专利名称：：1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的、适用于药物的1，3-苯并恶嗪衍生物及其盐。本发明的新颖的1，3-苯并恶嗪衍生物具有平滑肌松弛作用，可以用来治疗和预防心脏和循环系统疾病(例如充血性心力衰竭、心绞痛、心律失常和高血压等)，以及尿失禁、呼吸系统疾病(如气喘等)和大脑疾病(如脑血管挛缩、脑出血和癫痫)等。作为对平滑肌有松弛作用药物，已知对收缩系统有作用和对松弛系统有作用。作为对收缩系统有作用的药物，有β-阻滞剂、α-阻滞剂和钙拮抗剂等。作为对松弛系统有作用的药物，有硝基化合物等。最近知道了一种新型的药物，叫作钾通道疏通剂(potassiumchannelopener)。此药物使钾通道疏通(激活)，显示出平滑肌松弛作用。作为对钾通道疏通剂所要求的作用，例如在考虑降血压作用时，所说的药物能表现出血管舒张作用而对钙通道无任何影响，同时也不损害基于其它器官(如心脏)钙通道的功能。因此，所说的钾通道疏通剂可以是这样一种药物，它既对心脏功能几乎没有抑制副作用，而且又具有有效的降血压作用。例如，在JP-A58-67683、J.Med.Chem.，29，2194-2201(1986)和Br.J.Pharmac.，88，103-111(1986)中披露了一些苯并二氢吡喃-3-醇衍生物，这种物质具有钾通道疏通作用，而且对自发性高血压大鼠显示出降血压作用。此外，在JP-A57-130979、EP-A298452和EP-A371312中还披露出具有钾通道疏通作用的一些其它的化合物。本发明的主要目的是提供一些新的1，3-苯并恶嗪衍生物及其盐，它们对平滑肌有松弛作用并且可以用来治疗和预防心脏及循环系统疾病(如心绞痛、心律失常、心力衰竭、高血压血管阻塞性疾病，即雷诺氏病等)、大脑疾病(如脑血管挛缩、脑出血、癫痫等)、气喘和尿失禁(刺激性膀胱疾病)等，以及用来局部治疗秃发。本发明的这个目的及其它目的和优点，通过下面的说明对本领域中普通技术人员来说将变得显而易见。本发明提供了(1)通式(Ⅰ)的1，3-苯并恶嗪衍生物或其盐是一个任意取代的苯环;R1是通过碳-碳键连到所说1，3-苯并恶嗪环4-位上的一个碳环或杂环基团，烃残基或式基团(其中R4是氢原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基;Y是-S-、-O-或式基团，R6是氢原子、C1-4烷基或C1-11酰基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;而且R5是氢原子或C1-8烷基;或者R4和R5互相连接形成C3-6亚烷基或C3-6亚烷基羰基;或者R5和R6互相连接形成C4-5亚烷基);所说的碳环或杂环基团和所说的烃残基可以被进一步取代;而且R2和R3独立地为氢原子或任意被取代的C1-6烷基，或者R2和R3互相连接形成任意被取代的C3-6亚烷基。(2)生产通式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，其中包括使通式(Ⅱ)的化合物或其盐(其中E是卤原子或被酯化的羟基，其它符号如上述定义)与通式(Ⅳ)化合物反应其中R1′是通过其碳原子连到基团M上的碳环或杂环基团、烃残基或下式基团(其中R4是氢原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基;Y是-S-、-O-或式基团，R6是氢原子、C1-4烷基或C1-11酰基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;R5是氢原子或C1-8烷基;或者R4和R5互相连接形成C3-6亚烷基或C3-6亚烷基羰基;或者R5和R6互相连接形成C4-5亚烷基);所说的碳环或杂环基团及所说的烃残基可以被进一步取代;而且M是离去基团。(3)生产通式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，其中包括使通式(Ⅶ)化合物(其中每个符号定义如上)与通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物或其盐反应(其中R是甲基或乙基，其它符号定义如上)。(4)生产通式(Ⅰ)化合物及其盐的方法，其中包括使通式(Ⅸ)化合物或其盐(其中各符号定义如上)与通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)和氨反应。(5)包含通式(Ⅰ)化合物或其盐的降压药。在上述诸式中，由式表示的任意被取代的苯环包括未取代的苯环和被1-2个取代基取代的苯环。所说的苯环被二个取代基取代时，所说的取代基可以互相连成另一个环。通式(Ⅰ)化合物的代表实例，例如包括通式(Ⅰa)化合物其中R1、R2和R3定义如上;而且R′和R″独立地是氢原子、羟基、卤原子、硝基、氰基、任意被取代的C1-6烷基、任意被取代的C1-6烷氧基、任意被取代的C2-6链烯基、任意取代的乙炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的氨基、任意取代的羰基、任意取代的羧基、任意取代的羰氧基、任意取代的硫代羰基、任意取代的硫代羰氯基、任意取代的亚氨基烷基、任意取代的巯基、任意取代的亚磺酰基或任意取代的磺酰基;或者R′或R″互相连成-CH＝CH-CH＝CH-(任意地被从C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素、CF3、C1-4烷氧羰基和氰基中选出的1-3个取代基取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)a-(其中a为3或4)、-(CH2)b-CO-、-(CH2)b-C(＝NOH)-或-(CH2)b-C(＝N-O-烷基)-(其中b为2或3)。通式(Ⅰa)1，3-苯并恶嗪衍生物的R′和R″，最好处于所说1，3-苯并恶嗪环的6-和7-位上;但是此二基团可以处于5-和6-位、5-和7-位、5-和8-位、6-和8-位或者7-和8-位上。当R′和R″中一个是氢而另一个是氢之外的基团时，该非氢基团最好处于6-位上，但是也可以处于5-、7-或8-位上。当R′和R″均不为氢或者互相连接时，此二基团最好处于6-和7-位上，但是也可以处于5-和6-位或7-和8-位上。当R′和R″是任意取代的烷基、烷氧基、链烯基、芳基和杂芳基时，作为其取代基有从下列取代基组选出的一个或多个取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳烷基、羟基、硝基、卤素和氰基。这些取代基中的芳基可以被从下列取代基组中选出的一个或多个基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基(如CF3等)、氰基、卤代C1-4烷氧基(如CF3O等)、巯基和卤代C1-4烷硫基(如CF3S等)。作为任意取代的乙炔基中的取代基，有三甲基硅烷基以及与上述烷基、烷氧基、链烯基、芳基和杂芳基中的那些相同的取代基。作为任意取代的氨基中的取代基，有C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基(如CF3等)、甲酰基、硫代甲酰基、羟基、氨基甲酰基、芳基、芳烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳基羰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷氧亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基和芳基磺酰基。这些取代基中的芳基，也可以任意地被从下列选出的一个或多个取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基(如CF3等)、氰基、卤代C1-4烷氧基(如CF3O等)、巯基和卤代C1-4烷硫基(如CF3S等)。作为任意取代的羰基或硫代羰基中的取代基，有C1-4烷基、氨基、C1-4烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、芳基、芳烷基、杂芳基烷基和杂芳基。所说芳基和杂芳基的环，可以按上述方式被进一步任意取代。作为任意取代的羰氧基和硫代羰氧基中的取代基，有与上面的羰基和硫代羰基中的那些相同的取代基。作为任意取代的羧基中的取代基，有C1-4烷基和芳烷基，而且所说芳基的环可以按上述方式被任意取代。作为任意取代的亚氨基烷基中的取代基，有羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基烷氧基和杂芳基烷氧基、而且所说芳基和杂芳基的环，可以按上述被任意取代。作为任意取代的巯基中的取代基，有C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和卤代C1-4烷基(如CF3等)。作为任意取代的亚磺酰基和磺酰基中的取代基，有C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基和氨基。这些芳基和杂芳基的环，可以按上述被进一步取代。R′和R″优选甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰氧基、丙酰氧基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、1-羟乙基、1-羟苄基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯亚磺酰基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酸基(任意被甲基、乙氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亚磺酰基、乙氧亚磺酰基、甲氧磺酰基、乙氧磺酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧羰基酰氨基、乙氧羰基酰氨基、硫代乙酰基、硫代丙酰基、硫代苄酰基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧硫代羰基、乙氧硫代羰基、硫羰乙酰氧基、硫羰丙酰氧基、1-巯基乙基、1-巯基苄基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、苯亚磺酰氨基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、苯磺酰氨基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亚磺酰氨基、乙氧亚磺酰氨基、甲氧磺酰氨基、乙氧磺酰氨基、1-丙烯基、苯乙烯基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亚氨甲基、乙氧亚氨甲基、1-(羟亚氨基)、乙基、1-(羟亚氨基)丙基、1-联氨基乙基、1-联氨基丙基、1-丙炔基、CF3、CF3CF2、CF3O、HCF2O、CF2＝CF、硝基、氰基、卤素、氨基、甲酰基、甲酰胺基、羟亚氨基甲基、CO2H、CONH2、SH、CF3S、硫代甲酰胺基、CSNH2、SO2NH2、2-氧丙基、2-氧丁基、3-氧丁基、3-氧戊基、硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基、三氟乙烯基、乙炔基或(CH3)3SiC＝C。R′和R″更优选甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基(任意被甲基、乙氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、CF3、CF3CF2、CF3O、CF2＝CF、硝基、氰基、卤素、氨基、甲酰基、CO2H、CONH2、硝基甲基或乙炔基。R′和R″中的杂芳基，是五或六元单环杂芳基或者是九或十元双环杂芳基，优选五或六元单环杂芳基。所说的五或六元单环或者九或十元双环杂芳基，包含1、2或3个由氧、氮和硫中选出的杂原子，而且含2或多个杂原子时杂原子可以相同或不同。含1、2或3个由氧、氮和硫中选出的杂原子的五或六元单环杂芳基的实例，包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶噻基、噻唑基、咪唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。含1、2或3个由氧、氮和硫中选出的杂原子的九或十元双环杂芳基的实例，包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。任意取代的杂芳基的取代基优选实例，是甲基、甲氧基、卤素、CF3、硝基或氰基。R′和R″互相连接时，优选形成-CH＝CH-CH＝CH-(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2CO-、-(CH2)3CO-、-(CH2)2C(＝NOH)-、-(CH2)3C(＝NOCH3)-、-(CH2)3C(＝NOH)-或(CH2)3C(＝NOCH3)-。被连到所说1，3-苯并恶嗪环4-位上的R4，当其为任意取代的碳环或杂环基团时，有苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-2-基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-3-基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-4-基、吡啶-N-氧化物-2-基、吡啶-N-氧化物-3-基、吡啶-N-氧化物-4-基、3-或4-哒嗪基、哒嗪-N-氧化物-3或4-基、4-或5-嘧啶基、嘧啶-N-氧化物-4或5-基、2-吡嗪基、吡嗪-N-氧化物-2或3-基、2-，3-或4-喹啉基、喹啉-N-氧化物-2，3-或4-基、异喹啉-1，3-或4-基、异喹啉-N-氧化物-1，3-或4-基、2-或3-吲哚基、2-或3-吡咯基、下列诸式的基团(其中b定义如上，n为0、1或2，而且R7是氢、C1-6烷基、硝酰基C1-4烷基或芳基)和2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮-5-基等。作为任意取代的烃残基，有｛R7S(O)n｝2CH-、(R7CO)2-CH-(其中各符号定义如上，而且每个基团是未取代或任意被1-3中下列基团取代的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羟基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基氨基羰基、三甲基硅烷基、三甲基硅烷基C1-4烷氧甲氧基、硝酰基C1-4烷氧基、硝酰C1-4烷氨羰基、CF3、CF3O、C1-4烷磺酰基、芳磺酰基、C1-4烷羰基、芳羰基氰基、CO2H、C1-4烷氧羰基、NH2、C1-8烷酰胺基、C7-11芳酰胺基、3-C1-8烷基-2-氰基和硝基胍基)等。R1优选苯基、甲苯基、甲氧苯基、二甲氧苯基、三甲氧苯基、羟苯基、卤代苯基、硝基苯基、CF3-苯基、CF3O-苯基、氰基苯基、羧基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、氨基苯基、乙酰胺基苯基、甲硫基苯基、甲基亚磺酰基苯基、甲磺酰基苯基、苯磺酰基苯基、甲苯磺酰基苯基、羟乙氧基苯基、羟丙氧基苯基、羟乙基氨基羰基苯基、硝酰乙氧苯基、硝酰丙氧基苯基、硝酰乙氨羰基苯基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]苯基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]苯基、2-，3-或4-吡啶基、1-甲基嘧啶鎓-2，3-或4-基、吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、(二)甲基吡啶-2，3-或4-基、(二)甲基嘧啶-N-氧化物-2，3-或4-基、羟基吡啶-2，3或4-基、羟基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲氧基吡啶-2，3-或4-基、甲氧基吡啶-N-氧化物-2，3-或4-基、乙氧基吡啶-2，3或4-基、乙氧基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、卤代吡啶-2，3-或4-基、卤代吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝基吡啶-2，3或4-基、硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基吡啶-2，3或4-基、氨基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、三氟甲基吡啶-2，3或4-基、三氟甲基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝酰乙氧吡啶-2，3或4-基、硝酰乙氧吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、羧基吡啶-2，3或4-基、羧基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲氧羰基吡啶-2，3或4-基、甲氧羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、乙氧羰基吡啶-2，3或4-基、乙氧羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基甲酰基吡啶-2，3或4-基、氨基甲酰吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氰基吡啶-2，3或4-基、氰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝酰乙氨羰基吡啶-2，3或4-基、硝酰乙氨羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-甲基-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-甲基-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、乙酰胺基吡啶-2，3或4-基、乙酰胺基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲磺酰基吡啶-2，3或4-基、甲磺酰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲苯磺酰基吡啶-2，3或4-基、甲苯磺酰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、卤代硝基吡啶-2，3或4-基、卤代硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲基硝基吡啶-2，3或4-基、甲基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基硝基吡啶-2，3或4-基、氨基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、三氟甲基卤代吡啶-2，3或4-基、三氟甲基卤代吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氰基硝基吡啶-2，3或4-基、氰基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲基硝酰乙氨羰基吡啶-2，3或4-基、甲基硝酰乙氨羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、3-或4-哒嗪基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-N-氧化物-3或4-基、6-甲基哒嗪-N-氧化物-3-基、6-甲氧哒嗪-N-氧化物-3-基、6-氯哒嗪-N-氧化物-3-基、4-或5-嘧啶基、6-甲基嘧啶-4-基、嘧啶-N-氧化物-4或5-基、6-甲基嘧啶-N-氧化物-4-基、2-吡嗪基、吡嗪-N-氧化物-2或3-基、2-，3-或4-喹啉基、硝基喹啉-2-基、氯代喹啉-2-基、甲基喹啉-2-基、甲氧喹啉-2-基、喹啉-N-氧化物-2，3或4-基、硝基喹啉-N-氧化物-2-基、氯代喹啉-N-氧化物-2-基、甲基喹啉-N-氧化物-2-基、甲氧喹啉-N-氧化物-2-基、异喹啉-1，3或4-基、异喹啉-N-氧化物-1，3-或4-基、2-或3-吲哚基、N-乙酰吲哚-2或3-基、N-苄基吲哚-2或3-基、N-甲磺酰基吲哚-2或3-基、N-苯磺酰基吲哚-2或3-基、N-甲苯磺酰基吲哚-2或3-基、2-或3-吡咯基、N-乙酰基吡咯-2或3-基、N-苄基吡咯-2或3-基、N-甲磺酰基吡咯-2或3-基、N-苯磺酰基吡咯-2或3-基、N-甲苯磺酰基吡咯-2或3-基以及下列诸式的基团2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮-5-基、(CH3S)2CH-、(苯硫基)2CH-、(CH3SO)2CH-、(苯亚磺酰基)2CH-、(CH3SO2)2CH-、(苯磺酰基)2CH-、(乙酰基)2CH-或(苯羰基)2CH-。最优选的R1是任意被羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤素取代的2-吡啶基，任意被羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤素取代的吡啶-N-氧化物-2-基，2-喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基，1-甲基-2-氧-3-吡咯烷基。R1还优选3-甲基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-二甲基-2-氰基(或硝基)-胍基、3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)-胍基、3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)-胍基、3-异丙基-2-氰基(或硝基)-胍基、3-环丙基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-亚丁基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-亚戊基-2-氰基(或硝基)-胍基、(1-甲氨基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-异丙氨基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-氰基(或硝基)-1-异硫脲基、(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-氰基(或硝基)-1-异脲基、2-乙基-3-氰基(或硝基)-1-异脲基、(1-甲氧基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-乙氧基-2-硝基乙烯基)氨基、2-氰亚氨基-咪唑烷-1-基、2-硝基亚氨基-咪唑烷-1-基、2-氰基亚氨基(或硝基亚氨基)六氢嘧啶-1-基、2-硝基乙烯基咪唑烷-1-基、2-硝基乙烯基六氢嘧啶-1-基、2-氰基亚氰基(或硝基亚氰基)噻唑烷-3-基、2-硝基乙烯基噻唑烷-3-基、2-氰基亚氨基(或硝基亚氨基)恶唑烷-3-基、2-硝基乙烯基恶唑烷-3-基或2-氰(或硝)基肌酸酐-3-基。R2和R3最好独立为甲基、乙基或丙基。当R2和R3连在一起时，最好形成环丙基、环戊基或环己基。上述基团中的芳基，优选C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基等。本发明通式(Ⅰ)的新颖1，3-苯并恶嗪衍生物之优选实例包括2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-吡啶-N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2，7-三甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氟-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-五氟乙烯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟乙烯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2-二甲基-2H-萘并(2，3-e)〔1，3〕恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基-3-乙氧基吡啶N-氧化物，6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基)-2H-1，3-苯并恶嗪;2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)喹啉N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-羟基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，3-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基基啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，3-乙氧基-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物或3-氯-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物。本发明的通式(Ⅰ)新颖1，3-苯并恶嗪衍生物，例如可以通过使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅳ)为R1′-M(Ⅳ)的有机金属化合物反应制备R2和R3定义如上，E为卤原子或被酯化的羟基，在(Ⅳ)中R1′定义如上，M是离去基团。而化合物(Ⅳ)容易通过转化通式(Ⅲ)化合物的方法制得其中R1′是通过其碳原子连到另一基团上的碳环或杂环基团，烃残基或下式基团其中R4是氢原子、C1-4烷基或C1-4烷羰基;Y是-S-、-O-或基团，其中R6是氢原子、C1-4烷基或C1-11酰基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;R5是氢原子或C1-8烷基;或者R4和R5连在一起形成C3-6亚烷基或C3-6亚烷羰基;或者R5和R6连在一起形成C4-5亚烷基。所说的碳环或杂环基团和烃残基可以被任意取代;而且W是氢原子或卤原子(Cl、Br、I)。必要时，通过加入四(三苯膦)钯(O)、四(三苯膦)镍(O)等作催化剂可以顺利地加速此转化反应。通式(Ⅱ)中E代表的卤原子，优选氯、溴或碘。所说的被酯化的羟基，优选用例如三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等活性基团酯化的羟基。作为通式(Ⅲ)和(Ⅳ)中由R代表的、通过其碳原子连到所说基团M上的碳环或杂环基团或烃残基，有与由上面R代表的通过碳-碳键连到所说1，3-苯并恶嗪环4-位上的碳环或杂环基团或烃残基相类似的一些基团。通式(Ⅳ)中由M代表的离去基团，优选Li、Na、K、Ca(1/2)、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、SnCl、Sn(正丁基)3、CrCl2、CuCl2、CuBr、NiCl、PdCl等等。例如，在四氢呋喃、乙醚、二甲氧乙烷、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF或DMSO等惰性溶剂或其混合物中，在大约-50-50℃温度下进行此缩合反应。最好根据金属试剂的具体种类适当改变欲加使用的溶剂，因为此反应取决于所说有机金属化合物(Ⅳ)在溶剂中形成的容易程度、稳定性和溶解度等。例如，在有机锂化合物和格氏试剂的情况下，使用四氢呋喃或乙醚;在有机铬化合物的情况下，使用DMF。此反应优选在氮、氩等惰性气氛的条件下进行。有机金属化合物(Ⅳ)可以按本身已知的方法由式(Ⅲ)化合物制得。例如，优选在惰性气氛下，在-78-70℃温度下，在上述的惰性溶剂中进行此反应。一般来说，在所说的反应体系中生产式(Ⅳ)化合物，然后不经分离直接与式(Ⅱ)化合物反应得到式(Ⅰ)化合物。用作原料的式(Ⅱ)化合物，可以按照本身已知的方法或者后面参照例中所述的操作方法制备。此外，可以将式(Ⅰ)化合物中的R′、R″和/或R1内一个或多个基团可转变成不同的R′、R″和/或R1基团。例如，氢原子可以用卤代或硝化法被卤素或硝基取代。还原此硝基能使之变成氨基。将氨基酰化或磺化，能使之变成酰氨基或磺酰氨基。用氢氧化钠水溶液-30%双氧水处理，能将氰基转变成氨基甲酰基;而且在吡啶-三乙胺中用硫化氢处理，能使之转变成硫代氨基甲酰基。例如通过在氢氧化钠溶液中加热使氰基水解的方法，还能使之转变成羧基。在磷酸钠存在下，于水-乙酸-吡啶中使用阮内镍，还能使氰基转变成甲酰基。利用维悌希反应能将甲酰基转变成乙烯基，与羟胺反应能使之转变成羟亚氨甲基等等。羟基经烷基化反应能转变成烷氧基，经酰化反应能转化成酰氧基。羟烷基经硫酸-硝酸处理能转变成硝酰烷基。当R1是例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基等基团时，通过用间氯过苯甲酸、过苯甲酸、对硝基过苯甲酸、五氟过苯甲酸、一过邻苯二甲酸、一过氧邻苯二甲酸镁、过乙酸，过氧化氢等氧化，可分别将其转变成吡啶-N-氧化物、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物等。此反应的反应条件，最好根据所用的具体氧化剂作适当变化。例如，使用间氯过苯甲酸时，在-25℃-室温间温度下，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯等惰性溶剂或其混合溶剂中进行此反应。此外，通式(Ⅰ)化合物也可以按照反应路线(Ⅰ)所示的反应生产反应路线(Ⅰ)也就是说，所需的化合物可以利用如下反应生产使通式(Ⅴ)化合物与通式(Ⅵ)化合物反应定义如上，而且M是离去基团，R″是羟基的保护基，(Ⅵ)中R1″是通过其碳原子连到基团CN上的碳环或杂环基团，烃基残基或式其中各符号定义如上，所说的碳环或杂环基团以及所说的烃残基可以任意被取代;R'"是通过其碳原子连到基团M1上的碳环或杂环基团、烃残基或式其中各符号定义如上，所说的碳环或杂环基团以及所说的烃残基可以被任意取代，而且M′是离去基团，按照本身已知的方法除去所说的保护基，得到通式(Ⅶ)的亚氨基化合物其中和R1定义如上，然后使此亚氨基化合物(Ⅶ)与通式(Ⅷ)的化合物在酸催化剂存在下反应得到所需的化合物。(Ⅷ)中R2和R3的定义同上，R是甲基或乙基。通式(Ⅶ)的亚氨基化合物可以通过用氨处理通式(Ⅸ)化合物制备，其中和R1定义如上。此外，通式(Ⅰ)化合物也可以在酸催化剂存在下通过通式(Ⅸ)化合物与通式(Ⅷ)化合物和氨同时反应的方法生产。通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中由M′代表的离去基团最好是Li、Na、K、Ca(1/2)、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、SnCl、CrCl2等等。通式(Ⅴ)中由R代表的羟基的保护基团，最好是苯酚羟基的已知保护基团，例如甲氧二甲基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等等。各步骤详细说明如下步骤1在大约-70-70℃温度下，在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF等或其混合物之类惰性溶剂中，进行所说的缩合反应。此反应优选在氮、氩等惰性气体气氛中进行。借助于本身已知的酸解反应或者与氟化四丁基铵、氟化钾等氟化物盐的反应进行脱保护反应。有机金属化合物(Ⅴ)(或(Ⅳ)R1-M′)，可以按照上面对有机金属化合物(Ⅳ)所述的方式，用本身已知的方法由通式(Ⅹ)(或(Ⅲ))化合物制得，步骤2在大约0-100℃温度下，在乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚或其混合物等惰性溶剂中进行羟基酮化合物(Ⅸ)与氨之间的反应。通常，在分子筛、无水硫酸钙、无水硫酸镁等脱水剂存在下，在含有相当于羟基酮化合物(Ⅸ)量1-10倍摩尔量氨的溶剂中于封闭管内进行此反应。在步骤1和2中得到的亚氨基化合物(Ⅶ)可以用于下一反应而无需提纯和分离之。步骤3在室温-100℃温度下，在酸催化剂和脱水剂存在下，在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或其混合物等惰性溶剂中或无溶剂下进行亚氨基化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)之间的闭环反应。欲用的酸催化剂实例包括盐酸、对甲苯磺酰、苯磺酰、樟脑磺酰、氯化铵、乙酸铵等。欲用的酸催化剂量可以根据所说催化剂的酸性适当改变，而且最好在相当于亚氨基化合物(Ⅶ)量的大约1/100-10倍(摩尔)。欲加使用的脱水剂实例包括分子筛、无水硫酸钙、无水硫酸镁等。步骤4在0-100℃温度下，在酸催化剂和脱水剂存在下，在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或其混合物等惰性溶剂中或无溶剂下，进行羟基酮(Ⅸ)和氨与化合物(Ⅷ)间的单釜反应。通常，在封闭管中，在含大约相当于羟基酮(Ⅸ)量1-10倍摩尔氨的溶剂中进行此反应。作为酸催化剂可以使用步骤3所述的催化剂。欲使用的酸催化剂量，最好在所说羟基酮化合物(Ⅸ)量的大约1/20-10倍摩尔范围内。作为脱水剂，可以使用步骤3所述的脱水剂。反应路线(Ⅰ)中的原料是已知化合物，也可以用例如下面参照例中所述的操作方法制备。通式(Ⅰ)的碱型1，3-苯并恶嗪衍生物，可以用酸转化成盐型。适于此反应用的酸，最好是能形成药物适用盐的那些酸;其中包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸等无机酸，以及乙酸、洒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、谷氨酸等有机酸。如此制成的所需化合物(Ⅰ)，可以用传统的分离和提纯方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱(或属层)色谱等方法从反应混合物中分离出来。所说的1，3-苯并恶嗪衍生物及其药物适用盐，在动物，尤其是哺乳动物(例如人、猴、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等)体内显示出平滑肌松弛活性，据认为这起因于钾通道疏通(激活)作用;而且可以用作治疗和预防高血压、气喘、充血性心力衰竭、心绞痛、脑血管挛缩、心律失常、脑出血、痛经、肾机能不全、未梢血管阻塞、尿频(unstableblader)和尿闭、胃肠机能挛乱(尤其是过敏性肠道综合证)、癫痫等疾病的药剂。本发明化合物毒性小，稳定性高，即使经口投药都能很好被吸收。因此，按上述方式使用这些化合物作药物时，可以直接安全地经口或不经肠道投药，也可以按传统方式将其与药学适用的载体、赋形剂、稀释剂等混合制成药物组合物的形式，例如粉剂、丸剂、片剂、胶囊剂(包括软质和微胶囊)、液剂、注射剂、栓剂等等，投药。例如，将5份重量的化合物(Ⅰ)或其药学适用盐与95份重量的葡萄糖混合制成一种粉剂。剂量随病人、投药路线和欲治疗的病性而变。但是，例如在为成年病人治疗高血压而经口投药时，每次投药剂量通常为大约0.001-10mg/kg，优选大约0.001-0.2mg/kg，更优选大约0.001-0.02mg/kg。最好根据欲加治疗的病情投药1-3次左右。如上所述，本发明可以提供一些新的1，3-苯并恶嗪衍生物，这些物质对平滑肌具有松弛作用而对心脏功能几乎没有抑制副作用，适于用作药物。下列参照例、实施例和实验将进一步详细说明本发明，但是不应视为对本发明的限制。参照例1化合物A-1的制备冰冷却下，向5-氰基水杨酸(29.0克)和三乙胺(54.0克)在二氯甲烷(300ml)中的溶液内滴加乙酰氯(43.3克)。滴毕，在冰冷却温度下将反应混合物搅拌2小时至室温。减压蒸去溶剂，残余物加乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到油状物，将此油状物溶解在1，2-二氯乙烷(100ml)中，在此混合物中加入亚硫酰二氯(42.4克)和二甲基甲酰胺(0.5ml)，形成的混合物加热回流1小时。空气冷却后，减压蒸除溶剂，残余物溶解在四氢呋喃(100ml)中。冰冷却下，将此溶液加到氨水(100ml)和四氢呋喃(100ml)组成的混合液中，混合物搅拌1小时。向此混合物中加入硫酸氢钾水溶液将pH调至2-3，混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取三次。有机层合并后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到粗品5-氰基水杨酰胺。向此粗品中加入丙酮(200ml)、2，2-二甲氧基丙烷(100ml)和对甲苯磺酸(6.6克)，混合物加热回流16小时。空气冷却后，蒸去溶剂。残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取。乙酸乙酯层经饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂。残余物经异丙醚洗涤得到6-氰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(19.0克)(化合物A-1)，其物理性质列于表1之中。按照针对化合物A-1所述的同样方式，制备了化合物A-2-A-11、A-14以及A-16-A-25。参照例2化合物A-12的制备将6-碘-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(化合物A-11，10.0克)、苯硫酚(17.2克)、碳酸钾(10.0克)和铜粉(1.0克)悬浮在异戊醇(100ml)中，氩气氛下将悬浮液加热回流3小时。空气冷却后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱，得到2，2-二甲基-6-苯硫基-3，4-异-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(2.67克)(化合物A-12)。物理性质列于表1之中。参照例3化合物A-13的制备冰冷却下，向2，2-二甲基-6-苯硫基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(2.24克)在二氯甲烷(50ml)中的溶液内加入间氯过苯甲酸(70%纯度，4.64克)，混合物搅拌30分钟。将此反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取此混合物。有机层依次用碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物经异丙醚洗涤得到2，2-二甲基-6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(2.50克)(化合物A-13)，其物理性质列于表1之中。参照例4制备化合物A-15将三乙胺(70ml)加入到由化合物A-11(7.0克)、三甲基硅烷基乙炔(11.1克)、乙酸钯(Ⅱ)(0.49克)和三苯膦(1.2克)配制的混合物之中，氩气氛下于60℃将此混合物搅拌2小时。空气冷却后滤出形成的不溶物质，减压浓缩滤液。残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠萃取。乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，残余物用少量乙酸乙酯结晶，得到2，2-二甲基-6-三甲基硅烷基乙炔基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(3.4克)(化合物A-15)，其物理性能列于表1之中。参照例5冰冷却下，将磷酰氯(0.5ml)加入二甲基甲酰胺(10ml)中，混合物搅拌10分钟。此混合物中加入6-氨基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(1.0克)，先后在冰冷却下和室温下将此混合物分别搅拌1和2小时。混合物用加入乙酸乙酯和冰水萃取，乙酸乙酯层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物中加入己烷，从结晶中得到4-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪(0.41克，熔点124-126℃)。对照例6化合物A-26的制备在4-氯水扬酸(60克)和乙酸钠(120克)中加入甲醇(2.1升)，混合物冷却到-70℃并搅拌之。在此混合物内于1.5小时以上滴加溴(55.7克)在甲醇(557ml)中的溶液，反应混合物温热至室温后，减压蒸除溶剂。加入稀盐酸(2升)使残余物酸化，滤除沉淀后使之溶于乙酸乙酯中，经无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂。从乙醇水溶液中重结晶沉降下的晶体，得到5-溴-4-氯水杨酸(43.8克，熔点208-213℃)。使用此化合物作原料，按照和参照例1中所述相同的方式，得到6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(29.2克)，(化合物A-26)，其物理性质列于表1之中。按照针对化合物A-26所述相同的方式，将4-溴水杨酸转化为4，5-二溴水杨酸(熔点227-232℃)，然后再转化为6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(化合物A-27)。按同样方式，将4-氟水杨酸转化为5-溴-4-氟水杨酸(熔点203-205℃)，然后再将其转化为6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(化合物A-28)，其物理性质(化合物A-2和A-28的)列于表1之中。参照例7室温下，4-三氟甲基苯酚(50g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入溴(15.9ml)，搅拌此混合物38小时。依次用亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤该反应混合物，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后得油状粗品2-溴-4-三氟甲基苯酚(78.5g)。于此粗品中加入N，N-二甲基甲酰胺(250ml)后再加入氰化铜(Ⅰ)(27.6g)，氩气氛下，加热回流该混合物2小时。把此热的反应混合物倒入六水合氯化铁(137.5g)和盐酸(35ml)的水(400ml)溶液中，搅拌此混合物30分钟。该混合物经乙酸乙酯萃取后其乙酸乙酯层依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱进行纯化(用乙酸乙酯/己烷作洗脱液)得2-氰基-4-三氟甲基苯酚(34.6g，mp.149.5-151℃)。参照例8于乙酸钠(1.97g)和用已知方法合成的5-氯-2-氰基苯酚(1.84g，mp.155-157℃)中加入甲醇(100ml)。把此混合物冷却到-78℃后滴加溴(1.53g)的甲醇(25ml)溶液。-78℃下搅拌30分钟后，减压蒸发除去溶剂，所得残余物中加入乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂。残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯/己烷作洗脱液)得4-溴-5-氯-2-氰基苯酚(0.53g，mp.229-231℃(分解))。参照例9于5-溴-4-氯水杨酸(11.0g)和一水合氢氧化锂(1.84g)中加入无水四氢呋喃(50ml)，回流下加热此混合物1小时。减压浓缩该反应混合物至干后获得的残余物溶解在无水四氢呋喃(50ml)中。该混合物中加入分子筛4A，把该混合物旋转过夜(下文简称作液体A)。把2-溴吡啶(10.4ml)的无水四氢呋喃(136ml)溶液冷却到-78℃，于此冷却的溶液中滴加(30分以上)正丁基锂(1.6M)的己烷溶液(68ml)。搅拌10分钟后，滴加液体A。滴加毕，让其徐徐温热(40分钟以上)到-10℃，于-10至-5℃下再搅拌1小时，加入甲醇(10ml)中止该反应，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯对该混合物进行萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯作洗脱液)。形成的结晶用己烷洗涤得5-溴-4-氯-2-羟基苯基2-吡啶酮(5.44g)。实施例1制备化合物1于6-氰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮(0.80g)中加入二氯甲烷(20ml)、氩气氛下，把此混合物冷却到-78℃。依次把三氟甲磺酸酐(1.0ml)和2，6-卢剔啶(1.0ml)加到该混合物中，搅拌该混合物10分钟。让此混合物温热到0℃后再搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和冰水进行萃取，相继用硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂后的残余物溶解在无水四氢呋喃中得三氟甲基磺酸盐溶液。另一方面，于-78℃和氩气氛下，向2-溴吡啶(1.58g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M6.8ml)，30分钟后，加入氯化锌(1.36g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，-78℃下搅拌15分钟后在冰冷却下搅拌15分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(0.30g)和上述三氟甲基磺酸盐溶液。让此混合物温热到室温，再搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤除形成的不溶物后滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层、饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥、减压浓缩。残余物用硅胶柱进行色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(1∶5)-(1∶2)作洗脱液洗脱得6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.28g)(化合物1)。用类似方法制备了下述化合物2-8、10、13、30、31、39、44、50、54、55、61、68、70、74、76、78、80、82、84、88、92和94。这些化合物和下述实施例所得到化合物的物理性质和光谱数据列于表2中。实施例2制备化合物16按实施例1中所述制备化合物1的同样方法制备6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-苯基磺酰基-吲哚-2-基)-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物16)，但其中的2-溴吡啶用N-苯基磺酰基吲哚代替。用类似方法制备化合物14和17。实施例3制备化合物15除其中的2-溴吡啶和正丁基锂的己烷溶液(1.6M)分别用N-甲基吡咯烷酮和由二异丙基酰氨化锂在混合溶剂(四氢呋喃和己烷)的溶液(1.6M)代替外，按实施例1中所述制备化合物1的方法得到6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物15)。实施例4制备化合物33除其中的2-溴吡啶和正丁基锂的己烷及四氢呋喃溶液(1.6M)分别用4-三甲基硅烷-3-(2-三甲基硅烷乙氧基甲氧基)吡啶和叔丁基锂的戊烷及乙醚溶液(1.6M)代替外，按实施例1中所述制备化合物1的同样方法制得6-氰基-2，2-二甲基-4-[4-三甲基硅烷基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)吡啶-2-基]-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物33)。实施例5制备化合物9把氢氧化钠水溶液(2N，6ml)和30%过氧化氢溶液(8ml)滴加(20分钟以上)到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.40g)的四氢呋喃(16ml)溶液中。室温下搅拌此混合物40分钟。加入乙酸乙酯萃取此反应混合物，相继用碳酸氢钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚洗涤得6-氨基甲酰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.30g)(化合物9)。实施例6制备化合物11把2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.50g)溶解于乙酸(1ml)中。边冰冷却边向此溶液中加入浓硫酸(3ml)，然后再向此混合物中加入浓硝酸(0.2ml)，边用冰冷却边搅拌此混合物10分钟，把此反应混合物徐徐加到氢氧化钠水溶液(5N，50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)的经充分冷却的混合物中以中止反应。混合物用乙酸乙酯进行萃取，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，残余物用己烷进行结晶得6-硝基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.58g)(化合物11)。用类似方法制备化合物48、57、66和72。实施例7制备化合物12于6-氰基-2，2-二甲基-4-[4-三甲基硅烷基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]-2H-1，3-苯并恶嗪(2.5g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入分子筛5A(5g)和三水合氟化四丁基铵(3.2g)，回流加热30分钟。空气冷却后加入乙酸乙酯萃取。有机层用饱和含盐水洗涤，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯进行结晶即得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-羟基吡啶-2-基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.19g)(化合物12)。实施例8制备化合物18把甲基碘(2ml)加到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.20g)的乙腈(14ml)溶液中，将此混合物回流加热7小时，经空气冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚结晶得碘化2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-1-甲基吡啶翁(0.29g)(化合物18)。实施例9制备化合物19边用冰冷却，边于氢化钠(0.24g)的二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入2-氰基亚氨基咪唑烷(1.00g)，室温下搅拌此混合物10分钟。然后将4-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪(1.09g)加到该混合物中，室温下再搅拌此混合物5小时，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液进行萃取。依次用水和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚结晶得到6-氰基-4-(2-氰基亚氨基-咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪(0.23g)(化合物19)。用类似方法制备化合物34。实施例10制备化合物20-20℃下，把间氯过苯甲酸(70%纯度，0.75g)加到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.40g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，搅拌此混合物30小时，该反应混合物用亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯进行萃取。相继用碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂后的残余物经硅胶柱色谱纯化后用异丙醚结晶得2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-N-氧化物(0.09g)(化合物20)。用类似方法制备了化合物21-29、32、36、38、43、45、47、49、51、56、58、60、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、106、107、108、109、110、117、118、119和144。实施例11室温下，把化合物2(1.17g)加到由氯异(5.83g)和氯仿(50ml)组成的混合物中，将此化合物加热至80℃后回流加热3小时，反应混合物用冰冷却后，滴加到浓氨水中。搅拌此混合物1小时。加入乙酸乙酯萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂，残余物用异丙醚结晶产出6-氨基磺酰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.16g)(化合物35)。实施例12制备化合物40把化合物39(0.60g)溶解在由四氢呋喃(20ml)和水(10ml)配制的混合物中，室温下把高碘酸钠(1.5g)加到此混合物中，搅拌该混合物4小时，用乙酸乙酯萃取该反应混合物2次，用水和饱和盐水相继对合并的有机层予以洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余物用硅胶柱进行色谱纯化，用异丙异丙醚结晶产出6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-甲基亚磺酰基苯基)-1，3-苯并恶嗪(0.38g)(化合物40)。用类似方法制备化合物42。实施例13制备化合物41除其中的2-溴吡啶用3，4-二氢-2H-噻喃(沸点45-50°/20mmHg)代替外，按实施例1中所述制备化合物1的同样方法制得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3，4-二氢-2H-6-噻喃基)-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物41)。实施例14制备化合物46于化合物10(0.50g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入乙酸钠(0.41g)，冷却此混合物至-40℃。向此混合物中滴加(10分钟以上)溴(0.32g)的乙酸乙酯(3ml)溶液，搅拌15分钟，反应混合物倒入碳酸钾水溶液中，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化产出6-溴-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.47g)(化合物46)。实施例15制备化合物52把碳酸钾(8mg)加到化合物50(100mg)的甲醇(1ml)溶液中，室温和氩气氛下搅拌此混合物1.5小时。减压蒸发除去甲醇，所得残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化得到6-乙炔基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(42mg)(化合物52)。用类似方法制备化合物53。实施例16制备化合物59把乙酸钠(1.5g)加到化合物10(1.5g)的乙酸(20ml)溶液中，冷却此混合物到5℃，滴加(15分钟以上)溴(2.0g)的乙酸(20ml)溶液，然后温热该混合物并在室温下搅拌3小时，向此反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水先后对有机层进行洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残余物进行硅胶柱色谱纯化获得6，8-二溴-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.33g)(化合物59)。实施例17制备化合物37除其中2-溴吡啶用3-乙氧基吡啶(沸点90-95℃/20mmHg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺代替外，根据实施例1中所述制备化合物1的方法制得6-氰基-4-(3-乙氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-乙氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物37)。用类似方法制备化合物120和121，同样也可用此法由3-甲氧基吡啶(沸点77-78℃/18mmHg)制备化合物122和123。实施例18制备化合物62于化合物61(0.84g)的甲醇(25ml)溶液中加入乙酸钠(0.84g)。冷却此混合物至-60℃，在所得混合物中滴加溴(0.48g)的甲醇(10ml)溶液，然后温热此混合物并在室温下搅拌2小时，把此反应混合物减压浓缩后残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，所得粗品用己烷洗涤得到6-溴-7-乙氧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.64g)(化合物62)。实施例19制备化合物64把氰化亚铜(1.1g)加到化合物46(2.0g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，回流下加热此混合物23小时，反应混合物用空气冷却后再将该混合物加到氰化钠(2.2g)的水(6.5ml)溶液中，搅拌此混合物15分钟，用乙酸乙酯进行萃取，相继用5%的氰化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到的粗品用乙醚/异丙醚洗涤产出6-氰基-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.35g)(化合物64)。用类似方法制备化合物86和90。实施例20制备化合物96根据实施1所述制备化合物1的方法制取6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物96)，但其中2-溴吡啶的无水四氢呋喃溶液和氯化锌的无水四氢呋喃溶液分别用3-溴吡啶的无水乙醚溶液和氯化锌无水乙醚溶液代替。用类似方法制备化合物98。实施例21制备化合物2于2-溴代苯酚(1.73g)中加入2-甲氧基丙烯(0.87g)。室温下搅拌此混合物30分钟，减压蒸发除去过量的2-甲氧基丙烯，残余物中加入无水四氢呋喃(20ml)，把该混合物冷却到-78℃，氩气氛下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(6.9ml)。-78℃下搅拌该混合物20分钟后，滴加氰基吡啶(1.04g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，-78℃下搅拌1小时，该反应加入碳酸氢钠水溶液中止，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，该残余物中加入乙酸铵(5g)和2，2-二甲氧基丙烷(30ml)。加热回流该混合物1小时，减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化(以乙酸乙酯/己烷作洗脱液)得到2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(1.0g)(化合物2)。实施例22制备化合物4把甲醇(25ml)加到由化合物2(1.19g)和乙酸钠(0.82g)配制的混合物内，冷却到-40℃后加入溴(0.96g)，加毕，温热该混合物并在5-8℃下搅拌18小时，加入亚硫酸钠水溶液中止反应，蒸发除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯/己烷作洗脱液)得到6-溴-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.41g)(化合物4)。实施例23制备化合物68把4-三氟甲氧基苯酚(4.0g)的甲醇(50ml)溶液冷却到-78℃，加入溴(3.59g)的甲醇(20ml)溶液，-78℃下搅拌1小时，然后用亚硫酸钠水溶液中止反应。减压蒸发除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。按实施例21所述的同样方法，用得到的粗品2-溴-4-三氟甲氧基苯酚制备6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(1.3g)(化合物68)。实施例24制备化合物74把2-溴吡啶(0.47g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液冷却到-78℃，氩气氛下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.1ml)，搅拌30分钟，然后加入2-氰基-4-三氟甲基苯酚(0.19g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，于-78°下再搅拌所得反应混合物1小时，在该反应混合物中加入乙酸(0.18g)中止反应，减压蒸发除去溶剂。在所得残余物中加入乙酸铵(2.0g)和2，2-二甲氧基丙烷(5ml)，回流下加热3小时，蒸去溶剂后的残余物加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶液后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化得到6-三氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.19g)(化合物74)。实施例25制备化合物88把2-溴吡啶(316mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液冷却到-78℃，氩气氛下滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.3ml)，搅拌30分钟后，加入溴化镁(2.82M)的苯/乙醚(0.78ml)溶液，-78℃下搅拌30分钟，5℃下搅拌15分钟，加入5-溴-4-氯-2-氰基苯酚(116mg)的无水四氢呋喃(3ml)溶液，5℃下搅拌30分钟，减压蒸发除去溶剂，加入乙酸铵(2g)和2，2-二甲氧基丙烷(5ml)，回流加热3小时，蒸去溶剂后的残余物用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层相继用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液进行洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化产出6-溴-7-氯-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(35mg)(化合物88)。实施例26制备化合物82室温下，于用氨饱和的丙酮(3ml)中加入3-羟基-2-萘基2-吡啶酮(30mg，mp.104-109℃)。氯化铵(6mg)和无水硫酸钙(30mg)。于85℃下、密封管中搅拌4小时，滤去反应混合物中的不溶物，在滤液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯/己烷洗脱)产出2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-萘并[2，3-e][1，3]恶嗪(18mg)(化合物82)。实施例27制备化合物88在密封管中加入5-溴-4-氯-2-羟基苯基2-吡啶基酮(30g)、氯化铵(30g)、无水硫酸钙(60g)和丙酮(500ml)，充分予以混合，边冰冷却边向该混合物中加入氨饱和的丙酮溶液(300ml)，80℃下搅拌7小时。空气冷却后加入碳酸氢钠(60g)，搅拌1小时，滤出的不溶物质用乙酸乙酯洗涤，对滤液进行减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯洗脱)。这样得到的粗结晶用冷己烷洗涤得到6-溴-7-氯-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(15.2g)(化合物88)。实施例28制备化合物890℃下，把70%间氯过苯甲酸(20.0g)加到化合物88(10.0g)的二氯甲烷(130ml)溶液中。2-4℃下，搅拌此混合物5小时，缓缓加入亚硫酸钠(32g)的水(130ml)溶液，边用冰冷却边搅拌1小时，分离出的有机层相继用5%碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化，用乙醚结晶得到2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-1-氧化物(2.7g)(化合物89)。用类似方法制备化合物123-133。实施例29制备化合物99于2，4-二溴苯酚(8.76g)中加入2-甲氧基丙烯(3.0g)，室温下搅拌此混合物1小时后，反应混合物进行减压浓缩。残余物溶解在无水乙醚(70ml)中，-78℃及氩气氛下，滴加(15分钟以上)1.6M丁基锂的己烷溶液(23ml)。20分钟后，滴加(10分钟以上)4-氰基吡啶(3.32g)的无水四氢呋喃(14ml)溶液。滴加毕，继续搅拌，把该混合物缓缓温热(80分钟以上)到室温。减压浓缩该反应混合物，加入乙酸铵(15.0g)和2，2-二甲氧基丙烷(80ml)，回流下加热该混合物6小时。空气冷却后进行减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和水进行萃取。乙酸乙酯层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后的残余物用硅胶柱进行色谱纯化(乙酸乙酯/己烷洗涤)获得6-溴-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(3.94g)(化合物99)。用类似方法制得化合物100、101、102、103、104、134-137，所用的化合物分别为2-氰基-4-甲基吡啶(mp.89-91℃)、2-苯甲酸基苄腈(mp.74-75℃)、1-氰基异喹啉(mp.87℃)、2-氰基喹啉(mp.96-98℃)、2-氰基嘧啶(mp.40-41℃)、2-氰基-3-甲氧基吡啶(mp.111-112℃)、3-氯-2-氰基吡啶(mp.85-86℃)、2-氰基-3-甲基吡啶(mp.82-85℃)和用已知法由2-氰基-3-羟基吡啶(mp.211-212℃，分解)制的2-氰基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)吡啶(油状物)。实施例30制备化合物105于-78℃及氩气氛下，把1.6M正丁基锂的己烷溶液(13.8ml)滴加(10分钟以上)到1，3-二噻烷(1.5g)的无水四氢呋喃(35ml)溶液中。搅拌30分钟后，把按实施例29所述的方法、由4-溴-2-氰基苯酚(mp.148-150℃，2.48g)和2-甲氧基丙烯(1.1g)制备的5-溴-2-(2-甲氧基-2-甲基乙氧基)苄腈的无水四氢呋喃(5ml)溶液加到该混合物中，按实施例29所述的同样方法对该混合物进行处理获得6-溴-2，2-二甲基-4-(1，3-二恶烷-2-基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.90g)(化合物105)。实施例31制备化合物111把高碘酸钠(430mg)的水(6ml)溶液加到化合物105(600mg)的甲醇(18ml)溶液中，室温下搅拌18小时，减压蒸发除去甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化得到固形物，用乙酸乙酯对该固形物重结晶得到2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-二噻烷-1-氧化物(331mg)(化合物111)。实施例32制备化合物112把化合物9(2.95g)、二-叔丁基二碳酸酯(5.73g)和4-二甲基氨基吡啶(0.13g)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中，回流下加热该混合物40分钟，空气冷却后，蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱进行色谱纯化得6-[N，N-(二叔丁氧基羰基)氨基甲酰基]-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(3.93g)(化合物112)。实施例33制备化合物113把4N氢氧化钠水溶液(14.5ml)加到化合物112(3.50g)的甲醇(60ml)溶液中，室温下搅拌此混合物20分钟，减压浓缩得的残余物用水和乙醚进行萃取。用硫酸氢钾把水相酸化到pH5，然后加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和含盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发去除溶剂，残余物用己烷结晶得到6-羧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.79g)(化合物113)。实施例34制备化合物6室温下，于化合物113(0.70g)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液直至初始物料消失，减压浓缩此反应混合物，残余物用硅胶柱色谱纯化得到6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.49g)(化合物6)。实施例35制备化合物114于化合物25(65mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2N氢氧化钠(0.31ml)水溶液，室温下搅拌1小时，减压下蒸去甲醇，残余物用氯仿和水萃取，在水层中加入硫酸氢钠以调节pH至3，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，残余物用乙醚结晶得2-(6-羧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-1-氧化物(46mg)(化合物114)。实施例36制备化合物115-15℃及氩气氛下，把氯甲酸乙酯(80mg)加到化合物113(200mg)和三乙胺(0.10ml)的无水四氢呋喃(1ml)溶液中，-15℃至-10℃下搅拌30分钟。滤去沉淀，10℃下把滤液加到氢硼化钠(67mg)的水(0.7ml)溶液中。加毕，让混合物温热到室温，搅拌3小时，用水和乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化得到6-羟基甲基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(110mg)(化合物115)，同样，化合物145可由化合物114制备。实施例37制备化合物116把活性二氧化锰(300mg)加到化合物115(100mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室温下搅拌该混合物1小时，用硅藻土滤去不溶物质，滤液进行减压蒸发得到6-甲酰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(40mg)(化合物116)，同样，化合物146可由化合物145制备。实施例38制备化合物138按实施例29所述制备化合物99的方法，由3-甲氧基吡啶和2-氰基-4-三氟甲基苯酚制备6-三氟甲基-4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪(化合物138)，但是需用1.6M丁基锂的己烷和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺溶液代替1.6M的丁基锂己烷溶液。用类似方法，由3-乙氧基吡啶制备化合物139。实施例39制备化合物140把氰化亚铜(0.91g)加到化合物136(1.68g)的二甲基甲酰胺(10ml)中，氩气氛下回流加热。将反应混合物倒入乙二胺(5ml)和水(50ml)的混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物两次，有机层依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/乙烷洗脱得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪(0.46g)(化合物140)。采用类似方法，由化合物135制备化合物141和142。实施例40制备化合物143于化合物133(0.86g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三水合溴化四丁基铵(1.13g)，回流加热5小时，空气冷却后，蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯和饱和硫酸氢钾水溶液萃取，乙酸乙酯酯层用无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物用柱色谱纯化，氯仿/甲醇洗脱，异丙醚结晶得到2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-羟基吡啶-N-氧化物(0.40g)(化合物143)。下述实验说明通式(Ⅰ)的1，3-苯并恶嗪衍生物的药理活性。实验1对鼠主动脉样本的血管舒张作用对TEA(氯化四乙铵)和氯化钡(Ba)引起舒张的影响方法本实验中用雄性wister鼠(10-13周龄)，去血后，切除主动脉，制成环形样本(5mm)。把该样本悬浮于盛满氧(95%O-CO5%)的克雷布斯氏液(36℃)的浴中。此环形样本一端固定，另一端连于传感器(日本Nipponkoden制)上以记录张力，测定张力。稳定1小时后，向浴中加入TEA(30-45mM)和Ba(0.3mM)以引起血管收缩，待收缩达到稳态(约5分钟)后，在浴中加入试验化合物，测定其舒张作用。结果测定结果(试验化合物的收缩抑制率)列于下表3中。实验2对鼠主动脉样本的血管舒张作用对KCl(氯化钾)引起舒张作用的影响方法除其中的TEA和Ba用KCl(80mM)代替外，用实验1所述同样的方法进行实验。结果以试验化合物抑制率(%)表示的结果列于下表4中。实验3对鼠的降(血)压作用方法事先在对自生性高血压鼠(雄性20-30周龄)进行手术使测定血压用插管固定在左股骨动脉之中。实验是在手术后第二天鼠醒时进行的。实验时将插管与传感器(specrtramed)相连并测定(Nippinkoden，Japan)血压。把试验化合物悬浮于阿拉位胶中，经口投药悬浮液。结果血压(mmHg)最大降低平均率列于下表5中。如表3-5中的数据所示，本发明的1，3-苯并恶嗪衍生物具有优异的因钾通道疏通作用引起的血管舒张作用及优异的降压作用。表3表4表5表5(续)权利要求1.一种制备通式(Ⅰ)的1，3-苯并恶嗪衍生物或其盐的方法，是一被任意取代的苯环；R1是通过C-C键连接于1，3-苯并恶嗪环4位上的碳环或杂环基团，烃残基或基团其中R4是氢原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；Y是-S-、-O-或式基团)，这里的R6是氢原子、C1-4烷基或C1-11-酰基；Z是=N-CN，=N-NO2或=CH-NO2；和R5是氢原子或C1-8烷基，或R5和R4一起连成C3-6亚烷基或C3-6亚烷基羰基，或R5和R6一起连成C4-5亚烷基；所说的碳环或杂环基团或烃残基可以任意被取代；R2和R3独立地为氢原子或任意被取代的C1-6烷基，或R2和R3一起连成一个任意被取代的C3-6亚烷基，所说方法包括(ⅰ)使通式(Ⅱ)化合物或其盐与通式(Ⅳ)化合物反应，所说化合物(Ⅱ)是在(Ⅱ)中E是卤原子或被酯化的羟基，其他符号的定义和上述相同；所说化合物(Ⅳ)是R1′-M，在(Ⅳ)中R1′是通过其碳原子与基团M连接的碳环或杂环基团，烃残基或基团(其中的R4是氢原子、C1-4烷基羰基；Y是-S-、-O-、或基团其中的R6是氢、C1-4烷基或C1-11酰基；Z是=N-CN、=N-NO2或=CH-NO2；R5是氢或C1-8烷基，或R4和R5一起连成C3-6亚烷基或C3-6亚烷基羰基，或R5和R6一起连成C4-5亚烷基)，所说碳环或杂环基团和烃残基可以任意被取代；和M是离去基团，或者(ⅱ)使通式(Ⅶ)化合物与通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物或其盐反应，所说化合物(Ⅶ)是其中各符号定义同前；所说化合物(Ⅷ)是所说化合物(Ⅷ′)是其中R是甲基或乙基，其它各符号定义和上述相同；和/或(ⅲ)使通式(Ⅸ)化合物(其中各符号定义和上述相同)或其盐与上述定义的通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物和氨反应，所说化合物(Ⅸ)是2.根据权利要求1的方法，其中所说的化合物(Ⅰ)由式(Ⅰa)代表其中R1、R2和R3的定义和权利要求1同;R′和R″独立地为氢原子、羟基、卤原子、硝基、氰基、任意被取代的C1-6烷基、任意被取代的C1-6烷氧基、、任意取代的C2-6链烯基、任意取代的乙炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的氨基、任意取代的羰基、任意取代的羧基、任意取代的羰氧基、任意取代的硫代羰基、任意取代的硫代羰氧基、任意取代的亚氨基烷基、任意取代的巯基、任意取代的亚磺酰基或任意取代的磺酰基;或R′和R″一起连成-CH＝CH-CH＝CH-基团(该基团被从C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、卤素、CF3、C1-4烷氧基羰基和氰基组成的一组基团中选出的1-3个取代基任意取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)a-(其中的a是3或4)、-(CH2)b-CO-、-(CH2)b-C(＝NOH)-或-(CH)b-C(＝N-O-烷基)-(其中的b是2或3)。3.根据权利要求2的方法，其中的R′和R″是甲基、乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氧基、丙酰氧基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、1-羟基乙基、1-羟基苄基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基(被甲基、乙氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲氧基亚磺酰基、乙氧基亚磺酰基、甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基(任意被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧基羰基酰氨基、乙氧基羰基酰氨基、硫代乙酰基、硫代丙酰基、硫代苯甲酰基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、硫羰乙酰氧基、硫羰丙酰氧基、1-巯基乙基、1-巯基苄基、甲基亚磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基、苯亚磺酰基氨基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、苯磺酰基氨基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲氧基亚磺酰基氨基、乙氧基亚磺酰基氨基、甲氧基磺酰基氨基、乙氧基磺酰基氨基、1-丙烯基、苯乙烯基(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰任意取代的)、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(羟基亚氨基)乙基、1-(羟基亚氨基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、1-丙炔基、CF3、CF3CF2、CF3O、HCF2O、CF2＝CF、硝基、氰基、卤素、氨基、甲酰基、甲酰胺基、羟基亚氨基甲基、CO2H、CONH2、SH、CF3S、硫代甲酰胺基、CSNH2、SO2NH2、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基、三氟乙烯基、乙炔基或(CH3)3SiC＝C。4.根据权利要求2的方法，其中R′或R″是呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，上述基团可被甲基、甲氧基、卤素、CF3、硝基或氰基任意取代。5.根据权利要求2的方法，其中R′和R″一起连成-CH＝CH-CH＝CH-(被甲基、甲氧基、卤素、硝基、CF3或氰基任意取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2CO-、-(CH2)3CO-、-(CH2)2C(＝NOH)-、-(CH2)2C(＝NOCH3)-、-(CH2)3C(＝NOH)-或(CH2)3C(＝NOCH3)-。6.根据权利要求2的方法，其中R1是被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素任意取代的2-吡啶基、被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素任意取代的吡啶-N-氧化物-2-基、2-喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基或1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基。7.根据权利要求2的方法，其中R1是3-甲基-2-(氰基或硝基)-胍基、3，3-二甲基-2-(氰基或硝基)胍基、3-(叔丁基)-2-(氰基或硝基)胍基、3-(1，2，2-三甲基丙基)-2-(氰基或硝基)-胍基、3-异丙基-2-(氰基或硝基)-胍基、3-环丙基-2-(氰基或硝基)胍基、3，3-亚丁基-2-(氰基或硝基)胍基、3，3-亚戊基-2-(氰基或硝基)-胍基、(1-甲基氨基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-异丙基氨基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-(氰基或硝基)-1-异硫脲基、(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-氨基、2-甲基-3-(氰基或硝基)-1-异脲基、2-乙基-3-(氰基或硝基)-1-异脲基、(1-甲氧基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-乙氧基-2-硝基乙烯基)氨基、2-氰基亚氨基-咪唑烷-1-基、2-硝基亚氨基-咪唑烷基-1-基、2-(氰基亚氨基或硝基亚氨基)-六氢嘧啶-1-基、2-硝基乙烯基咪唑烷-1-基、2-硝基乙烯基-六氢嘧啶-1-基、2-(氰基亚氨基或硝基亚氨基-噻唑烷-3-基、2-硝基乙烯基-噻唑烷-3-基、2-(氰基亚氨基或硝基亚氨基)-恶唑烷-3-基、2-硝基乙烯基-恶唑烷-3-基或2-(氰基或硝基)-肌酸酐-3-基。8.根据权利要求2的方法，其中R2和R3可独立地为甲基、乙基或丙基。9.根据权利要求2的方法，其中R2和R3一起连成环丙基、环戊基或环己基。10.根据权利要求1的方法，获得下述化合物2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并恶嗪，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-吡啶-N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基-吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2，7-三甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氟-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-五氟乙基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟乙烯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2-二甲基-2H-萘并(2，3-e)〔1，3〕恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基-3-乙氧基吡啶N-氧化物，6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基)-2H-1，3-苯并恶嗪;2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)喹啉N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-羟基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，3-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，3-乙氧基-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物或3-氯-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物。11.根据权利要求1的方法，其中所制得的化合物是2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-基)吡啶N-氧化物。全文摘要一种适用于治疗和预防心脏疾病、循环疾病、呼吸疾病和脑疾病的新化合物(I)及其盐，所说化合物(I)为文档编号C07D417/04GK1060467SQ9110918公开日1992年4月22日申请日期1991年2月25日优先权日1990年9月25日发明者白石充,桥口昌平,渡边敏文申请人:武田药品工业株式会社