专利名称：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
人们已经认识到，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中已报导了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。
最后，欧洲专利申请EP 692 484描述了一种苯并噻二嗪化合物，其具有对AMPA流的促进作用，专利申请WO 99/42456具体描述了多种作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
本发明描述令人惊奇地，本发明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不仅是新的，而且表现出对AMPA流的药理学活性明显优于在现有技术中描述的具有类似结构的化合物的活性。它们可用作用于治疗或预防与以下因素相关的记忆和认知障碍的AMPA调节剂年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示芳基或杂芳基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，X表示氧或硫，Y表示氧、硫或NR基团，其中，R表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢原子或卤原子，应当理解·“芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷基磺酰基氨基或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，·“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
在所述可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在所述可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的芳基为苯基。
优选的R2基团为氢原子。
A优选表示NR4，或者表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，优选m表示1。
Y优选表示氧原子或硫原子。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，
其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，
将其用三溴化硼处理制得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●采用金属氢化物还原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X的存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XI)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，或者*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物·与式(XIVa)的化合物反应 其中，R1、X如式(I)所定义，且Y′表示氧原子、硫原子或NR′基团，其中，R′表示直链或支链(C1-C6)烷基，·或与式(XIVb)的化合物反应R1-N＝C＝X(XIVb)其中，R1和X如式(I)所定义，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体形式
其中，X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，X、Y、R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)或(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在无机碱的存在下在二甲基甲酰胺介质中用氯代丙酮处理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，将其在碱性介质中进行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，
将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸的存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，任选地，当R3不是氢原子时，将该化合物的氮原子用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，将式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--进行催化还原制得式(XX)的化合物
其中，R′1、R′2和R3如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，将所形成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物
其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物·与式(XIVa)的化合物反应 其中，R1、X如式(I)所定义，且Y′表示氧原子、硫原子或NR′基团，其中，R′表示直链或支链(C1-C6)烷基，·或与式(XIVb)的化合物反应R1-N＝C＝X(XIVb)其中，R1和X如式(I)所定义，获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式 其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种适宜的惰性、无毒的赋形剂。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变。其范围为1-500mg/天，单次或分多次给药。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构式按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例实施例15，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基苯基碳酸酯步骤AN-[2-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4-氯丁酰胺将144mmol三乙胺和包含135mmol 4-氯丁酰氯的30ml四氢呋喃(THF)溶液依次滴加至包含96.4mmol 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺的200mlTHF溶液中。在室温下搅拌过夜后，蒸出THF并将残余物加入水中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相洗涤并干燥。蒸发后得到油状目的产物。
步骤B5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪将上述步骤获得的产物在室温下在320ml 1N氢氧化钠水溶液中搅拌过夜。在加入50ml乙酸乙酯后进行剧烈搅拌，滤出沉淀出来的目的产物，冲洗并干燥。
步骤C5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪将106.5mmol硼氢化钠加至包含35.5mmol上述步骤获得的产物的40ml二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却，然后向上述混合物中加入150ml冰冷的1N盐酸溶液。沉淀并过滤出目的产物。
熔点193-198℃步骤D5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇在氮气氛下，将79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含26.7mmol上述步骤获得的产物的350ml二氯甲烷悬浮液中。在该温度下保持1小时，然后将整个混合物升至室温并搅拌过夜。在冰浴中冷却反应混合物后，加入100ml水，剧烈搅拌所形成的两相体系。将形成的悬浮液过滤。用水和乙醚洗涤获得的白色固体，干燥后得到目的产物。
熔点237-242℃步骤E5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基苯基碳酸酯将0.175ml三乙胺、5mg 4-二甲基氨基吡啶加入到包含0.83mmol上述步骤所述的化合物在30ml二氯甲烷(CH2Cl2)中的悬浮液中，然后滴加溶解于2ml CH2Cl2中的0.136ml氯甲酸苯酯。在室温下搅拌过夜后，将溶液用1N盐酸洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物加入乙醚中，过滤获得目的产物。
熔点197-198℃元素微量分析C H N S理论值％ 56.66 4.47 7.77 8.90实验值％ 56.44 4.55 7.61 9.02
按照实施例1所述的方法，采用适宜的原料制得下述实施例的化合物。实施例2O-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1 H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)O-苯基硫代碳酸酯在步骤E中用硫代氯甲酸苯酯代替氯甲酸苯酯制得目的产物。
熔点252-254℃元素微量分析C H NS理论值％ 54.24 4.28 7.44 17.03实验值％ 53.55 5.02 7.39 17.47实施例3O-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)S-苯基二硫代碳酸酯在步骤E中用二硫代氯甲酸苯酯代替氯甲酸苯酯制得目的产物。
熔点210-214℃元素微量分析C H NS理论值％ 52.02 4.11 7.14 24.51实验值％ 51.85 4.10 7.36 24.69实施例4O-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)O-(4-氯苯基)硫代碳酸酯在步骤E中用4-氯苯基硫代氯甲酸酯代替氯甲酸苯酯制得目的产物。
熔点189-194℃元素微量分析C H NS Cl理论值％ 49.69 3.68 6.8215.61 8.63实验值％ 49.39 3.64 7.0216.20 9.70
实施例5O-(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)O-苯基硫代碳酸酯步骤A7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物在80℃下，将3.0g 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺在50ml甲苯中的悬浮液在1.31g甲脒盐酸盐和2.27ml三乙胺的存在下搅拌过夜。真空蒸出甲苯。将残余物加入水中并滤出沉淀物。
步骤B7-甲氧基-4-乙基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物将2.88g上述步骤获得的产物分批加至包含570mg 60％NaH矿物油分散液的9ml DMF悬浮液中。将混合物搅拌30分钟直至获得黑色溶液。然后向其中滴加929μl的碘乙烷。继续搅拌1小时并加入水使反应混合物沉淀。滤出沉淀物并用水冲洗，再用乙醚冲洗得到目的产物。
步骤C7-甲氧基-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物将1.19g硼氢化钠加至2.37g上述步骤的产物在40ml乙醇中的悬浮液中。混合物逐渐变为均相。在室温下反应1小时后，将混合物在冰浴中冷却，加入1N HCl中和。将白色沉淀物搅拌15分钟，滤出标题化合物。
步骤D4-乙基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物在氮气氛下，将79.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步骤获得的产物的200ml二氯甲烷悬浮液中。将温度保持1小时，然后将混合物升至室温并搅拌过夜。在冰浴中将反应混合物冷却后，加入100ml水，剧烈搅拌两相体系。将形成的悬浮液过滤。将获得的固体用水洗涤，用乙醚洗涤，干燥得到目的产物。
熔点214-218℃步骤EO-(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)O-苯基硫代碳酸酯用硫代氯甲酸苯酯代替氯甲酸苯酯，按照实施例1步骤E所述的方法制得目的产物。
熔点173-175℃元素微量分析C HNS理论值％ 52.73 4.43 7.6917.60实验值％ 52.81 4.68 7.6617.75实施例6O-(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)S-苯基二硫代碳酸酯按照实施例5所述的方法，在步骤E中用二硫代氯甲酸苯酯代替硫代氯甲酸苯酯制得目的产物。
熔点228-232℃元素微量分析CHNS理论值％ 50.504.24 7.3625.28实验值％ 50.074.09 7.5725.31实施例7O-(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)O-(4-氯苯基)硫代碳酸酯按照实施例5所述的方法，在步骤E中用4-氯苯基硫代氯甲酸酯代替硫代氯甲酸苯酯制得目的产物。
熔点155-156℃元素微量分析C H N S Cl理论值％ 48.18 3.79 7.02 16.08 8.89实验值％ 48.64 3.93 6.91 16.08 8.98
本发明产物的药理学研究在非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的大脑皮层制备，采用硫氰酸胍盐/苯酚/氯仿法。通过在低-dT纤维素上进行色谱处理而分离出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母细胞的水平注射。在18℃下将卵母细胞培养2-3天以使受体表达，然后在8-10℃下贮藏。
通过双电极“电压钳(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介质中在Plexiglass室中对电生理学进行记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，第三电极置于用作参比的浴中。
经培养介质应用所有化合物，在应用结束时测量电流。AMPA的使用浓度为10μM。对于每一个研究的化合物，测定产生两倍(EC2X)或五倍(EC5X)于仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
b-结果本发明的化合物在很大程度上加强了AMPA的兴奋性作用，它们的活性明显优于对比的化合物。具体说来，实施例2的化合物的EC2X为1.8μM，EC5X为9.6μM。
药物组合物制备1000片片剂的配方，每片包含100mg实施例1的化合物实施例1的化合物 100g羟基丙基纤维素2g小麦淀粉 10g乳糖100g硬脂酸镁 3g滑石 3g。
权利要求
1.式(I)化合物，它们的异构体以及它们与可药用酸或碱形成的加成盐 其中R1表示芳基或杂芳基，R2表示氢原子、卤原子或羟基，X表示氧或硫，Y表示氧、硫或NR基团，其中，R表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相邻的-CHR3-基团形成环 其中，m表示1、2或3，R5表示氢原子或卤原子，应当理解●“芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，其任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷基磺酰基氨基或苯基(任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基)，●“杂芳基”是指芳族单环基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被选自下述的一个或多个相同或不同的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷基、直链或支链(C1-C6)全卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中，R1表示芳基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中，R2表示氢原子。
4.权利要求1至3任一项的式(I)化合物，其中，A表示NR4。
5.权利要求1至3任一项的式(I)化合物，其中，A和相邻的-CHR3-基团形成环
6.权利要求5的式(I)化合物，其中，m表示1。
7.式(I)化合物的制备方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相邻的CHR3形成环 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将该化合物(a)在碱存在下，在四氢呋喃或乙腈介质中与式(III)的酰氯反应Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定义，获得式(IV)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，然后，将该化合物在碱性介质中进行环化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将该化合物任选地在醇或二甲基甲酰胺介质中，在硼氢化钠存在下进行还原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定义，将其用三溴化硼处理制得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定义，m如前所定义，(b)或者如下所述进行环化*在式(VIII)的脒的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，将该化合物●采用金属氢化物还原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，●或者在烷基化试剂R′4-X的存在下采用强碱进行烷基化，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基且X表示卤原子，然后还原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，或者*在式(XII)的醛的存在下环化 其中，R3如式(I)所定义，获得如前所定义的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定义，将式(VII)或(XIII)的化合物●与式(XIVa)的化合物反应 其中，R1、X如式(I)所定义，且Y′表示氧原子、硫原子或NR′基团，其中，R′表示直链或支链(C1-C6)烷基，●或与式(XIVb)的化合物反应R1-N＝C＝X(XIVb)其中，R1和X如式(I)所定义，获得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它们是式(I)化合物的具体形式 其中，X、Y、R1、R2、R3和R4如式(I)所定义， 其中，X、Y、R1、R2和m如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将式(I/a1)或(I/a2)的化合物纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
8.A表示CR4R5基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作为原料 其中R′1表示直链或支链(C1-C6)烷氧基，R′2表示氢原子、卤原子或直链或支链(C1-C6)烷氧基，将其在无机碱的存在下在二甲基甲酰胺介质中用氯代丙酮处理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定义，将其在碱性介质中进行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在苯介质中，在过量的乙二醇和催化量的对甲苯磺酸的存在下进行加热回流以脱乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，将其在酸性介质中进行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义，任选地，当R3不是氢原子时，将该化合物的氮原子用保护基保护，然后，在用强碱处理后，用式R′3-P的化合物处理，其中，R′3表示直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基且P表示离去基团，在对氮原子脱保护后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定义，将式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定义且R3如式(I)所定义--进行催化还原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义，--或者通过用氢化物处理而转化成醇，将所形成的化合物的羟基通过用适当的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定义且R′5表示卤原子，--或者用有机镁化合物R′4-MgBr处理，其中，R′4表示直链或支链(C1-C6)烷基，获得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，将式(XIXb)的化合物--进行催化还原，获得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义，--或者将其羟基用适宜的试剂处理而转化成卤原子，获得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定义且R′5表示卤原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，将基团R′1和基团R′2，当其表示直链或支链(C1-C6)烷氧基时，转化成羟基获得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定义，将式(XXIV)的化合物●与式(XIVa)的化合物反应 其中，R1、X如式(I)所定义，且Y′表示氧原子、硫原子或NR′基团，其中，R′表示直链或支链(C1-C6)烷基，●或与式(XIVb)的化合物反应R1-N＝C＝X(XIVb)其中，R1和X如式(I)所定义，获得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具体形式 其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定义，如果需要的话，采用常规纯化技术将其纯化，如果需要的话，采用常规分离技术将其分离成其异构体，以及如果需要的话，采用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
9.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物作为活性成分，并包含一种或多种可药用的惰性、无毒的赋形剂或载体。
10.用作药物，例如AMPA调节剂的权利要求9的药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物作为活性成分。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其异构体和其加成盐，其中R
文档编号A61P25/08GK1606559SQ02825674
公开日2005年4月13日 申请日期2002年12月20日 优先权日2001年12月21日
发明者A·科尔迪, P·德索, P·莱塔热 申请人:瑟维尔实验室