸、锡试剂、Gringnard试剂、氰盐、醇或胺对卤素进行催化置换或未催化置换来实现该转化。可以用于所述转化的催化剂的实例为某种Cu或Pd复合物。
进一步如反应方案1所示可以通过本领域技术人员公知的方法，例如通过在适合的溶剂如氯仿和乙酸乙酯的混合物中使用CuBr对酮进行α-卤代反应从式(VI)所示的相应化合物得到式(V)所示化合物(其中R4具有上述给定的含义，R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基，且X1是适合的离去基团，例如卤素或磺酸酯)。这还可以导致伴随的属于R的某些保护基例如缩醛保护基的断裂。
例如可以通过加入式(VIII)所示的金属有机试剂(其中R4具有上述涵义)从式(VII)所示的腈(其中R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)合成式(VI)所示化合物(其中R4具有上述给定的涵义，R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。
或者，可以通过加入式(IX)所示的金属有机试剂(其中R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)从式(Xa)所示的化合物(其中R4具有上述涵义)合成式(VI)所示化合物(其中R4具有上述给定的涵义，R意味着-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。式(IX)所示的金属有机试剂可以是Grignard试剂或锂试剂；如果必要，在加入该金属有机试剂之后进行氧化反应。
可以通过使用本领域技术人员公知的试剂进行该氧化反应，所述试剂例如为吡啶-SO3复合物或Dess-Martin氧化剂。
式(VII)、(VIII)、(IX)和(Xa)所示的化合物可以是可商购的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法从可商购的化合物制备。
反应方案2中描述了式(III)所示化合物的另一条合成路线。
可以通过用式(XIII)所示化合物(其中X3意味着Cl、Br、I或-OS(O2)CF3)与式(XI)所示的相应化合物进行反应而得到式(III)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑及R4具有上述涵义，R为-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基。该反应例如可以在二噁烷中用乙酸钯、三苯基膦和三乙胺进行。
式(XIII)所示的化合物可以是可商购的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法从可商购的化合物制备。
或者，可以通过用式(XIV)所示的相应化合物(其中R4-A是R4-B(OH)2、R4-B(O-1-4C-烷基)2、

R4ZnCl、R4ZnBr、R4ZnI或(1-4C-烷基)3SnR4)与式(XII)所示的相应化合物(其中X2是Cl、Br或I)进行过渡金属催化C-C键形成而得到式(III)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑及R4具有上述涵义，且R为-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。例如可以通过在60至100℃的温度下在适合的溶剂如二噁烷或乙醇和水的混合物中使用四(三苯基膦)钯进行该反应。
式(XIV)所示的化合物是可商购的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法从可商购的化合物制备。
可以通过式(XI)所示的相应化合物与例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)进行卤代反应而得到式(XII)所示的化合物(其中环B和与之稠合的咪唑具有上述涵义，且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基，且X2是Cl、Br或I)。
可以通过式(IV)所示的相应化合物与式(XV)所示的相应化合物(其中X4意味着卤素或甲苯磺酸根)进行环化缩合而得到式(XI)所示的化合物(其中环B和与之稠合的咪唑和R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C2(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。例如可以在80-140℃的温度下在DMF中进行该反应。
可以通过用适合的试剂例如但不限于磺酰氯对式(XVII)所示的相应化合物进行处理而制备式(XV)所示化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基，且X4是甲磺酸根或甲苯磺酸根)。
在所述卤素是Br的情况下可以通过用例如Br2或NBS与式(XVI)所示的相应化合物进行卤代反应而制备式(XV)所示的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基，且X4是卤素)。
式(XVI)或(XVII)所示的化合物是可商购的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法从可商购的化合物制备。
如反应方案1中所示，在反应方案2中的式(III)所示化合物(其中环B和与之稠合的咪唑及R4具有上述涵义，且R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)可以被转化为式(I)所示的化合物或式(IIIa)所示的化合物，然后被转化为式(I)所示的化合物。
如果对于在反应方案2中用于合成式(III)所示的化合物(其中环B和与之稠合的咪唑具有上述涵义，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)的反应是必要的，可以用本领域技术人员公知的适合的保护基在某些或全部前体上保护这些基团。可以通过脱除保护基的公知技术将式(III)所示化合物(其中R是受保护的酮基、醛基或醇基)脱保护以生成相应的脱保护的化合物。
反应方案2
本发明的一个优选方面是根据实施例制备权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，式(I)所示化合物可以被转化为它们的盐，或任选地，式(I)所示化合物的盐可以被转化为游离化合物。相应方法是本领域技术人员所常用的。
本领域技术人员公知，如果在起始化合物或中间化合物上有多个反应中心，为了使反应在预期的反应中心特定地进行，可能需要暂时通过保护基来阻断一个或多个反应中心。已发现(例如在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1999，3rd Ed.或在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中)详细记载了大量经验证的保护基的应用。
本发明的化合物通过已知方法进行分离和纯化，例如通过在真空中蒸馏出溶剂，并自适当溶剂中将得到的残余物重结晶，或者对其进行一种常规纯化方法例如在适合的载体物质上进行柱色谱。
可以通过将游离化合物溶解于适合的溶剂(例如酮如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如甲醇、乙醇或异丙醇)中得到本发明的式(I)所示化合物的盐，所述溶剂包含预期的酸或碱，或者随后加入预期的酸或碱。该酸或碱可以以等摩尔量或不同摩尔量的的比例用于盐的制备，这取决于是否涉及一元或多元酸或碱，并取决于所预期的盐。该盐通过过滤、重沉淀、用对于该盐的非溶剂沉淀、或通过蒸发溶剂而得到。所得的盐可以被转化为游离化合物，反过来，该游离化合物也可以被转化为盐。以这种方式，可以通过本领域技术人员公知的方法将例如作为工业规模制造的过程产物而得到的药学上不可接受的盐转化为药学上可接受的盐。
例如可以通过不对称合成、通过在合成中使用手性起始化合物和通过拆分在合成中得到的非对映体和对映体混合物而得到本发明的化合物和盐的纯非对映体和纯对映体。
可以通过本领域技术人员公知的方法将对映体和非对映体的混合物拆分为纯对映体和纯非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶或通过色谱法分离非对映体混合物。例如可以通过用手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体，并除去该手性助剂来分离对映体混合物。作为手性助剂，通过形成非对映体盐，例如手性酸如扁桃酸可以用于分离对映体碱，而手性碱可以用于分离对映体酸。此外，通过分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，可以分别由醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成非对映体衍生物如非对映体酯。另外，非对映体复合物或非对映体笼形物(clathrates)可以用于分离对映体混合物。或者，可以在色谱中使用手性分离柱拆分对映体混合物。另一种用于分离对映体的适合方法是酶分离。
本领域技术人员应能理解，本发明不限于本文所记载的具体实施方案，而是覆盖了处于所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的所述实施方案的所有变形。
随后的实施例用于更详细地说明本发明，但是并不限制本发明。可以以类似方式制备并未明确记载其制备方法的本发明的其它化合物。
在实施例中提及的化合物及其盐代表本发明的优选实施方案，而权利要求覆盖了如具体实施例公开的其余的式(I)所示化合物的所有亚组合(subcombination)。
在实验部分中所用的术语“如……所述的”的意思是所指的方法是“类似于……地”使用。
实施例 使用下列缩写在实施例中，m.p.代表熔点，h或hrs代表小时，min代表分钟，conc.代表浓度，calc.代表计算值(calculated)，fnd.代表发现(found)，EF代表元素式(elemental formula)，MS代表质谱分析法，M代表质谱分析法中的分子离子，TLC薄层色谱法，HPLC代表高效液相色谱法，1H-NMR代表1H核磁共振波谱法(化学位移的单位是ppm并以四甲基硅烷作为内标，耦合常数J的单位是Hz)，w/w代表按重量计算，RT代表室温(20-25℃)，DCM代表二氯甲烷，THF代表四氢呋喃，DMSO代表二甲亚砜，DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十二-7-烯，EtOAc代表乙酸乙酯，DIBAL代表二异丁基氢化铝，DCM代表二氯甲烷，ACN代表乙腈，且其它缩写具有对本领域技术人员而言通常的涵义。
中间体A2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐(US4011218或WO2005100344中记载的方法) 步骤-I吡啶-2-甲腙酰胺(pyridine-2-carbohydrazonamide) 将吡啶-2-腈20g(192mM)和水合肼(3eq.)在乙醇(50mL)中的溶液在室温下搅拌18hrs。然后将反应物料用水稀释，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到目标化合物。
MS(M+1)137.28 1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝8&2.3Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8& 2.1Hz)，7.72(t，1H，J＝8.2&2Hz)，7.29(t，1H，J＝8.4&2.1Hz)，5.42(bs，2H)，4.60(bs，2H)。
步骤-II4-({(2z)-2-{氨基(吡啶-2-基)亚甲基]肼基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在30min内向1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸37g(167mM)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中以小份分次加入羰基二咪唑。然后向反应混合物中加入吡啶-2-甲腙酰胺，并在室温下搅拌3hrs。蒸发二氯甲烷，然后将反应在水中搅拌30min，将固体沉淀过滤并干燥得到目标化合物。
MS(M+1)348.07 1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ10.75(s，1H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，8.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75(dt，1H，J＝8.2&1.3Hz)，7.34(dt，1H，J＝7.9&1.5Hz)，4.18(bs，2H)，3.46(s，1H)，2.88(t，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，4H)，1.47(s，9H). 步骤-III4-[5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氮气气氛中将步骤II中得到的4-({(2Z)-2-[氨基(吡啶-2-基)亚甲基]肼基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯45g(129mM)在220℃下熔化1hr。然后将反应冷却至150℃，并加入乙醇直至固体溶解。然后蒸发乙醇得到目标化合物。
MS(M+1)330.5 1H NMR(300MHZ，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.74(dd，1H，J＝4.8&1.3Hz)，8.17(dt，2H，J＝8.2&2.1Hz)，7.66(dt，1H，J＝8.0&1.3Hz)，3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)，1.28(s，9H). 步骤-IV2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐 向4-[5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯39g(111mM)的甲醇50mL溶液中加入100mLHCl在二噁烷中的溶液，并在室温下搅拌3hrs。然后将固体沉淀过滤，并用冷乙腈洗涤得到白色固体2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐。
1H NMR(300MHZ，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.97(s，1H)，8.74(dd，1H，J＝4.8&1.3Hz)，8.17(dt，2H，J＝8.2&2.1Hz)，7.66(dt，1H，J＝8.0&1.3Hz)，3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)。
中间体B4-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体C2-甲基-6-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体D5-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体E5-氯-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体F2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]嘧啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体G4-[5-(1，3-噻唑2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体H4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体I4-[5-(噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体J4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 步骤-I1H-吡咯-2-甲腙酰胺(1H-pyrrole-2-carbohydrazonamide) 将1H-吡咯-2-腈10g(108mM)和甲醇钠(1eq)在乙醇(20mL)中的溶液搅拌10min。然后加入水合肼(3eq.)，并将所得反应混合物在室温下搅拌18hrs。然后将反应物料用水稀释，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到目标化合物。
步骤II、III、IV与中间体A的制备方法类似。
中间体K2-[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备。
中间体L2-[3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡啶 根据中间体A的制备方法制备中间体L。
中间体M4-[5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 根据中间体J的制备方法制备中间体M。
实施例13-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇 在氮气气氛中将Mg屑2.4g(0.1mol)和2ml 1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(0.012mol)在THF(10mL)中的混合物加热直至反应开始。随后缓慢加入溶于30mLTHF的其余1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯14.71mL(0.088mol)，并将反应回流1h以完成Gringnard试剂的制备。在0℃下加入11.70mL苯乙醛(0.1mol)在100mL THF中的溶液，并在添加完成后将反应回流2h。通过将混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯提取而将混合物进行加工。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并减压蒸发溶剂。所得黑褐色油状产物不经过纯化即用于下步。
步骤21-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯乙酮 在10℃下向33g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇在二氯甲烷(540mL)、DMSO(140mL)和三乙胺(25.5mL)中的溶液中分次加入29.16g(0.183mol)三氧化硫吡啶复合物。将混合物缓慢升温至室温，并搅拌2h。加入水，并分离有机相，用1mol/L HCl洗涤、用5％w/w硫代硫酸钠溶液和饱和NaCl洗涤三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。在硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。
MS(M+1)271 特征1H NMR(300MHz，dDMSO)信号8.1ppm(d，2H)；7.6ppm(d，2H)；5.4ppm(s，1H)，4.3(s，2H)。
步骤34-[溴代(苯基)乙酰基]苯甲醛 将3.0g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯乙酮(0.011mol)在60mL乙酸乙酯和60mL氯仿中的溶液加热至回流。在氮气气氛中在2h内以小份分次加入溴化铜粉末4.96g(0.022mol)。连续回流1h直至绿色和黑色溴化铜消失，然后将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。蒸发溶剂，并在硅胶柱(正己烷/EtOAc)上纯化残余物。
MS(M+-Br)223 特征1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；8.3ppm(d，2H)；8.0ppm(d，2H)；7.2ppm(s，1H)。
步骤44-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 在90℃下将4.6g 4-[溴代(苯基)乙酰基]苯甲醛和1.64g嘧啶-2-胺在140mL DMF中搅拌4h。蒸发DMF，并将残余物在乙酸乙酯中悬浮过夜，通过过滤收集。
MS(M+1)300 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，7.0ppm(1H) 步骤53-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向156mg 4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在10mL甲醇中的溶液中加入0.14mL三乙胺。向该溶液中加入140mg 2-(5-哌啶-1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中所记载的方法由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备的中间体A)的溶液，然后加入0.07mL冰醋酸和198mg NaBH(OAc)3。将所得混合物在室温下搅拌。在2、4和20小时后分三次加入其余的198mg NaBH(OAc)3。在24h后通过蒸发除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。
MS(M+1)513 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.6ppm(1H)；7ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例23-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例2是通过在步骤4中使用吡啶-2-胺而根据实施例1的方法制备。
MS(M+1)512 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.7ppm(1H)；6.9ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例37-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪 实施例3通过在步骤4中使用1，2，4-三嗪-3-胺根据实施例1的方法制备。
MS(M+1)514 特征1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.0ppm(1H)；7.9ppm(1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例43-苯基-2-(4-{[4-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在最后一步中使用可商购的2-(5-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡嗪而根据类似与实施例1的方法制备。
分析数据 MS(M+1)515 特征1H NMR(400Hz，dDMSO)信号9.2ppm(s，1H)；7.1ppm(dd，1H)；3.5ppm(s，2H)。
实施例53-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 该实施例通过在第一步中使用2-氨基烟腈而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)537.23 1H NMR(CD3OD)δ8.675(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，8.073(d，J＝7.8Hz，1H)，7.945-7.87(m，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，7.444-7.419(m，3H)，7.345(d，J＝8.4Hz，2H)，7.010(t，1H)，3.75(s，2H)，3.16-3.12(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.48-2.41(m，2H)，2.15-1.96(m，3H)。
实施例66-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步骤14-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛 将3.3mMol(2-溴-2-苯基-乙酰基)-苯甲醛和1.2当量的5-溴-吡啶-2-基胺溶于10mL DMF。将反应混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却，并加入水。然后用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩。通过柱色谱将粗产物纯化得到目标化合物。
MS(M+1)377.27，379.27。
1H NMR(CDCl3)δ9.950(s，1H)，8.1(dd，J＝1.8Hz，0.9Hz，1H)，7.86-7.76(m，4H)，7.72(dd，J＝9.3Hz，0.6Hz，1H)，7.6-7.54(m，5H)，7.5(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，1H)。
步骤2[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲醇 在0℃下向搅拌中的4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛(0.795mM)在15mL甲醇中的溶液中加入NaBH4(1.5eq)，并将反应在室温下搅拌1hr。将反应混合物浓缩，并用水终止反应。将沉淀的固体过滤并干燥得到目标化合物。
MS(M+1)379.27，381.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.1(dd，J＝1.8Hz，0.6Hz，1H)。7.7-7.525(m，8H)，7.5(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，5.4(bs，1H)，4.5(s，2H)。
步骤36-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下向搅拌中的0.52mM[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯基]甲醇在15mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.1eq)，然后加入三乙胺(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用水终止反应，并用DCM进行提取。将有机层干燥并浓缩。其不经过进一步纯化即用于下步反应。将粗产物溶于5mL DMF。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1eq)、三乙胺(4eq)。将反应混合物在80℃下加热3h。用水终止反应，并用乙酸乙酯进行提取。将有机层干燥并浓缩。将所得粗产物用戊烷研磨(triturate)得到目标化合物。
MS(M+1)590.13，592.07。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.2-14.0(bs，1H)，8.7(d，J＝4.2Hz 1H)，8.1-7.9(m，3H)，7.7-7.5(m，8H)，7.4(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，2H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，3.5(s，2H)，2.8(d，2H)2.8-2.7(m，1H)，2.1(t，2H)，2.0(t，2H)，1.8(t，2H)。
实施例76-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 该化合物是通过在步骤1中使用5-氯吡啶-2-胺而根据实施例6的制备方法制备。
MS(M+1)546.20，548.20。
1H NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)。8.2(d，J＝7.5Hz，1H)，8.0(d，J＝1.2Hz，1H)，7.8(t，J＝7.5Hz，1H)，7.6-7.5(m，6H)，7.5(dd，J＝7.8Hz，2.1Hz，2H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(s，1H)，7.2(dd，J＝9.3Hz，1.8Hz，1H)，3.5(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.1-1.9(m，6H) 实施例88-甲基3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 该化合物通过在步骤1中使用3-甲基吡啶-2-胺而根据实施例6的制备方法制备。
MS(M+1)526.27. 1H NMR(CDCl3)δ8.7(d，J＝3.3Hz，1H)，8.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9-7.7(m，2H)，2.2-1.9(m，7H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5-7.5(m，5H)，7.3(t，J＝5.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，3H)，7.0(d，J＝6.9Hz，1H)，6.7(t，J＝6.9Hz，1H)，3.5(s，2H)，3.0-2.8(m，2H)，2.7(s，3H) 实施例93-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步骤14-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲醛 将0.46g(1.5mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛(根据Sundberg等.；J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988中所记载的方法制备)溶于5mL甲苯中。向该混合物中加入4-氟代苯基硼酸(1.5eq)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)10重量％、K2CO3(3eq)和乙醇-水混合物(4mL)。将该反应混合物在90℃下加热4-6h。将反应冷却至室温，并加入20mL水，并用乙酸乙酯提取该反应混合物。将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)317.33. 1H NMR(DMSO-d6)δ9.9(s，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，2H)，7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.45(m，2H)，7.35(m，1H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)。
步骤23-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.1g(0.31mM)4-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HC1(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)530.27. 1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，1H)，8.1(m，2H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3.0(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
实施例105-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 步骤14-(苯基乙酰基)苯甲酸甲酯 将33g甲基-4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯甲酸酯(根据Berk等.；J.Org.Chem.1988，53，5791中所记载的方法制备)溶于200mL二氯甲烷。将该溶液冷却至0-10℃。向其中加入DMSO(10eq)和三乙胺(1.5eq)，然后加入1.5eq吡啶-三氧化硫-复合物。将反应在室温下搅拌过夜，加入200mL水。然后加入乙酸乙酯，并将有机层分离、干燥并浓缩得到粗产物。通过柱色谱将其纯化得到目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.19(m，5H)，4.44(s，2H)，3.87(s，3H)。
步骤24-[溴代(苯基)乙酰基]苯甲酸甲酯 将4-(苯基乙酰基)苯甲酸甲酯(3.8g，14.9mM)溶于300mL乙酸乙酯/氯仿混合物中。将反应混合物回流，并在持续通入氮气的情况下在2h内分次加入溴化铜(2eq)。将反应混合物进一步回流4h。将反应混合物冷却、过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，8.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.6-7.3(m，5H)，7.21(s，1H)，3.87(s，3H)。
步骤34-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯甲酸甲酯 在90℃下将0.7g(2.1mM)4-[溴(苯基)乙酰基]苯甲酸甲酯和2-氨基噻唑(2.5eq)在20mL DMF中搅拌6h。蒸发DMF，并将粗产物通过柱色谱纯化。
MS(M+1)335.27。
1H MR(DMSO-d6)δ7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.6(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4-7.6(m，5H)，7.3(d，J＝4.5Hz，1H)，3.8(s，3H)。
步骤4[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲醇 将0.12g(0.36mM)4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯甲酸甲酯溶于8mL干燥THF中。在0℃下向其中加入氢化铝锂(5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用饱和硫酸钠溶液终止反应，并进行过滤。蒸发滤液，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥并浓缩得到目标化合物。
MS(M+1)307.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.5-7.4(m，7H)，7.3(d，J＝4.5Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，5.2(t，J＝5.7Hz，1H)，4.5(d，J＝5.7Hz，2H)。
步骤55-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 在0℃下向搅拌中的0.12g(0.39mM)[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)苯基]甲醇在5mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.5eq)，然后加入三乙胺(2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用水终止反应，并用DCM进行提取。将有机层干燥并浓缩。其不经过进一步纯化即用于下步反应。将粗产物溶于4mL DMF。向其中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.2eq)、NaHCO3(4eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后在80℃下加热3h。用水终止反应，并用乙酸乙酯提取反应混合物。将有机层干燥并浓缩。通过加入盐酸乙醚(ethereal HCl)将所得粗产物转化为其HCl盐。将所得固体用丙酮/甲醇洗涤得到目标化合物。
MS(M+1)518.2. 1H NMR(D2O)δ8.7(d，J＝5.7Hz，1H)，8.5(t，J＝8.1Hz，1H)，8.4(d，J＝7.8Hz，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.8(d，J＝4.5Hz，1H)，4.3(s，2H)，3.6(br d，J＝12Hz，2H)，7.6-7.40(m，10H)，3.4-3.2(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，2.1-1.9(m，2H)，2.3(br d，J＝12.6，2H)。
实施例115-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 步骤14-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯 在90℃下将0.7g(2.1mM)4-[溴(苯基)乙酰基]苯甲酸甲酯(根据实施例10所记载的方法制备)和2-氨基噻二唑(2eq)在15mL DMF中搅拌6h。蒸发DMF，将残余物在乙酸乙酯中悬浮过夜。通过过滤收集目标产物。
MS(M+1)336.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，7.91(d，2H，J＝7.2Hz)，7.7(d，2H，J＝6.9Hz)，7.5-7.4(m，5H)，3.8(s，3H)。
步骤2[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯基]甲醇 将4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.77mM)溶于25mL DCM。在室温下向其中加入DIBAL(5eq)。将反应混合物搅拌20min。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤有机层。将有机层干燥并浓缩得到白色固体状的目标化合物。
MS(M+1)308.20。
1HNMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.58-7.50(m，4H)，7.43-7.38(m，3H)，7.32(d，2H，J＝9Hz)，4.6(s，2H)。
步骤35-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 在0℃下向搅拌中的0.21g(0.684mM)[4-(5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)苯基]甲醇在15mL二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.5eq)，然后加入三乙胺(2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应浓缩。其不经过进一步纯化即用于下步反应。将粗产物溶于10mL DMF。向其中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(2.5eq)、三乙胺(3eq)。将反应混合物在80℃下加热8h。用水终止反应，并用乙酸乙酯提取反应混合物。将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过cc纯化得到目标化合物。
MS(M+1)519.27。
1HNMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，J＝4.2Hz)，8.5(s，1H)，8.1(d，1H，J＝7.8Hz)，7.8(dt，1H，J＝7.8，8.1Hz)，7.66-7.62(m，4H)，7.4-7.2(m，6H)，3.59(s，2H)，3.0(d，2H)，2.9(t，1H)，2.1-1.9(m，6H)。
实施例126-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 将0.15g(0.5mM)4-[溴(苯基)乙酰基]苯甲醛和2.0当量的5-溴嘧啶-2-胺溶于6mL DMF中。将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却，并加入水。然后用乙酸乙酯进行提取。将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)378.27，380.27。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.7(d，1H，J＝2.4Hz)，8.6(d，1H，J＝2.4Hz)，7.9(d，2H，J＝8.7Hz)，7.8(d，2H，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(m，5H)。
步骤26-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.044g(0.116mM)4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在3mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并将反应混合物浓缩。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)591.27，593.13。
1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)，8.1(d，1H，J＝7.8Hz)，7.9(t，1H，J＝7.5Hz，1.9Hz)，7.59-7.61(m，5H)，7.49-7.52(m，2H)，7.4(t，1H)，7.3(d，2H，J＝8.4Hz)，3.7(s，2H)，3.1(d，2H)，2.9(t，1H)，2.4(t，2H)，2.1(d，2H)，2.0(t，2H)。
实施例138-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例13根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)542.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，1H，J＝4.2Hz)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(dt，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.5-7.7(m，6H)，7.42-7.44(m，3H)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，6.82(t，1H)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，4.06(s，3H)，3.83(s，2H)，3.1(q，2H)，3.03(m，1H)，2.57(t，2H)，2.12(d，2H)，2.02(t，2H)。
实施例143-(3-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例14根据实施例9的方法制备。
MS(M+1)530.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(s，1H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，8.0(d，J＝7.2Hz，1H)，8.0(m，1H)7.7-7.6(m，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4-7.2(m，7H)，6.9(t，1H)，3.5(s，2H)，2.9(d，2H)，2.6(m，1H)，2.1(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(t，2H)。
实施例153-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例15是通过在步骤1中使用4-甲氧基苯基硼酸而根据实施例9的方法制备的。
MS(M+1)542.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，1H)，8.1(m，2H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，4.1(s，2H)，3.9(s，3H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
实施例163-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 步骤14-(3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛 将0.2g(0.9mM)4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基苯甲醛(根据Sundberg等；J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988所述的方法制备)溶于5mL二噁烷。向其中加入CsCO3(1.1eq)、乙酸钯(8mol％)、三苯基膦(16mol％)、三乙胺(2eq)和4-溴-吡啶(1.4eq)。将反应混合物在100℃下加热(微波)45min。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)300.33。
1H NMR(DMSO-d6)δ10(s，1H)，8.8(d，J＝4.2Hz，2H)，8.3(d，J＝6.9Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(d，J＝5.7Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.4(m，1H)，7(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)。
步骤23-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.05g(0.16mM)4-(3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并将反应混合物浓缩。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)513.33。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，J＝1.5Hz，2H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，J＝9Hz，1H)，7.3-7.7(m，8H)，7.0(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2(m，2H)。
实施例172-(4-{[4-(5-吡啶2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例17通过在步骤中使用2-噻吩基硼酸而根据实施例9的方法制备。
MS(M+1)518.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.1(t，J＝6.9Hz，2H)，7.9(m，1H)，7.8(dd J＝2.1Hz，4.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(d，J＝9.3Hz，lH)，7.4(m，4H)，7.3(m，2H)，7(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2(m，2H)。
实施例183-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤11-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]乙酮 在15min内向搅拌中的甲基氯化镁在醚中的溶液中加入4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯甲腈(15g，85.6mM，0.2eq)在无水醚中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液缓慢终止反应。加入醚，并将分离出的有机层干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到白色固体状的目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.622(s，3H)，4.165-4.04(m，4H)，5.875(s，1H)，7.588(d，J＝8.1Hz，2H)，7.987(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤24-(溴代乙酰基)苯甲醛 将5.5g(28.6mM)1-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]乙酮溶于丙酮-水混合物(200mL)中。加入催化量的4-甲基苯磺酸，并将反应混合物回流4h。蒸发有机溶剂，并在乙酸乙酯中提取粗产物。将有机层干燥、浓缩得到粗产物，将其溶于乙酸乙酯和氯仿的混合物(100mL)中。将反应混合物回流。在通入N2的情况下向其中分次加入溴化铜(2eq)。将反应混合物回流8h。然后将其过滤、浓缩，并将粗产物通过cc纯化得到目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(d，J＝6.6Hz，2H)，5.09(s，2H)。
步骤34-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基苯甲醛 将4-(溴代乙酰基)苯甲醛溶于丙酮。向其中加入嘧啶-2-胺(1eq)。将反应混合物搅拌过夜。将沉淀的固体过滤并干燥得到白色固体状的目标化合物。
MS(M+1)224.13。
1H NMR(DMSO-d6)δ10(s，1H)，9(dd，J＝6.6Hz，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝2.1Hz，4.2Hz，1H)，8.5(s，1H)，8.3(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1(dd，J＝6.6Hz，3.9Hz，1H)。
步骤44-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛 化合物13根据Sundberg等(J.Heterocyclic Chem.，25，129，1988)报道的方法制备的。
步骤54-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛 将0.225g(0.74mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛溶于5mL甲苯。向此混合物中加入4-氟代苯基硼酸(1.5eq)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)10重量％、K2CO3(3eq)和乙醇-水混合物(4mL)。将该反应混合物在90℃下加热4-6h。将反应冷却至室温，并加入20mL水，并用乙酸乙酯提取该反应混合物。将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)318.33。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.89(dd，J＝2.1Hz，6.9Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.8Hz，4.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dd，J＝4.2Hz，6.9Hz，1H)。
步骤63-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.23g(0.72mM)4-[3-(4-氟代苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)531.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(m，2H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.7-7.6(m，3H)，7.2-7.5(m，8H)，6.9(dt，J＝6.9Hz，1.2Hz，1H)，3.9(s，2H)，3(m，1H)，2.7(t，2H)，2.1(m，4H)，2.0(m，2H)。
实施例197-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在步骤1中使用4-甲基嘧啶-2-胺而根据化合物12的制备方法制备。
MS(M+1)527.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(s，1H)，8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6-7.5(m，6H)，7.5-7.4(m，3H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，6.9(d，J＝6.9Hz，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，2H)，2.1-1.9(m，4H)。
实施例203-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在步骤5中使用4-甲氧基苯基硼酸而根据实施例18的方法制备。
MS(M+1)543.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.1Hz，4.2Hz，1H)，8.4(dd，J＝1.9Hz，6.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(t，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例216-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在步骤1中使用5-氯代嘧啶-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)547.20，549.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，J＝3.6Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz 1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)7.65-7.57(m，3H)，7.55-7.42(m，5H)，4.20(s，2H)，3.46(brd，J＝10.2Hz，2H)，3.4-3.35(m，1H)，3.1-2.95(m，2H)，2.28(brd，2H)，2.2-2.0(m，2H)。
实施例226-氟-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 该实施例通过在第一步中使用5-氟代吡啶-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)530.27。
1H NMR(CD3OD)δ8.65(brd，J＝4.2Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.96-7.88(m，1H)，7.71-7.55(m，5H)，7.49-7.40(m，5H)，7.40-7.32(m，1H)，7.24-7.12(m，1H)4.08(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00-2.8(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，2.19-2.00(m，2H)。
实施例236-碘-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在第一步中使用5-碘代嘧啶-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)639.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(dt，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，5H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44(t，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，3.8(s，2H)，3.11(d，2H)，2.90(m，1H)，2.42(t，2H)，2.15(d，2H)，1.96(t，2H)。
实施例247-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在第一步中使用4-甲氧基-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)543.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.59-7.52(m，5H)，7.49-7.44(m，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.73(s，2H)，3.12(d，2H)，2.92(m，1H)，2.44(t，2H)，2.14(d，2H)，.2.0(t，2H)。
实施例258-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 该实施例通过在第一步中使用3-溴代吡啶-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)590.07，592.07。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，2H)，7.92(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.65-7.54(m，6H)，7.48-7.42(m，3H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.81(t，1H)，3.84(s，2H)，3.20(d，2H)，2.98(m，1H)，2.57(t，2H)，2.14(d，2H)，2.06(t，2H)。
实施例268-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 该实施例通过在第一步中使用3-氯代吡嗪-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)547.20，549.20。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(t，1H)，8.06(s，1H)，7.92(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.68(t，3H)，7.62-7.59(m，3H)，7.56-7.46(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，3.83(s，2H)，3.18(d，2H)，2.98(m，1H)，2.58(t，2H)，2.16(d，2H)，2.01(t，2H)。
实施例278-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 该实施例通过在第一步中使用3-甲氧基吡嗪-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)543.07。
1H NMR(CD3OD)δ8.26(d，J＝3.9Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(t，1H)，7.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55-7.53(m，5H)，7.45-7.38(m，4H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.59(s，2H)，3.0(s，2H)，2.85(m，1H)，2.28(t，2H)，2.08(d，2H)，1.90(d，2H)。
实施例283-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在第一步中使用4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)581.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.73(d，J＝7.2Hz，1H)，8.65(br d，J＝3.6Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.73-7.53(m，5H)，7.49-7.38(m，4H)，7.37-7.30(m，1H)3.86(s，2H)，3.2-2.9(m，3H)，2.7-2.5(m，2H)，2.2-1.95(m，4H)。
实施例293-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 该实施例通过在第一步中使用2-氨基异烟腈而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)537.23 1H NMR(CDCl3)δ8.675(d，J＝6.5Hz，1H)，8.177(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.019(d，J＝7.2Hz，1H)7.858(t，J＝7.2Hz，1H)7.664(d，J＝8.1Hz，2H)7.608-7.457(m，5H)7.36(d，8.1Hz，2H)7.285(m，3H)，6.907(dd，J＝7.2Hz，1.5Hz，1H)，3.714(s，2H)，3.185-2.155(m，9H)。
(2E)-丁-2-烯二酸-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯 向溶于50mL丙酮的3.0g 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈(根据实施例29所记载的方法制备)中加入0.714g富马酸溶液。将反应混合物在室温下搅拌3d。通过过滤收集目标化合物，并进行干燥。
特征1H NMR(dDMSO，300MHz)信号8.66(d，1H)；8.43(s，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.93(t，1H)，7.61(m，5H)，7.41(t，1H)，7.33(d，2H)，7.16(d，1H)，6.6(2H) 实施例303-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在最后一步中使用2-(5-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶而根据类似于实施例1的方法制备，其中2-(5-哌啶-4-基-吡唑-3-基)吡啶根据Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386中所记载的方法制备。
分析数据 MS(M+1)510 特征1H NMR(400Hz，dDMSO)信号8.4ppm(d，1H)；7.1ppm(dd，1H)； 实施例316-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]哒嗪 该实施例通过在第一步中使用6-氯代哒嗪-3-胺而根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)547.13。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，1H)，8.278(d，J＝9.6Hz，1H)，8.014(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59-7.51(m，7H)，7.41(d，J＝9.3Hz，3H)，7.3(d，J＝7.5Hz，2H)，3.49(s，1H)，2.86-2.73(m，3H)，2.07(s，2H)1.97-1.76(m，5H)。
实施例326-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 向实施例31(0.2g，0.366mM)在15mL甲醇中的混悬液中加入NaOCH3(10eq.)，并将反应混合物回流6h。将反应混合物浓缩，并用水终止反应。将所得固体过滤并干燥得到目标化合物。
MS(M+1)543.13。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.6-7.5(m，4H)，7.5-7.4(m，4H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，6.9(d，J＝9.6Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.6(s，2H)，3.04-3.0(m，2H)2.88-2.87(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.07-1.88(m，4H)。
实施例333-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰亚胺酰胺(carboximidamide) 在5℃下向盐酸羟胺(10eq)在5mL无水DMSO中的溶液中分次加入KtBuO(10eq)。向其中加入实施例5(0.15g，0.28mM)。将反应搅拌过夜。用水终止反应，将所得ppt过滤得到170mg羟基脒粗产物。将其溶于3mL乙酸中，并加入乙酸酐(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并用醚研磨得到乙酰化羟基脒。将该粗产物溶于甲醇，向其中加入Pd/C 10％，并将该反应混合物在氮气气氛中搅拌2h。之后，将粗产物通过制备HPLC纯化得到目标化合物。
MS(M+1)554.2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝3.3Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.076(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.71-7.50(m，5H)，7.44(t，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.14(t，1H)4.87(s，2H)，3.24-3.23(d，2H)，3.13-3.1(d，2H)，2.9(m，1H)，2.13-1.96(m，2H)。
实施例342-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在步骤5中使用3-噻吩基硼酸而根据实施例18的方法制备。
MS(M+1)519.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(d，J＝4.8Hz，1H)，8.6(m，1H)，8.5(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.9(m，1H)，7.7(m，4H)，7.5(m，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.2(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，7(m，1H)，3.8(s，2H)，3.2(m，2H)，3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.2(m，2H)，2(m，2H)。
实施例352-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例通过在步骤5中使用2-噻吩基硼酸而根据实施例18的方法制备。
MS(M+1)519.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.7(dd，J＝4.2，2.1Hz，2H)，8.5(dd，J＝1.8，6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1，1H)，7.95(m，1H)，7.8(m，3H)，7.5(m，3H)，7.4(m，2H)，7.1(m，1H)，4.1(s，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.3(m，2H)，2.1(m，2H)。
实施例363-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 该实施例根据实施例18的方法(前三步)制备。最后两步根据实施例16的步骤1和2的方法进行。
MS(M+1)514.2。
1H NMR(CD3OD)δ8.8-8.6(m，5H)，8.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(m，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，7.6(m，4H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，4.25(s，2H)，3.6(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)。
实施例373-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪 向实施例26(0.1g，0.18mM)在10mL甲醇中的溶液中加入40mgPd/C(10％)。在氢气气氛中将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并进行浓缩。然后通过柱色谱将其纯化，并用水洗涤得到目标化合物。
MS(M+1)513.20。
1H NMR(CD3OD)δ9.05(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.52-7.46(m，3H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.19(d，2H)，2.98(m，1H)，2.51(t，2H)，2.21-1.92(m，4H)。
实施例383-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺 将实施例29(0.1g，0.018mM)溶于3mL浓H2SO4。将其搅拌过夜，并用水终止反应，并用20％w/w NaOH溶液碱化。将沉淀出的固体过滤并干燥。然后将其通过柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)555.13。
1H NMR(CDCl3)δ8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)7.94(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，2H)7.64-7.54(m，5H)7.50-7.42(m，3H)7.38-7.36(m，3H)7.33(s，2H)，3.30(bs，2H)，3.18(d，2H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，2.15-1.93(m，4H) 实施例392-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 除了步骤5以外，该实施例根据实施例18的方法制备，其中实施使用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑的Stille偶联(Stille coupling)代替Suzuki偶联(Suzuki coupling)。步骤6根据实施例18进行。
步骤54-[3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]苯甲醛 将0.5g(1.65mM)4-(3-溴代咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛溶于15mL1，4-二噁烷中。向该溶液中加入四(三苯基膦)钯(200mg)40％。将反应混合物在100℃下加热10min，并加入2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(681mg，1.81mM)。将反应混合物在相同温度下加热(油浴或微波)5h。将反应冷却至室温，并加入50mL水，并用乙酸乙酯提取该反应混合物。将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)307.20。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.72(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，8.7(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝3.3Hz，1H)，7.35(m，1H)。
步骤62-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 MS(M+1)520.13 1H NMR(CD3OD)δ9.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.2，2.1Hz，1H)，8.63(d，J＝4.2，1H)，8.092(d，J＝8.1，1H)，7.98(d，J＝3.3Hz，1H)，7.92(t，1H)，7.71(d，J＝8.1，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝3.3，1H)，7.44(t，1H)，7.26(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)3.92(s，2H)，3.21(m，2H)，3.18(m，1H)，2.55(m，2H)，2.15(m，2H)，2.14(m，2H)。
实施例403-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺 该实施例根据实施例38的方法从实施例5的化合物制备。
MS(M+1)555.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5Hz，1H)，8.19-8.13(m，2H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.51-7.48(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(t，1H)3.56(s，2H)3.05-2.98(br d，1H)，2.91-2.78(m，1H)，2.23-2.11(m，2H)，2.070-1.950(m，3H)，1.950-1.911(m，2H)。
实施例413-(2-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 该实施例通过在步骤1中使用2-氟代苯基硼酸而根据实施例9的方法制备。
MS(M+1)531.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.64(dd，J＝4.2，1.2Hz，2H)，8.39(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，6H)，7.02(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.18(d，2H)，2.9(m，1H)，2.06(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(d，2H) 实施例426-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑 步骤14-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯甲醛 在90℃下将0.7g(2.1mM)4-(2-溴-乙酰基)-苯甲醛和2-氨基噻唑(2eq)在15mL DMF中搅拌6h。蒸发DMF，并将残余物在乙酸乙酯中悬浮过夜。通过过滤收集目标产物。
MS(M+1)229.13 1H NMR(DMSO-d6)d 10.0(s，1H)，8.51(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(d，J＝4.5Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，1J＝4.5Hz，1H)。
步骤24-(5-溴-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛 将4-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯甲醛(3.8g，14.9mM)溶于30mL乙酸中。向该反应混合物中加入溴(1.1eq)在乙酸(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过过滤收集所得固体，并重新溶于水(100mL)中，并用氨水中和该溶液。通过过滤收集所得固体并进行干燥。
MS(M+1)307.13，309.1 1H NMR(DMSO-d6)d 10.03(s，1H)，8.2(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48(d，J＝4.5Hz，1H)。
步骤3(5-噻唑-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛 将4-(5-溴-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛0.09g(0.37mM)溶于5mL1，4-二噁烷中，并加入0.5eq Pd(PPh3)4，然后加入2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(1.1eq)，并将反应混合物加热至回流24h。将反应混合物冷却至室温，并用10mL二氯甲烷和15mL水进行稀释。将分离的有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将反应混合物粗产物用于下步。
MS(M+1)312.1 步骤46-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑 向0.1g(0.31mM)4-(5-噻唑-2-基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯甲醛在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-(5-哌啶-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
质谱(M+1)525.13 1H NMR(CD3OD)d 8.64(s，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，9.92(t，J＝9.3，9.2Hz，1H)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，2H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.4(d，J＝3.3Hz，2H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，3.8(s，2H)，3.2(d，2H)，3.0(m，1H)，2.5(t，2H)，2.14(d，2H)，2.00(d，2H)。
实施例435-(1，3-噁唑-2-基)-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 该实施例通过在步骤3中使用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噁唑而根据实施例42的方法制备。
MS(M+1)509.13。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.41(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(m，2H)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.41(m，3H)，7.34(d，J＝4.2Hz，2H)，3.7(s，2H)，3.19(d，2H)，3.0(m，1H)，2.4(t，2H)，2.1(d，2H)，2.0(d，2H)。
实施例446，8-二氟-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基)-咪唑并[2，1-a]吡啶 实施例44根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)548.20 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(dd，J＝4.2，1.2Hz，2H)，8.39(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.2-7.5(m，6H)，7.02(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.18(d，2H)，2.9(m，1H)，2.06(t，2H)，1.9(d，2H)，1.8(d，2H) 实施例452-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例45根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)533.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝3Hz，1H)，8.17(d，J＝6Hz，1H)，7.9-7.2(m，12H)，3.6(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.71(s，3H)，2.4-1.9(m，6H)。
实施例462-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例46根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)532.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.651(d，1H)，8.089(d，J＝7.8，Hz 1H)，7.954(t，J＝1.5Hz 1H)，7.523-7.456(m，7H)，7.377-7.217(m，4H)，3.760(s，2H)，3.082(d，J＝7.8Hz，2H)，2.981-2.943(m，1H)，2.457(s，2H)，2.45(s，3H)2.243-2.125(m，4H)。
实施例472-(甲基硫烷基)-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例47根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)565.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.672(d，J＝3.9Hz，1H)，8.163(d，J＝7.8Hz，1H)，7.828(t，J＝1.2Hz 1H)，7.637-7.561(m，4H)，7.448-7.338(m，4H)，7.288(d，J＝8.4Hz，2H)，3.552(s，2H)，3.012(d，J＝11.1Hz，2H)，2.873(m，1H)，2.73(s，3H)，2.195-1.970(m，6H)。
实施例485-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例48根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)587.05 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.683(d，J＝4.5Hz，1H)，8.177(d，J＝7.8Hz，1H)，7.852(t，J＝1.5Hz 1H)，7.643(s，2H)，7.616(s，2H)，7.511-7.439(m，3H)，7.402-7.32(m，3H)，3.637(s，2H)，3.065(d，J＝11.1Hz，1H)，2.928(bs，1H)，2.243-2.067(m，6H)。
实施例49(2Z)-丁-2-烯二酸-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯 向3.0g 3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈(根据实施例29所记载的方法制备)在50mL丙酮的溶液中滴加0.714g丙二酸在10mL丙酮中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h。通过过滤收集目标化合物并进行干燥。
特征1H NMR(dDMSO，300MHz)信号8.68(d，1H)；8.44(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.90(t，1H)，7.70(m，5H)，7.63(t，1H)，7.47(d，2H)，7.18(d，1H)，6.0(2H) 实施例507-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例50根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.65(bs，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.9(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.60(m，7H)，7.42(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.9(d，2H)，2.37(s，3H)，1.71-2.07(m，6H) 实施例512-乙基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例41根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)547.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.67(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.9-7.25(m，12H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)，1.43(t，J＝7.5Hz，3H)，0.9(m，2H) 实施例52′6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例52根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)417.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(s，1H)，8.0-8.2(m，4H)，7.8(m，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，3.9(s，2H)，3-3.3(m，3H)，2-2.6(m，6H)。
实施例53′6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 实施例53根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)527.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.6(m，1H)，8.1(m，1H)，7.8-7.9(m，2H)，7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.3-7.5(m，6H)，6.9(d，1H)，3.9(s，2H)，3.0-3.3(m，3H)，2.5(s，3H)，2.0-2.3(m，6H)。
实施例54′7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例54根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)546.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，J＝4.5Hz，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.8-7.9(m，2H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.3-7.5(m，5H)，6.7(d，1H)，3.9(s，2H)，3.0-3.3(m，3H)，2.1-2.8(m，6H) 实施例55′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.094g(0.314mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯甲醛在3mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-(3-哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-吡啶*2HCl(1.5eq)(中间体B)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)513.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.66(d，J＝5.7Hz，2H)，8.576(s，1H)，8.28(dd，J＝6.6，1.5Hz 1H)，7.98(d，J＝6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz 2H)，7.54(d，J＝6.3Hz，3H)，7.457-7.431(m，2H)，7.265-7.216(m，2H)，6.880-6.843(m，1H)3.57(s，2H)，2.97(d，J＝10.8Hz，3H)2.182-2.094(m，2H)，1.992-1.910(m，4H)。
实施例56′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例56根据实施例55的方法制备。
MS(M+1)518.0 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝6Hz，2H)，7.88(d，J＝4.5Hz，2H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55-7.15(m，11H)，3.46(s，2H)，3.0-2.7(m，3H)，2.2-1.7(m，6H)。
实施例57′3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例57根据实施例55的方法制备。
MS(M+1)537.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.69(dd，J＝4.5Hz，1.2Hz，2H)，8.123(s，1H)，8.011(dd，J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.5Hz，1.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.46-7.4(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)6.90(dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H)，3.60(m，3H)，2.44-1.91(m，7H) 实施例58′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例58根据实施例55的方法制备。
MS(M+1)512.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，2H)，8(m，3H)，7.7(d，1H)，7.4至7.6(m，7H)，7.1至7.3(m，3H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.7至2.9(m，3H)，1.7至2.2(m，6H)。
实施例59′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例59根据实施例55的方法制备。
MS(M+1)537.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.7(d，2H)，8.2(d，1H)，8(d，1H)，7.2-7.7(m，10H)，6.8(t，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
实施例60′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例60根据实施例55的方法制备。
MS(M+1)519.0 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，2H)，7.87(d，J＝4.5Hz，2H)，7.6-7.3(m，7H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.95-2.75(m，3H)，2.15-1.7(m，6H) 实施例612-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 向0.150g(0.464mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈在3mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-甲基-4-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐(中间体C)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，3H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9(d，1H)，3.6(s，2H)，3(d，2H)，2.9(m，1H)，2.5(s，3H)，2至2.6(m，6H)。
实施例622-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例62根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.8(t，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(s，3H)，2至2.6(m，6H)。
实施例632-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例63根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)527.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.237(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.938(d，J＝7.5Hz，1H)，7.751-7.668(m，3H)，7.598-7.525(m，3H)，7.47-7.439(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.193(d，J＝7.5Hz，1H)，6.835-6.799(m，1H)，3.665(s，2H)3.088-2.938(m，3H)，2.583(s，3H)，2.351(t，J＝7.8Hz，2H)，2.121-2.025(m，4H)。
实施例642-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例64根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)526.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(m，2H)，7.6至7.8(m，4H)，7.4至7.6(m，5H)，7.1至7.4(m，4H)，6.7(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8至2.4(m，6H)。
实施例65′8-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪 实施例65根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)557.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.49-7.57(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.27-7.35(m，2H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.7(s，2H)，2.8-3.2(m，3H)，2.6(s，3H)，2-2.3(m，4H)。
实施例66′6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例66根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)532.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.15(m，13H)，6.81(d，J＝4.2Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.05-2.75(m，3H)，2.58(s，3H)，2.2-1.8(m，6H)。
实施例67′6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例67根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)533.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.54(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.55(m，4H)，7.5-7.15(m，8H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.58(s，3H)，2.4-1.9(m，6H)。
实施例68′7-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例68根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)557.3 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ8(m，2H)，7.65至7.75(m，3H)，7.4至7.6(m，5H)，7.1至7.3(m，3H)，6.4(d，1H)，4.1(s，3H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.9至2.4(m，6H)。
实施例696-甲基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(467395) 实施例69根据实施例61的方法制备。
MS(M+1)541.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.85至7.95(m，2H)，7.55至7.75(m，5H)，7.4至7.5(m，3H)，7.3至7.4(m，2H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，3.7(s，2H)，2.9至3.1(m，3H)，2.6(s，3H)，2.5(s，3H)，2至2.3(m，6H)。
实施例70′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.110g(0.367mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在3mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入5-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐(中间体D)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)527.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57-8.55(q，1H)，8.43(bs，1H)，8.23(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.49-7.47(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz 2H)，6.83-6.79(q，1H)，3.63(s，2H)，3.06(d，2H)，2.91(bs，1H)，2.39(s，3H)，2.72(bs，1H)，2.10-1.87(m，4H)。
实施例71′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例71根据实施例70的方法制备。
MS(M+1)551.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.5(s，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，8(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6至7.7(m，4H)，7.5至7.6(m，3H)，7.4至7.5(m，2H)，7.3(m，2H)，6.8(d，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.4(s，3H)，1.9至2.2(m，6H) 实施例72′2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例72根据实施例70的方法制备。
MS(M+1)551.27 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.13(dd，J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(bs，1H)，7.67-7.53(m，7H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.2Hz，1.8Hz，1H)3.47-(s，2H)，2.87-2.72(m，3H)，2.11-1.74(m，6H) 实施例73′6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例73根据实施例70的方法制备。
MS(M+1)532.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.47(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.2(m，12H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.39(s，3H)，2.3-1.9(m，6H) 实施例74′6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例74根据实施例70的方法制备。
MS(M+1)533.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.25(m，11H)，3.57(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.39(s，3H)，2.3-1.9(m，6H) 实施例75′2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.230g(0.712mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入5-氯-2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]吡啶二盐酸盐(中间体E)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)571.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.61(bs，1H)，8.11(t，2H)，7.78-7.58(m，2H)，7.71-7.7.43(m，6H)，7.28-7.17(m，4H)，6.85(t，1H)，4.88(bs，1H)，3.55(s，2H)，2.97(，3H)，2.21-1.7(m，5H)。
实施例76′2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例76根据实施例75的方法制备。
MS(M+1)547.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.612(bs，1H)，8.55(q，1H)，8.24(dd，J＝2.1Hz，6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.52(m，3H)，7.48-7.431(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.82(q，1H)，3.52(s，2H)，2.98-2.86(m，3H)，2.157-1.95(m，6H)。
实施例773-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.130g(0.582mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在4mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]嘧啶二盐酸盐(中间体F)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)538.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.15(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，3H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9(d，1H)，3.6(s，2H)，3(d，2H)，2.9(m，1H)，2.5(s，3H)，2-2.6(m，6H)。
实施例783-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例78根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)538.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.92(d，J＝4.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.66(m，9H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15-7.18(dd，J＝1.5Hz，6.9Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.85(bs，2H)，1.755-2.101(m，5H) 实施例79′3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例79根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)514.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.88(d，J＝4.2Hz，2H)，8.564(s，1H)，8.24(dd，J＝7.5，1.8Hz 1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.611-7.516(m，3H)，7.467-7.435(m，2H)，7.326(m，1H)，7.282-7.255(m，2H)，6.835-6.799(m，1H)，3.604(s，2H)，3.01(d，J＝11.1Hz，3H)2.356-2.063(m，6H)。
实施例80′3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例80根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)513.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0(s，2H)，8(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.1至7.3(m，3H)，6.9(t，1H)，3.5(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，1.7-2.3(m，6H)。
实施例81′5-苯基-6-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例81根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)519.07 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝4.2Hz，2H)，7.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.6-7.18(m，12H)，3.46(s，2H)，2.88-2.63(m，3H)，2.22-1.74(m，6H)。
实施例82′5-苯基-6-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例82根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)520.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.90(d，J＝4.8Hz，2H)，8.54(s，1H)，7.65-7.25(m，11H)，3.58(s，2H)，3.1-2.9(m，3H)，2.25-1.95(m，6H) 实施例83′6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 实施例83根据实施例77的方法制备。
MS(M+1)528.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，2H)，7.3至7.6(m，8H)，6.9(d，1H)，4.1(s，2H)，3.1-3.4(m，3H)，2.8(m，3H)，2.5(s，1H)，2.2-2.4(m，3H)。
实施例84′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 向0.340g(1.137mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯甲醛在7mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二盐酸盐(中间体G)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在60分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)519.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.567(s，1H)，8.26(d，J＝6Hz 1H)，7.92(d，J＝3Hz 1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.549-7.364(m，6H)，7.227(s，2H)，6.852-6.816(m，1H)，3.585(s，2H)，2.99(d，3H)2.211-1.971(m，6H)。
实施例85′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例85根据实施例84的方法制备。
MS(M+1)518.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9-8.1(m，2H)，7.7(d，1H)，7.4-7.7(m，8H)，7.1-7.3(m，3H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.7-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
实施例86′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例86根据实施例84的方法制备。
MS(M+1)543.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.2(d，1H)，8(s，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.4-7.6(m，6H)，7.2-7.4(m，2H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.9-2.3(m，6H)。
实施例87′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例87根据实施例84的方法制备。
MS(M+1)524.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.95(d，J＝3.3Hz，1H)，7.6-7.2(m，12H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.05-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
实施例88′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例88根据实施例84的方法制备。
MS(M+1)525.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.55(s，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.65-7.25(m，11H)，3.58(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，6H) 实施例89′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例89根据实施例84的方法制备。
MS(M+1)543.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.101(s 1H)，8.023(dd J＝7.2Hz，0.9Hz，1H)，7.966(d，J＝3.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.611-7.559(m，3H)，7.479-7.448(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.908(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)3.615(s，2H)，3.053-2.915(m，4H)，2.24-1.993(m，7H) 实施例90′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.180g(0.557mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在5mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二盐酸盐(中间体H)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在60分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.2(d，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.5(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7(d，1H)，6.8(t，1H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
实施例91′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例91根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)501.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.2-7.3(m，3H)，7(d，1H)，6.8(t，1H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
实施例92′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪 实施例92根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)516.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，1H)，7.6(m，4H)，7.4至7.5(m，4H)，7.2至7.3(m，2H)，6.9至7(m，2H)，6.5(q，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.9至2.2(m，6H)。
实施例93′6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例93根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)507.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.55(s，1H)，7.65-7.2(m，12H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，6H) 实施例94′6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例94根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)508.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.6-7.15(m，11H)，6.97(d，J＝3Hz，1H)，6.82(d，J＝4.5Hz，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.51(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.2-1.8(m，6H)。
实施例95′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例95根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)502.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57-8.55(m，1H)，8.25(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz 2H)，7.56-7.43(m，6H)，7.24(s，2H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.50-6.48(m，1H)，3.581(s，2H)，3.02-2.91(m，3H)2.18(t，2H)，2.085-1.93(m，4H)。
实施例96′2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例96根据实施例90的方法制备。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.07(s，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.43(m 6H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝6.9Hz，4.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.3Hz，1.8Hz，1H)3.6(s，2H)，3.04-2.91(m，3H)，2.4-1.94(m，8H) 实施例97′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.120g(0.402mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在5mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-[5-(噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二盐酸盐(中间体I)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)517.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8(d，1H)，7.4-7.7(m，9H)，7.2-7.4(m，4H)，7.1(m，1H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
实施例98′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例98根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)542.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，1H)，7.6-7.7(m，4H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.1(m，1H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.8-2.3(m，6H)。
实施例99′6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪 实施例99根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)532.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，J＝9.3Hz，1H)，7.5-7.7(m，5H)，7.4-7.5(m，3H)，7.3-7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.2-7.3(m，2H)，3.6(s，2H)，2.8-3(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
实施例100′5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例100根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)523.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ7.66-7.0(m，14H)，6.825(d，J＝4.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.15-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
实施例101′5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例101根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)524.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57(s，1H)，7.7-7.05(m，13H)，3.61(s，2H)，3.14-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
实施例102′3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例102根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)542.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64＝7.5(m，10H)，7.28(d，J＝5.4Hz，2H)，7.72-7.12(m，2H)，3.51(bs，3H)，2.89-2.78(m 3H)，2.1-1.74(m，6H) 实施例103′7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例103根据实施例97的方法制备。
MS(M+1)551.07 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(d，J＝2.1Hz，1H)，7.5-7.67(m，5H)，7.4-7.5(m，2H)，7.18-7.35(m，3H)，7.09(q，1H)，6.7(q，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.7-2.2(m，6H) 实施例104′6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪 向0.150g(0.479mM)4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)苯甲醛在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶二盐酸盐(中间体J)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)515.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.5(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.4-7.5(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，6.8-7(m，2H)，6.7(s，1H)，6.2-6.3(s，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，2.5(s，3H)1.7-2.2(m，6H) 实施例105′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 实施例105根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)525.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.5(s，1H)，8.1(d，J＝6.9Hz，1H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，6.5-7(m，3H)，6.3(m，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.7-2.2(m，6H)。
实施例106′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例106根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)501.13 1H MR(300MHz，CDCl3)-δ8.56(q，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.51(m，3H)，7.45-7.428(m，2H)，7.24(s，2H)，6.91-6.76(m，3H)，6.24(q，J＝3.3Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.98(d，J＝11.1Hz，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.18-1.93(m，6H)， 实施例107′7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例107根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)534.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.56(q，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.68(d，J 9.5(s，1H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.7(m，8H)，7.2-7.3(m，2H)，6.9(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，6.3(q，1H)，3.5(s，2H)，2.8-3(m，3H)，1.8-2.2(m，6H)。
实施例108′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例108根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)507.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.7(s，1H)，8.54(s，1H)，7.66-7.24(m，10H)，6.87(br s，1H)，6.73(br s，1H)，6.26(m，1H)，3.57(s，2H)，3.1-2.6(m，3H)，2.25-1.85(m，6H)。
实施例109′5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例109根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)506.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.93(s，1H)，7.6-7.2(m，10H)，6.9-6.7(m，3H)，6.3-6.2(m，1H)，3.59(s，2H)，3.0-2.8(m，3H)，2.3-1.8(m，7H) 实施例110′3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例110根据实施例104的方法制备。
MS(M+1)525.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.06(s，1H)，8.8(d，J＝7.2Hz，1H)，7.614(d，J＝4.2Hz，2H)，7.59-7.57(m 3H)，7.46-7.43(m，2H)，7.26(s，2H)，6.91-6.87(m，2H)，6.725(s，1H)6.28(dd，J＝6Hz，2.7Hz，1H)，3.515(s，1H)，2.96(d，2H)，2.82(m，1H)，2.15-1.71(m，7H) 实施例111′3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 向0.250g(0.838mM)4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲醛在6mLTHF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶二盐酸盐(中间体K)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)511.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.6(d，1H)，7.9(d，1H)，7.6-7.8(m，5H)，7.4-7.6(m，5H)，7.15-7.4(m，4H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，3.7(s，2H)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，1.8-2.4(m，6H)。
实施例112′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例112根据实施例111的方法制备。
MS(M+1)518.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ9.22(s，1H)，8.53(s，1H)，7.9-7.75(m，2H)，7.6-7.2(m，10H)，6.61(s，1H)，3.49(s，2H)，3.0-2.5(m，3H)，2.2-1.6(m，6H) 实施例113′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例113根据实施例111的方法制备。
MS(M+1)517.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ12.75(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.18(m，14H)，6.6(s，1H)，3.45(s，2H)，2.95-2.55(m，3H)，2.2-1.55(m，5H)。
实施例114′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例114根据实施例111的方法制备。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73-7.44(m，9H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.89(dd，J＝7.2Hz，1.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.56(s，2H)，2.50(d，2H)，2.74(m，1H)，2.15-1.82(m，14H) 实施例115′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 向0.250g(0.838mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入2-[3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡啶二盐酸盐(中间体L)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)537.6 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.113(d，J＝7.2Hz，1H)，8.061-7.99(m，2H)，7.64-7.51(m，8H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝6.9Hz 1.5Hz，1H)，3.47-(s，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.17-2.05(m，4H)，1.83-1.79(m，2H) 实施例116′3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例116根据实施例115的方法制备。
MS(M+1)514.13 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.59(q，1H)，8.55-8.44(m，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.64-7.47(m，8H)，7.03(q，1H)，7.31(m，2H)，3.49(s，2H)，3.19-3.14(m，1H)，2.91-2.82(m，2H)，2.24-2.06(m，4H)，1.89-1.81(m，2H)。
实施例1173-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 向0.250g(0.838mM)2-(4-甲酰基苯基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈在6mL THF中的溶液中加入三乙胺(2eq)。将反应混合物搅拌5分钟。向该溶液中加入4-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(中间体M)(1.5eq)，然后加入乙酸(2.5eq)。将反应混合物搅拌10分钟。在40分钟内向该混合物中加入NaBH(OAc)3(6eq)。将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，并浓缩反应混合物。将所得残余物溶于氯仿，并用水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到目标化合物。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，1H)，8.0(m，2H)，7.6-7.7(m，3H)，7.5-7.6(m，3H)，7.4-7.5(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，6.8(t，1H)，3.6(s，2H)，2.8-3.1(m，3H)，1.9-2.3(m，6H)。
实施例1183-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈 实施例118根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)536.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(s，1H)，8.03-7.9(m，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.54(m，3H)，7.46-7.39(m，5H)，7.3(d，J＝9.6Hz，2H)，6.9(dd，J＝4.2Hz，0.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.02-2.91(m，3H)，2.185-1.87(m，6H) 实施例1196-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪 实施例119根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)526.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，J＝8.1Hz，2H)，7.9(d，J＝9.3Hz，1H)，7.6(m，4H)，7.4至7.5(m，6H)，7.2至7.3(m，2H)，6.9(d，J＝9Hz，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，2.5(s，3H)，1.8至2.2(m，6H)。
实施例1207-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 实施例120根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)445.2 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.1(d，2H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(d，1H)，7.6至7.65(m，2H)，7.4至7.6(m，7H)，7.2至7.3(m，2H)，6.8(dd，J＝7.2Hz，1H)，3.6(s，2H)，2.8至3.1(m，3H)，1.6至2.2(m，6H)。
实施例1213-苯基2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 实施例121根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)512.27 1H NMR(DMSO d6)-δ8.59(q，J＝2.4Hz，1H)，8.476(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，7.975(d，J＝7.2Hz 2H)，7.646-7.529(m，7H)，7.437-7.411(m，3H)，7.281(d，J＝7.8Hz，2H)，7.034(q，1H)，3.485(s，2H)，2.873(d J＝9.9Hz，2H)，2.729(t，1H)2.087(t，2H)，1.925(t，2H)，1.799(t，2H)。
实施例1225-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 实施例122根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)517.07 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.05-8.00(m，2H)，7.6-7.21(m，13H)，6.82(d，J＝4.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.1-2.85(m，3H)，2.3-1.9(m，6H)。
实施例1235-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑 实施例123根据实施例117的方法制备。
MS(M+1)518.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.54(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.68-7.22(m，12H)，3.56(s，2H)，3.1-2.8(m，3H)，2.25-1.8(m，6H)。
实施例1243-苯基-2-(4-{[4-(5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯 实施例124根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)；570.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.67(d，J＝4.2Hz，1H)，8.414(s，1H)，8.161(d，J＝7.8Hz 1H)，7.967(d，J＝6.6Hz，1H)，7.825(t，J＝1.5Hz 1H)，7.621(d，J＝8.1Hz，2H)，7.564-7.517(m，3H)，7.373-7.319(m，2H)，7.295(s，2H)3.97(s，3H)，3.535(s，2H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.175-1.948(m，6H)。
实施例1253-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 向实施例124(0.100gm，0.175mM)在甲醇(3mL)中的溶液中加入1NNaOH溶液(1mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物料浓缩以除去甲醇，用4mL水稀释，并中和(pH～7)。将固体沉淀物过滤并干燥得到目标化合物。
MS(M+1)556.13 1H NMR(DMSO-d6)-δ8.653(bs，1H)，8.32(s，1H)，8.174(s，1H)，8.079-8.015(m，2H)，7.93(bs，1H)，7.65-7.532(m，7H)，7.462(bs，1H)，7.337-7.263(m，3H)，3.5(s，3H)，2.877(d，J＝10.8Hz，2H)2.729(m，21H)，2.118(t，J＝11.1Hz，2H)，1.953(d，2H)，1.80(t，J＝10.5Hz，2H)。
实施例126甲氧基[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇 实施例126根据实施例12的方法制备。
MS(M+1)573.13 1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ8.675(d，J＝4.5Hz，1H)，8.175(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.844(td，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.511-7.46(m，5H)，7.395-7.349(m，1H)，7.292(d，J＝6.3Hz，1H)3.934(s，3H)，3.55(s，2H)，3.011(d，J＝11.4Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.257-1.975(m，8H) 实施例127′5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-羧酸 向实施例126(0.125gm，0.219mM)在甲醇3mL和水2mL中的溶液中加入碳酸钾(3eq.)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物料浓缩以除去甲醇，用4mL水稀释，并中和(pH～7)。将固体沉淀物过滤并干燥得到目标化合物。
MS(M+1)562.07 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.44(bs，1H)，8.67(d，J＝3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57-7.44(m，8H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，3.83-3.75(bs，2H)3.17-2.89(m，4H)，2.18-1.69(m，4H) 商业用途 本发明的式(I)所示化合物和式(I)所示化合物的立体异构体在下文中被称为本发明的化合物。具体而言，本发明的化合物是药学上可接受的。本发明的化合物具有有价值的药用性质，这使得它们具有可被商业利用。具体而言，它们抑制Pi3K/Akt途径并表现出细胞活性。预计它们在治疗疾病(例如依赖于过度激活Pi3K/Akt的疾病)方面是可商业应用的。
细胞活性和类似术语在本发明中具有本领域技术人员所公知的涵义，例如凋亡诱导或化疗增敏(chemosensitization)。
化疗增敏和类似术语在本发明中具有本领域技术人员所公知的涵义。这些刺激包括例如死亡受体和存活途径的效应物、以及细胞毒性剂/化疗剂和靶向剂、和最终放射疗法。本发明的凋亡诱导和类似术语是用于确定在与该化合物或该化合物与通常用于治疗的其它化合物的组合接触的细胞中执行程序性细胞死亡的化合物。凋亡在本发明中具有本领域技术人员所公知的涵义。在与本发明的化合物接触的细胞中的凋亡诱导未必伴随着细胞增殖的抑制。优选地，该增殖抑制和/或凋亡诱导特别针对具有异常细胞生长的细胞。
此外，本发明的化合物在细胞和组织中抑制蛋白激酶的活性，导致了对去磷酸底物蛋白的转换，并且作为功能性结果，例如凋亡诱导、细胞周期阻滞和/或对化疗抗癌药物和靶位特异性抗癌药物的增敏。在一个优选实施方案中，抑制Pi3K/Akt途径单独地诱导或与一般细胞毒性抗癌药物或靶位特异性抗癌药物共同诱导本文所述的细胞作用。
本发明的化合物表现出抗增殖和/或促进凋亡和/或化疗增敏性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症。因此，本发明的化合物可用于在患有过度增殖性疾病如癌症的哺乳动物如人类中产生抗增殖和/或促进凋亡和/或化疗增敏作用。
由于对能够在不利生长条件下如葡萄糖耗尽、缺氧其它化疗应激下生存的癌细胞的代谢活性的抑制，本发明的化合物在哺乳动物如人类中表现出抗增殖和/或促进凋亡性质。
因此，本发明的化合物用于治疗、改善或预防本文所述的良性或恶性状态的疾病，例如用于抑制细胞瘤形成。
肿瘤形成在本发明中具有本领域技术人员所公知的涵义。由细胞过度增殖所形容的良性肿瘤形成不会在体内形成迅速蔓延的转移性肿瘤。相反地，由具有多发细胞异常和生化异常的细胞所形容的恶性肿瘤形成能够形成系统疾病，例如在远处器官中形成肿瘤转移。
本发明的化合物可以优选用于治疗恶性肿瘤形成。用本发明的化合物能够治疗的恶性肿瘤形成的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤的实例为例如乳腺瘤、膀胱瘤、骨肿瘤、脑瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、结肠瘤、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)瘤、食道瘤、子宫内膜瘤、生殖细胞瘤、头颈部肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、喉及下咽部肿瘤、间皮细胞瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、前列腺瘤、直肠瘤、肾肿瘤、小肠瘤、软组织瘤、睾丸瘤、胃肿瘤、皮肤瘤、输尿管瘤、阴道瘤和外阴瘤。恶性肿瘤形成包括遗传性癌症，例如眼癌和肾母细胞瘤。此外，恶性肿瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤和在远处器官中的相应继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液瘤的实例为例如迅速蔓延和无痛感形式的白血病和淋巴瘤，即非何杰金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性和急性粒细胞性白血病(CML/AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、何杰金氏病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育不良综合征、浆细胞肿瘤形成、肿瘤伴随综合征、和原发性灶不明癌症以及与恶性肿瘤有关的AIDS。
人们注意到恶性恶性肿瘤形成并不必然需要在远处器官中形成转移。某些肿瘤通过它们迅速蔓延的生长性质对原发器官本身产生破坏性的作用。这些可以导致对组织和器官结构的破坏，最终导致指定器官功能衰退和死亡。
抗药性对一般癌症疗法的经常性失效具有特别的重要性。抗药性由多种细胞机制和分子机制导致。抗药性的一方面起因于用PKB/Akt作为关键的信号激酶对抗凋亡生存信号进行组成性激活。抑制Pi3K/Akt途径导致对一般化疗或靶向癌症治疗的复敏。因此，本发明的化合物的商业适用性不限于癌症患者的一线治疗。在一个优选实施方案中，也可以在例如二线或三线治疗治疗周期中用这些化合物治疗对化疗抗癌药物或靶位特异性抗癌药物具有抗药性的癌症患者。具体而言，本发明的化合物可以与一般化疗药物或靶向药物组合使用，以使得肿瘤对这些药物复敏。
在本文所提及的它们的性质、功能和实用性的角度，本发明的化合物以其出人意料的有价值和与其相关的理想的作用例如优秀的治疗窗、优秀的生物利用率(例如良好的口腔吸收)、低毒性和/或与它们的治疗和药用性质有关的其它有益作用而著名，。
本发明的化合物用于治疗、预防或改善前述良性和恶性状态的疾病，例如良性或恶性肿瘤形成，特别是癌症，尤其是对Pi3K/Akt途径抑制敏感的癌症。
本发明进一步包括用于治疗、预防或改善患有上述症状、疾患(illnesses)、病症或疾病(diseases)之一的包括人类在内的哺乳动物的方法。该方法的特征在于向需要这种治疗的对象给药药理学活性的和治疗有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于治疗、预防或改善包括人类在内的哺乳动物中的对抑制Pi3K/Akt途径起反应的疾病的方法，包括向所述哺乳动物给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于治疗哺乳动物中的良性或恶性状态的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症，例如癌症特别是任何上述癌症的方法，包括向所述哺乳动物给药药理学活性的和治疗有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于抑制哺乳动物中细胞过度增殖或中止异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于在良性或恶性肿瘤形成，特别是癌症的治疗中诱导细胞凋亡的方法，包括向需要这种治疗的患者给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于抑制细胞中蛋白激酶活性的方法，包括向需要这种治疗的患者给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于在哺乳动物中对化疗抗癌剂或靶位特异性抗癌剂增敏的方法，包括向所述哺乳动物给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于治疗包括人类在内的哺乳动物中的良性和/或恶性肿瘤形成，特别是癌症的方法，包括向所述哺乳动物给药药理学活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步涉及该化合物在制备用于治疗、预防、和/或改善一种或多种所提及的疾患的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及该化合物在制备用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症，例如良性或恶性肿瘤形成，特别是癌症的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物在制备用于治疗、预防或改善良性或恶性肿瘤形成，特别是癌症，例如任何上述癌症的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的症状(包括包括癌症在内的良性肿瘤形成和恶性肿瘤形成)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的症状(包括包括癌症在内的良性肿瘤形成和恶性肿瘤形成)的药物组合物，所述组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及本发明的化合物和药学上可接受的盐在制备可用于对化疗抗癌剂和/或靶位特异性抗癌剂增敏的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物在制备可用于对本文所提及的那些疾病，特别是癌症的放射疗法进行增敏的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物在制备可用于治疗对蛋白激酶抑制剂疗法敏感并且不同于细胞肿瘤形成的疾病的药物组合物中的应用。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤、皮肤病、和脊髓发育不良综合征。
本发明进一步涉及包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步涉及包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的助剂和/或赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物通过本身已知或本领域技术人员公知的方法制备。作为药物组合物，或者使用本发明的化合物(＝活性化合物)本身，或者优选地将其与适合的药物助剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂(caplets)、栓剂、贴剂(例如以TTS的形式)、乳剂(例如以微乳剂或脂肪乳剂的形式)、混悬剂(例如以纳米混悬剂的形式)、凝胶剂、增溶质(solubilisate)或溶液剂(例如无菌溶液)、或包封入脂质体胶囊或作为β-环糊精或β-环糊精衍生物包合复合物等形式，该活性化合物的含量优选在0.1％和95％之间，其中通过适当地选择助剂和/或赋形剂，可以实现正好适合于该活性化合物和/或预期的起效的药物给药形式(例如缓释形式或肠溶衣形式)。
由于他/她的专业知识，本领域技术人员应当熟悉适合于预期的药物制剂(formulations)、制备品(preparations)或组合物的助剂、运载体(vehicles)、赋形剂、稀释剂、载体(carriers)或助剂。除溶剂之外，还可以使用凝胶形成剂、软膏剂基质及其他活性化合物赋形剂例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯35、PEG 400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等等)、着色剂、络合剂、促渗透剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如以获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染色剂。
具体而言，使用适合于预期制剂和预期给药方式的助剂和/或赋形剂。
本发明的化合物、药物组合物或组合可以以任何本领域公认的给药方式进行给药。适合的给药方式的说明性实例包括静脉内给药、口服给药、鼻给药、非胃肠道外给药、局部给药、透皮给药和直肠给药。优选口服给药和静脉内给药。
通常，本发明的药物组合物可以以活性化合物的剂量在通常用于Pi3K/Akt途径抑制剂的范围内的方式给药。具体而言，对于体重为70kg的普通患者，优选每日0.01至4000mg活性化合物的范围内的剂量。在这方面，应当注意所述剂量取决于例如所用的特定化合物，待治疗的疾病种类，接受治疗的对象的年龄、体重、整体健康、性别和饮食，给药方式和给药时间，排泄率、待治疗的疾病的严重程度和药物组合。
该药物组合物可以以每日单剂量给药或多次亚剂量给药，例如每日2至4剂量。单剂量单位的药物组合物可以包含例如0.01mg至4000mg，优选0.1mg至2000mg，更优选0.5至1000mg，最优选1至500mg的活性化合物。此外，该药物组合物可以例如通过使用植入物例如皮下植入物或肌内植入物、通过使用微溶盐形式的活性化合物或通过使用与聚合物耦联的活性化合物的方式适应于每周给药、每月给药甚至更不频繁的给药。
本领域技术人员可以确定最佳给药方案和疗程的选择，特别是在各情况下需要的活性化合物的最佳给药剂量和给药方式。
本发明进一步涉及包含一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶位特异性抗癌剂的第二活性成分的组合，该组合例如用于治疗、预防或改善对抑制Pi3K/Akt途径起反应或对其敏感的疾病，例如良性或恶性状态的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症，特别是癌症，例如任何上述癌症。
本发明进一步涉及包含一种或多种本发明的化合物作为仅有的活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾患的药物产品中的应用。
根据待治疗或待预防的具体疾病，可以任选地将通常用于治疗或预防该疾病的其他治疗活性成分与本发明的化合物共同给药。如本文所用，通常用于治疗或预防具体疾病的其他活性成分被认为是适合于待治疗的疾病。
上述为化疗抗癌剂的第二活性成分包括但不限于(i)烷化剂/氨基甲酰化剂如环磷酰胺

异环磷酰胺

三胺硫磷(Thiotepa

美法仑(Melphalan)

或氯乙基亚硝脲(BCNU)；(ii)铂衍生物如顺铂

BMS)、奥沙利铂

沙铂或卡铂

BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂如长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷如紫杉醇

多烯紫杉醇

和类似物及其新制剂和缀合物(conjugates)(如具有结合至白蛋白的紫杉醇的纳米颗粒制剂

)，埃坡霉素如埃坡霉素B

氮杂埃坡霉素(Azaepothilone)

或全合成的埃坡霉素B类似物ZK-EPO；(iv)拓朴异构酶抑制剂如蒽环类抗生素(例如阿霉素/

表鬼臼毒素(epipodophyllotoxines)(例如依托泊苷/

和喜树碱及喜树碱类似物(例如依立替康/

或托泊替康/

(v)嘧啶拮抗剂如5-氟脲嘧啶(5-FU)、卡培他滨

阿拉伯糖胞嘧啶/胞嘧啶阿拉伯糖苷

或吉西他滨

(vi)嘌呤拮抗剂如6-巯基嘌呤

6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨

和(vii)叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤

或培美曲塞(premetrexed)
上述为靶位特异性抗癌剂的第二活性成分包括但不限于(i)酪氨酸激酶抑制剂例如伊马替尼

ZD-1839/吉非替尼

Bay43-9006(索拉非尼，

SU11248/舒尼替尼

OSI-774/埃罗替尼

达沙替尼

拉帕替尼

或者也见下述瓦他拉尼、凡德他尼

或帕唑帕尼；(ii)蛋白酶体抑制剂如PS-341/硼替佐米

(iii)组蛋白去乙酰化酶抑制剂如SAHA

PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI 24781、ITF2357、SB939和丁酸酯；(iv)热休克蛋白90抑制剂如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)如康普瑞丁磷酸二钠(combretastin A4phosphate)或AVE8062/AC7700和抗血管生成药物如VEGF抗体，如贝伐单抗

或KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584

或凡德他尼

或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体如曲妥珠单抗

利妥昔单抗

阿仑单抗

托西莫单抗

C225/西妥昔单抗

阿瓦斯丁(见上述)或帕尼单抗

以及单克隆抗体的突变体和缀合物，例如吉妥珠单抗奥唑米星

或替伊莫单抗

和抗体片段；(vii)寡核苷酸基疗法如G-3139/奥利默森(Oblimersen，

)或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样受体/TLR 9拮抗剂如

TLR 7拮抗剂如咪喹莫特

或艾沙托立宾及其类似物，或TLR 7/8拮抗剂如瑞喹莫德及作为TLR 7/8拮抗剂的免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗剂如抗雌激素(例如它莫西芬或雷洛昔芬)、抗雄激素(例如氟他胺或卡索地司)、LHRH类似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制剂(例如弗隆、Arimedex或阿诺新)。
其它靶位特异性抗癌药物包括博来霉素、视黄素如所有反式视黄酸(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂如5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨，

)和5-氮杂胞苷

阿拉诺新、细胞因子如白细胞介素-2、干扰素如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(例如ABT-737或类似物)、死亡受体拮抗剂如TRAIL、DR4/5拮抗抗体、FasL和TNF-R拮抗剂(例如TRAIL受体拮抗剂如mapatumumab和来沙木单抗(lexatumumab))。
第二活性成分的具体实例包括但不限于5FU、放线菌素D、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔单抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿达帕林(ADAPALENE)、ALEMTUZUMAB、六甲蜜胺(ALTRETAMINE)、氨鲁米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖(AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿纳托司唑(ANASTROZOLE)、安西他滨(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、咪唑硫嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔单抗(BASILIXIMAB)、苯达莫司汀(BENDAMUSTINE)、贝伐单抗(BEVACIZUMAB)、百克沙(BEXXAR)、比卡鲁胺(BICALUTAMIDE)、博来霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴尿苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、坎帕斯(CAMPATH)、卡培他滨(CAPECITABINE)、卡铂(CARBOPLATIN)、卡波醌(CARBOQUONE)、卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、顺铂(CISPLATIN)、克拉屈滨(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、环磷酰胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、氮烯唑胺(DACARBAZINE)、达克珠单抗(DACLIZUMAB)、放线菌素D(DACTINOMYCIN)、达沙替尼(DASATINIB)、DAUNORUBICIN、地西他滨(DECITABINE)、德舍瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXAN)、多烯紫衫醇(DOCETAXEL)、氧氟尿苷(DOXIFLURIDINE)、阿霉素(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鸟氨酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、环硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依铂(EPTAPLATIN)、西妥昔单抗(ERBITUX)、埃罗替尼(ERLOTINIB)、雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依托泊甙(ETOPOSIDE)、依西美坦(EXEMESTANE)、法罗唑啉(FADROZOLE)、保法止(FINASTERIDE)、氟苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟达拉宾(FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美司坦(FORMESTANE)、磷甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟维斯群(FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、黑素瘤(GENASENSE)、吉西他滨(GEMCITABINE)、格列卫(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立莫司(GUSPERIMUS)、赫赛汀(HERCEPTIN)、依达比星(IDARUBICIN)、碘脱氧尿苷(IDOXURIDINE)、异环磷酰胺(IFOSFAMIDE)、伊马替尼(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、因福利美(INFLIXIMAB)、依立替康(IRINOTECAN)、伊沙匹隆(IXABEPILONE)、兰瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、来曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛铂(LOBAPLATIN)、洛莫司汀(LOMUSTINE)、乙酸亮丙瑞林(LUPROLIDE)、美法仑(MELPHALAN)、巯基嘌呤(MERCAPTOPURINE)、甲氨蝶呤(METHOTREXATE)、美妥替哌(METUREDEPA)、米帕(MIBOPLATIN)、美服培酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙(MITOGUAZONE)、二溴卫矛醇(MITOLACTOL)、丝裂霉素(MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立宾(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麦罗塔(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB、萘达铂(NEDAPLATIN)、尼鲁米特(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奥曲肽(OCTREOTIDE)、奥美昔芬(ORMELOXIFENE)、奥沙利铂(OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠单抗(PALIVIZUMAB)、帕尼单抗(PANITUMUMAB)、帕土匹龙(PATUPILONE)、帕唑帕尼(PAZOPANIB)、培门冬酶(PEGASPARGASE)、培非司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲塞(PEMETREXED)、喷曲肽(PENTETREOTIDE)、喷司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺(PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、松龙苯芥(PREDNIMUSTINE)、甲基苄肼(PROCARBAZINE)、丙帕锗(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯铵(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔单抗(RITUXIMAB)、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、罗莫泰德(ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙铂(SATRAPLATIN)、西罗莫司(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、链脲佐菌素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼(SUNITINIB)、它莫西芬(TAMOXIFEN)、他索纳明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊甙(TENIPOSIDE)、去氢睾内酯(TESTOLACTONE)、噻替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、拓扑替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE、TRAIL)、曲妥珠单抗(TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡(TREOSULFAN)、三乙撑亚胺苯醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、曲磷胺(TROFOSFAMIDE)、乌瑞替派(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、瓦他拉尼(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、维替泊芬(VERTEPORFIN)、长春碱(VINBLASTINE)、长春新碱(VINCRISTINE)、长春地辛(VINDESINE)、长春瑞滨(VINORELBINE)、伏氯唑(VOROZOLE)、泽娃灵(ZEVALIN)和伏林司他(ZOLINZA)。
上述与本发明的化合物组合使用的抗癌剂包括其药学上可接受的衍生物，例如其药学上可接受的盐。
本领域技术人员应当知道共同给药的其他活性成分的总的日剂量和给药形式。所述总的日剂量可以在宽的范围内变化。
在本发明的实践中，本发明的化合物可以在组合治疗中与一种或多种一般活性成分(化疗抗癌剂和/或靶位特异性抗癌剂)分别地、顺序地、同时地(simultaneously)、共同地(concurrently)或按顺序交替(例如以组合单位剂型的形式、以独立的单位剂型的形式、以接近离散的单位剂型的形式、以固定或非固定组合的形式、以成套药盒(kit-of-parts)的形式或以混合物的形式)给药，所述一般活性成分特别是本领域公知的抗癌剂，如任何上述抗癌剂。
在这方面，本发明进一步涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种上述抗癌剂，所述组合用于分别地、顺序地、同时地、共同地或按顺序交替地用于治疗中，例如用于本文所提及的任何疾病的治疗中，。
术语“组合”在本发明中具有本领域技术人员所公知的涵义，并可以以固定组合、非固定组合或组件的部分的形式存在。
本发明所用的“固定组合”具有本领域技术人员所公知的涵义，并被定义为以下的组合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂量或一个单一实体(single entity)中。“固定组合”的一个实例是以下药物组合物其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如存在于制剂中。“固定组合”的另一个实例是以下药物组合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单元中，但不为混合物。
本发明所用的“非固定组合”或“成套药盒”具有本领域技术人员所公知的涵义，并被定义为以下组合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上单元中。非固定组合或成套药盒的一个实例是以下组合其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分别地存在。所述非固定组合或成套药盒的成分可以分别地、顺序地、同时地、共同地或按顺序交替地给药。
本发明进一步涉及包含第一活性成分、第二活性成分和任选的药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，所述第一活性成分是至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分是至少一种本领域公知的抗癌剂例如一种或多种上述抗癌剂，所述药物组合物用于分别地、顺序地、同时地、同时地或按顺序交替地用于治疗中。
本发明进一步涉及组合产品，其包含 a.)与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本发明的化合物，和 b.)与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种上述抗癌剂。
本发明进一步涉及成套药盒，其包含第一活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的配制品，其中所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的配制品，其中所述第二活性成分是本领域公知的抗癌剂例如上述抗癌剂；所述成套药盒用于同时地、共同地、顺序地、分别地或按顺序交替地用于治疗中。任选地，所述药盒包括其治疗应用的使用说明，所述治疗应用例如用于治疗过度增殖性疾病和对抑制Pi3K/Akt途径起反应或对其敏感的疾病，例如良性或恶性肿瘤形成，特别是癌症，更确切地说是任何上述癌症。
本发明进一步涉及包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域公知的抗癌剂的组合配制品，其用于同时地、共同地、顺序地或分别地给药。
本发明进一步涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的组合、组合物、制剂、配制品或药盒。
此外，本发明进一步涉及用于在组合治疗中治疗患者的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症例如癌症的方法，所述方法包括向所述需要治疗的患者给药本文所述的组合、组合物、制剂、配制品或药盒。
此外，本发明进一步涉及用于治疗患者中的良性或恶性状态的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症例如癌症的方法，所述方法包括在组合治疗中向所述需要治疗的患者分别地、同时地、共同地、顺序地或按顺序交替地给药药学上活性的和治疗性有效及可忍受的量的药物组合物和药学上活性的和治疗性有效及可忍受的量的一种或多种本领域公知的抗癌剂，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂，所述抗癌剂为例如一种或多种本文所提及的抗癌剂。
此外，本发明进一步涉及用于治疗、预防或改善患者中的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症，例如良性或恶性肿瘤形成，例如癌症，特别是任何本文所提及的癌症的方法，所述方法包括向所述需要治疗的患者分别地、同时地、共同地、顺序地或按顺序交替地给药一定量的第一活性化合物和一定量的至少一种第二活性化合物，所述第一活性化合物是本发明的化合物，所述至少一种第二活性化合物是一般活性成分，特别是至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种本文所提及的化疗抗癌剂和靶位特异性抗癌剂，其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗作用。
此外，本发明进一步涉及用于治疗、预防或改善患者中的过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症，例如良性或恶性肿瘤形成，例如癌症，特别是任何本文所提及的癌症的方法，所述方法包括给药本发明的组合。
此外，本发明进一步涉及本发明的组合物、组合、制剂、配制品或试剂盒在制备用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病例如癌症和/或对凋亡诱导起反应的病症，特别是本文所提及的那些疾病，例如恶性或良性肿瘤形成的药物产品，例如商业包装或药物中的应用。
本发明进一步涉及包含本发明的一种或多种化合物和使用说明的商业包装，其用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶位特异性抗癌剂，例如任何本文所提及的抗癌剂同时地、共同地、顺序地或分别地使用。
本发明进一步涉及基本上由作为仅有的活性成分的本发明的一种或多种化合物和使用说明组成的商业包装，其用于与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶位特异性抗癌剂，例如任何本文所提及的抗癌剂同时地、共同地、顺序地或分别地使用。
本发明进一步涉及包含一种或多种化疗抗癌剂和/或靶位特异性抗癌剂例如任何本文所提及的抗癌剂以及使用说明的商业包装，所述商业包装用于与一种或多种本发明的化合物同时地、共同地、顺序地或分别地使用。
在本发明的组合治疗的上下文中所提及的组合物、组合、制剂、制剂配制品、药盒或包装还可以包含一种以上的本发明的化合物和/或一种以上的所提及的本领域公知的抗癌剂。
本发明的组合或成套药盒的第一和第二活性成分可以以独立的制剂(即彼此独立)的形式提供，为了在组合治疗中同时地、共同地、顺序地、分别地或按顺序交替地使用而随后将其合并；或者为了在组合治疗中同时地、共同地、顺序地、分别地或按顺序交替地使用而以组合包的独立组分的形式一同包装并提供。
本发明的组合或成套药盒的第一和第二活性成分的药物制剂的类型可以是一致的，即这两种组分都被配制成为独立的片剂或胶囊剂的形式，或者可以是不同的，即适合于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成为片剂或胶囊剂的形式，而另一种则配制用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可以一起包括用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症的治疗有效量，所述过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症特别是本文所提及的疾病之一，例如恶性或良性肿瘤形成，尤其是癌症，如任何本文所提及的癌症。
此外，本发明的化合物可用于癌症的手术前或手术后治疗。
此外，本发明的化合物可以与放射治疗组合使用。
本发明的组合可以参照在固定组合(固定单位剂型)中包含本发明的化合物和其他活性抗癌剂的组合物，或者包含离散的独立剂型(非固定组合)形式的两种或两种以上活性成分的药物包。就包含两种或两种以上活性成分的药物包而言，所述活性成分优选包装入适于改善依从性的泡罩卡中。
每个泡罩卡优选包含每个治疗日需要服用的药物。如果该药物需要在每天的不同时期服用，则可以根据每日服用药物的不同时间范围(例如早晚或早晨、中午和晚上)将该药物置于在所述泡罩卡的不同部分。用于放置在每日特定时间同时服用的药物的泡罩腔适应于各自的日时间范围。当然，每日的不同时间也以显而易见的方式安排在所述泡罩上。当然，也可以例如标明药物需要服用的期限，例如规定该时间。
每日的部分可以代表所述泡罩卡的一行，然后在该列中按照时间顺序确定日时间。
将在每日的特定时间必须同时服用的药物一同放置在所述泡罩卡的适当时间处，优选分开狭窄的距离，这使得它们能够容易地从泡罩中挤出，并且具有不会忘记从吸塑泡中除去所述剂型的作用。
生物学研究 细胞PI3K/Akt途径分析 为了研究本发明的化合物的细胞活性，在基于酶联免疫吸附分析(ELISA)的检测中使用特异phospho-AKT。该分析以夹心ELISA试剂盒(PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473)；Cell Signaling，USA；#7160)为基础。
该ELISA试剂盒检测内磷酸化Akt蛋白质的内呼吸水平。将phospho-Akt(Ser473)抗体(Cell Signaling，USA；#9271)涂覆在微孔板(microwells)上。在用细胞溶解液温育之后，经涂覆的抗体将该磷酸化Akt蛋白质捕获。在彻底洗涤之后，加入Akt1单克隆抗体(Cell Signaling，USA；#2967)以检测被捕获的phospho-Akt1蛋白质。然后使用HRP酶联抗小鼠抗体(HRP辣根过氧化酶；Cell Signaling，USA；#7076)以识别结合的检测抗体。加入HRP底物(＝3，3′，5，5′-四甲基二氨基联苯(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)以显影颜色。用于该显影颜色的光密度大小与磷酸化Akt蛋白质的量成比例。将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000个细胞/孔的密度接种到96孔平底板上。接种24小时之后，用低血清培养基(包含0.1％木炭处理的FCS(FCS胎牛血清)的IMEM培养基)对该细胞进行血清饥饿(serumstarved)。24小时之后，向该96孔板的各孔中加入1μL各种化合物稀释液(将测试化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中成为10mM溶液，随后进行稀释)，并在37℃下在含5％CO2的湿气氛中温育48h。为了刺激Akt磷酸化，加入β-调蛋白(20ng/mL β-HRG)与该化合物并行。将含未经刺激的对照细胞(无β-调蛋白刺激)的孔用或者不用该经稀释的化合物温育。将含未处理的对照细胞(无化合物)的孔中填入含0.5％v∶v DMSO的培养基，并用或不用β-调蛋白刺激。
收集细胞，并在1×细胞溶胞缓冲液(20mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM乙二醇双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1体积％Triton X-100、2.5mM焦磷酸钠、1mM β-甘油磷酸酯、1mM Na3VO4、1μg/mL亮肽素)中使用短暂的超声处理进行溶解。将溶菌产物在4℃下离心10min，并将上清液转移到新的管中。将100μL样品稀释剂(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的0.1体积％Tween-20、0.1体积％叠氮化钠)加入微量离心管中，并将100μL细胞溶解液转移到该管中，并进行涡旋(vortexed)。向适当的ELISA孔中加入100μL各种稀释的细胞溶解液，并在4℃下温育过夜。将该板用1×洗涤缓冲剂(在PBS中的1体积％tween-20、0.33体积％百里酚)洗涤4次。然后向各孔中加入100μL检测抗体(Akt1(2H10)单克隆检测抗体；Cell Signaling，USA；#2967)，并在37℃下继续温育1h。在每步之间重复洗涤过程。向各孔(well)中加入100μL第二抗体(抗小鼠IgGHRP酶联抗体；Cell Signaling，USA；#7076)，并在37℃下温育30min。然后向各孔中加入100μL TMB底物(在缓冲溶液中的0.05％3，3’，5，5’-四甲基对二氨基联苯、0.1％过氧化氢、复合多肽；Cell Signaling，USA；#7160)，并在25℃下温育30min。最后向各孔中加入100μL停止液(0.05体积％α和β不饱和羰基化合物)，并将该板轻轻摇晃。加入所述停止液之后，在30min内在450nm下测定吸光率(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)进行数据分析。优选化合物在10μM以下对Akt磷酸化表现出抑制活性。
细胞pGSK3分析 为了研究本发明的化合物的细胞活性，建立基于ELISA的用于磷酸化蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)的分析。该分析以用phospho-GSK3(Ser9)特异抗体(BioSource International，Inc.；Catalog#KHO0461)检测磷酸化GSK3的内呼吸水平的固相夹心ELISA为基础。在用细胞溶解液温育之后，经涂覆的抗体将磷酸化GSK3蛋白质捕获。在彻底洗涤之后，加入GSK3多克隆抗体以检测捕获的phospho-GSK3蛋白质。然后使用第二抗体(抗兔IgG-HRP)以识别结合的检测抗体。在第二次温育和洗涤以除去所有过量抗兔IgG-HRP之后，加入通过结合酶起作用以产生颜色的底物溶液。该着色产品的强度与存在于原始样品之中的GSK-3β[pS9]的浓度成正比。
将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000个细胞/孔的密度接种到96孔平底板上。24小时之后，向该96孔板的各孔中加入1μL各种化合物稀释液(将测试化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中成为10mM溶液，随后进行稀释)，并在37℃下在含5％CO2的湿气氛中温育48h。
收集细胞，并在细胞提取缓冲液(10mMTris，pH 7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1％Triton X-100、10体积％甘油、0.1体积％SDS、0.5体积％脱氧胆酸盐，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF))中进行细胞溶解。将溶菌产物在4℃下离心10min，并将上清液转移到新的管中。加入50μL样品稀释剂(标准稀释剂缓冲液，Biosource)，并将100μL细胞溶解液转移到该管中，并进行涡旋。向适当的ELISA孔板中加入100μL各种稀释的细胞溶解液，并在室温下温育3h。将该板用1x洗涤缓冲剂(Biosource)洗涤4次。向各孔中加入50μL检测抗体(GSK3(Ser9)检测抗体；BioSource)，并在室温下温育30min。在每步之间重复洗涤过程。向各孔中加入100μL HRP酶联第二抗体(抗小鼠IgG HRP酶联抗体)，并在室温下温育30min。向各孔中加入100μLTMB底物(在缓冲溶液中的0.05体积％3，3’，5，5’-四甲基对二氨基联苯、0.1体积％过氧化氢、复合多肽；Biosource)，并在室温下温育30min。最后向各孔中加入100μL停止液(0.05体积％α和β不饱和羰基化合物)，并将该板轻轻摇晃数秒。加入停止液之后，在30min内在λ450nm下测定吸光率(WallacVictor2；Perkin Elmer，USA)。
使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)进行数据分析，并确定pGSK3抑制的IC50。
表 细胞PI3K/Akt途径抑制//细胞pGSK3分析 IC50＞10μM + 10μM＞IC50＞1μM++ 1μM＞IC50 +++ 细胞增殖/细胞毒性分析 通过使用OvCAR3、HCT116和A549细胞系和阿尔玛蓝(AlamarBlue)(刃天青Resazurin)细胞活力分析(O′Brien等Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)评价本文所述的化合物的抗增殖活性。通过与活的增殖细胞有关的细胞脱氢酶活性将刃天青还原为荧光试卤灵。将测试化合物溶于DMSO成为10mM溶液，随后进行稀释。将细胞如HCT116或A549细胞以10000个细胞/孔(OvCAR3细胞)、1000个细胞/孔(HCT116细胞)或2000个细胞/孔(A549细胞)的密度和200μL/孔的体积接种到96孔平底板上。接种24小时之后，向该96孔板的各孔中加入1μL的各种化合物稀释液。每种化合物稀释液至少测试两次。将含未处理的对照细胞的孔中填入200μL含0.5体积％v∶v DMSO的DMEM(达尔伯克氏改良伊格尔培养基Dulbecco′s Modified Eagle Medium)。然后在37℃下在含5体积％CO2的湿气氛中将细胞用该物质温育72h。为了确定该细胞活力，加入20μL刃天青溶液(90mg/L)。在37℃下温育4h之后，通过在λ＝544nm下的消光度和λ＝590nm下的发射度测定荧光性(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。为了计算细胞活力，将未处理细胞的发射值设为100％活力，并设定经处理细胞的荧光强度使之与未处理细胞的值有关。活力以％值表示。通过非线性回归由浓度-作用曲线确定该化合物的细胞毒性活性的相应IC50值。使用生物统计程序(GraphPad Prism，USA)进行数据分析。
在上述分析中确定的表示抗增殖/细胞毒性效力的代表性的IC50值参照下表，其中化合物的数量相当于实施例的数量。
表 抗增殖/细胞毒性活性(OvCAR3细胞和A549细胞) IC50＞10μM+ 10μM＞IC50++ 化疗敏增敏分析 评价本文公开的化合物增敏癌细胞对凋亡刺激的能力。测试单独的Akt抑制剂以及其与化疗癌症疗法和靶向癌症疗法的组合以确定对凋亡诱导的作用。
将癌细胞在它们各自的生长培养基中以每孔2×103至1×104个细胞的浓度范围接种到96孔板上。48-72小时后，如下建立凋亡分析 对于与化疗剂，尤其优选拓扑异构酶抑制剂(如阿霉素、依托泊苷、喜树碱或米托蒽醌)或抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂(如长春新碱)进行的组合分析，以各自的标明的浓度加入化合物，并在37℃下在CO2培养箱中平板温育18小时。对于利用用化疗剂进行治疗的标准组合分析，以各自的标明的浓度同时加入化合物。
对于包括加入靶向促凋亡剂如死亡受体配体TRAIL/Apo2L(ResearchDiagnostics)的组合分析，在加入TRAIL之前1.5小时加入化合物，并在加入TRAIL之后进行另外3至4小时的平板温育。就时间过程而言，在结束分析之前用TRAIL配体将平板温育2、3、4和6小时。
对于这两个过程，总的最终体积不超过250μL。在温育时间结束后，通过离心(200x g；10min.室温)将细胞沉淀(pelleted)，并弃去上清液。使用溶胞缓冲液将细胞进行再悬浮并在室温下温育30min(Cell DeathDetection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)。在重复离心之后(200xg；10min.室温)，将上清液的等分试样转移到微板上的涂覆有抗生蛋白链菌素的孔中。在温育(2h，RT)之后，将上清液中的核小体与抗组蛋白抗体(生物素标记)和抗DNA抗体(过氧化物酶标记；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)结合。将抗体-核小体复合物结合到该微板上。将固定化的抗体-组蛋白复合物在室温下洗涤三次以除去不具有免疫活性的细胞成分。加入底物溶液(2，2′-连氮基-双[3-乙基苯并二氢噻唑啉-6-磺酸(ABTS)；Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)，并在室温下将该样品温育15min。通过光谱法(λ＝405nm处的吸光率)确定着色产品的量。用顺铂作为阳性对照，数据以对照的百分比活性表示。用50-顺铂进行的凋亡诱导可任意地定义为100顺铂单位(100CPU)。
权利要求
1.式(I)所示的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐
其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中，
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R3是氢、1-4C-烷基或卤素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，
R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，
R6是氢或1-4C-烷基，
R7是-W-Y，
W是包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元杂亚芳基，并且其中所述杂亚芳基任选地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
Y是苯基或包括一个氮原子和任选的一或二个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子的单环五元或六元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
R10是氢或1-4C-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中，
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R3是氢、1-4C-烷基或卤素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，
R6是氢或甲基，
R7是-W-Y，
W是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基，其中每一个任选地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
Y是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
R10是氢或1-4C-烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中，
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是氢、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R3是氢、1-4C-烷基或卤素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R5是1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，
R6是氢或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
R10是氢或1-4C-烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐，其中，环B和与之稠合的咪唑形成选自以下结构的环体系
其中
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、-SR2、氨基、三氟甲基、氰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-C(O)OR10，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢或卤素，
R4是被R5取代的苯基、未取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，
R6是氢，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或1，2，4-亚噁二唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
R10是氢或1-4C-烷基。
5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物，其选自
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
8-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(3-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(4-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氟-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-碘-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
8-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
8-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
(2E)-丁-2-烯二酸3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰亚胺酰胺；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-吡啶-4-基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺；
3-(2-氟代苯基)-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-(1，3-噁唑-2-基)-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6，8-二氟-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-酰亚胺[1，2-a]吡啶；
2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-甲基-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
2-(甲基硫烷基)-5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
(2Z)-丁-2-烯二酸3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈酯；
7-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-乙基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-溴-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪；
6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
7-甲氧基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-甲基-2-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(5-氯代吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(嘧啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-甲基-3-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
6-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-5-苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[4-({4-[5-(2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-甲基-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-氯-3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-腈；
6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
7-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；
5-苯基-6-(4-{[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯；
3-苯基-2-[4-({4-[5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸；
甲氧基[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇；和
5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-羧酸；
或者所述化合物的盐特别是药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐特别是药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5之一所述的化合物、其互变异构体或其立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疾病。
7.如权利要求1至5之一所述的化合物、其互变异构体或其立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或者包含如权利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症。
8.如权利要求1至5之一所述的化合物、其互变异构体或其立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或者包含如权利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗癌症。
9.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至5之一所述的化合物，所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的助剂。
10.组合，其包含一种或多种选自如权利要求1至5之一所述的化合物、所述化合物的互变异构体、或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的第一活性成分，以及一种或多种选自化疗抗癌剂和靶位特异性抗癌剂的第二活性成分。
11.如权利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互变异构体、或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防、或改善由单个蛋白激酶或多个蛋白激酶的功能异常介导的疾病和/或对凋亡诱导起反应的病症的药物组合物中的应用。
12.如权利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互变异构体、或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗良性和/或恶性肿瘤形成的药物组合物中的应用。
13.如权利要求1至5之一所述的化合物，或所述化合物的互变异构体、或所述化合物的立体异构体，或所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
全文摘要
式(I)所示化合物，其互变异构体或立体异构体或其盐，其中环B和与之稠合的咪唑、R4、R6和R7具有在说明书和权利要求中给定的涵义，其是Pi3K/Akt途径的有效抑制剂。
文档编号A61K31/53GK101835776SQ200880103578
公开日2010年9月15日 申请日期2008年8月14日 优先权日2007年8月14日
发明者S·赫尔德, A·齐尔希, T·贝尔, T·迈尔, A·齐默尔曼, T·贝克尔斯, V·格克勒, H·乔希, Y·S·穆努特, U·比斯, S·恰范, S·S·西瓦泰尔, S·A·帕特尔, V·戈尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司