专利名称：用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂。
背景技术：
眼泪在保持正常视觉功能中起着重要作用。眼泪覆盖角膜和结膜的表面保持其可湿性，同时，眼泪由于角膜表面的微绒毛而填充凹窝使得表面光滑，因此，使可能获得清除的图像。另外，角膜和结膜的上皮细胞活跃代谢细胞成分，不需要的细胞和代谢物被分离并且从最上表面流出，眼泪不仅将它们洗出并且还补充必需的氧和营养。此外，眼泪将角膜和结膜表面上侵入的外来物质洗出，并且在通过眼泪的抑制细菌作用防御抵抗从外部侵入的病毒，细菌和真菌的感染起着作用。此外，眼泪作为眼睑和角膜和结膜之间的滑液而起作用，这样使眨眼和眼球转动平滑进行。因此，眼泪是角膜和结膜表面上形成轻微薄膜的少量液体，并且是通过各种复杂机理保持角膜透明和内环境稳定不可缺少的。
眼泪分泌失调引起角膜和结膜表面异常的状态一般称作眼睛干燥(dry eye)。当引起由于眼睛干燥的角膜和结膜疾病时，补充人工眼泪，向眼睛滴加保持高度湿润的粘弹性物质例如透明质酸，和使用保持眼睛表面湿润的干燥眼睛眼镜和改善干燥症状。但是虽然通过这些症状处理方法能使症状改善，但是这些处理方法不是基础治疗的针对病因的方法。因为认为眼泪通过其如上所述的天然功能而具有治愈由于眼睛干燥的角膜和结膜疾病的作用，因此预期对泪腺直接作用并且促进眼泪分泌的化合物是眼睛干燥及与眼睛干燥有关的疾病的有用的药物治疗剂。
副交感神经和交感神经控制泪腺，并且前者占优势。副交感神经分泌乙酰基胆碱和VIP(血管活性肠肽)。一方面，交感神经分泌去甲肾上腺素和神经肽Y。乙酰胆碱，去甲肾上腺素和VIP主要刺激泪腺(Dartt DA等，Adv Eep Med Biol 438113-121，1998)。证明乙酰胆碱激活毒蝇碱性胆碱能途径(muscarinic cholinergic route)并且还在泪腺分泌中涉及(Nakamura M等，Curr Eye Res16614-619，1997)。去甲肾上腺素是拟交感神经胺，它结合肾上腺素α和β受体，并且通过α1肾上腺素受体分泌眼泪蛋白(Dartt DA，Curr EyeRes8619-636，1989)。VIP是具有不同生物学活性的肽，它使得消化道和血管的平滑肌松弛，据报道，泪腺中存在这种VIP的受体(Hodges RR等，Invest Ophthalmol Vis Sci 38610-619，1997)，并且实际上促进蛋白质从泪腺的分泌(Dartt DA等，Am J Physiol247G502-509，1984)。
如上所述，已经证明了受体例如毒蝇碱，去甲肾上腺素或VIP在泪腺中的分布，还有参与泪腺分泌。但是，目前，这些生理活性成分还没有作为以泪腺分泌促进活性为基础的预防或治疗眼睛干燥的试剂的实际。关于VIP，美国专利4745100公开了通过局部施用而促进泪腺分泌的方法，但是其中没有具体描述VIP衍生物。另外，JP-A8-333276和JP-A2001-151799中分别公开了具有和VIP衍生物一样的极好的支气管舒张活性和消化道蠕动抑制活性的肽，但是这些公开物中没有关于泪腺分泌和眼睛干燥的描述。
本发明的目的本发明的一个目的是通过促进泪腺分泌而提供一种用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂。
本发明概述本发明人花费大量精力充分研究VIP的泪腺分泌促进活性，结果发现，JP-A8-333276和JP-A2001-151799中给出的VIP衍生物具有极好的泪腺分泌促进活性。进一步研究完成本发明。
即，本发明提供(1)用于眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的治疗剂，其含有通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu；(2)根据上述(1)的治疗剂，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg；(3)根据上述(1)的治疗剂，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)；(4)根据上述(1)的治疗剂，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2；(5)根据上述(1)的治疗剂，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2；(6)根据上述(1)至(5)任一项的治疗剂，其是对眼睛局部施用的制剂；(7)根据上述(6)的治疗剂，其中所述对眼睛局部施用的制剂是滴眼剂；(8)用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的药物组合物，其含有通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐和药学可接受载体H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu；(9)根据上述(8)的药物组合物，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg或Gly-Arg-Arg；(10)根据上述(8)的药物组合物，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)；(11)根据上述(8)的药物组合物，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2；(12)根据上述(8)的药物组合物，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2；(13)根据上述(8)至(12)任一项的药物，其是对眼睛局部施用的组合物；(14)根据上述(13)的药物组合物，其中所述对眼睛局部施用的组合物是滴眼剂；(15)通式(I)代表的肽或者其药学可接受盐用于制备用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的药物的用途H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu；
(16)根据上述(15)的用途，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg；(17)根据上述(15)的用途，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)；(18)根据上述(15)的用途，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2；(19)根据上述(15)的用途，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2；(20)根据上述(15)至(19)任一项的用途，其中所述药物是对眼睛局部施用的药物；(21)根据上述(20)的用途，其中所述对眼睛局部施用的药物是滴眼剂；(22)用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的方法，包括对需要治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的温血动物施用有效量的通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu；(23)根据上述(22)的方法，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg；(24)根据上述(22)的方法，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)；(25)根据上述(22)的方法，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2；(26)根据上述(22)的方法，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2。
附图的简要描述
图1说明当VIP，肽5或肽15与泪腺反应时，蛋白质从兔子分离的泪腺分泌的速度。
图2说明当对兔子的眼睛一次施用VIP或肽5时，泪腺分泌量(Schirmer’s值)随时间的增加。
本发明的详细描述在本发明中治疗眼睛干燥和与眼睛干燥有关的疾病中使用的VIP衍生物是通式(I)代表的肽，并且X1，X3和X4是Lys或Arg。X2是Met，Leu或nLeu，优选Leu。X5可以是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，优选是化学键或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7。当X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7时，X7是化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg，最优选Gly-Arg-Arg。X6是-OH或-NH2，更优选-NH2。
本发明通式(I)代表的VIP衍生物的代表性例子包括表1中的肽1-25(分别称作肽1至25)，等等。这些是相应于后面列出的序列表中的SEQ ID NO1-25的肽。特别地，有利地使用肽5和肽15。
肽1至25(相应于序列表中的SEQ ID NO1-25)H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5(-X7)-X6(I)
表1
*X6指后面的序列表中氨基酸序列的羧基末端。
通式(I)的化合物的药学可接受盐的例子包括与如钠，钾等这样的碱金属的盐；与如钙，镁等这样的碱土金属的盐；与无机碱的盐，例如铝盐，铵盐等；与有机碱例如三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等的盐；与无机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐；与有机酸例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐；与聚合物酸例如鞣酸，羧甲基纤维素，聚乳酸，聚乙醇酸等的盐。
根据例如JP-A8-333276，JP-A9-100237，JP-A11-100399，JP-A2001-151799和JP-A2001-226284中所述，根据公知的合成肽的常规方法，能合成通式(I)的VIP衍生物。
通式(I)的VIP衍生物具有下面的性质。
首先，VIP衍生物具有在活体中的分子高稳定性。虽然活体内肽酶快速代谢肽和蛋白质，本发明中使用的VIP衍生物中具有提高的碱性的肽表现出对代谢的抗性。即，因为通过用精氨酸取代构成VIP的氨基酸中的第15位，20位和21位赖氨酸中的一个或几个，和在C-末端甘氨酸残基之后加上碱性氨基酸残基例如赖氨酸或精氨酸，提高碱性，表现出与活体中非常大量存在的酸性多糖的强亲合力。通过这个性质，活体中对内肽酶例如胰蛋白酶降解的抗性被提高。例如，在使用肽5的胰蛋白酶消化试验中，在硫酸软骨素存在下表现出比VIP更高的保留比例(试验实施例1)。使用支气管肺泡灌洗液在肽消化试验中更清楚地证明了这种趋势，90分钟之后肽5的保留比例是VIP的约1.8倍这样高(试验实施例2)。由于上述在活体中极好的稳定性，这些高度碱性VIP衍生物具有持续时间长的药学活性。另外，当对眼睛局部施用时，它们可以用作滴眼剂，其对眼睛施用之后，很难进行酶促降解。例如，在试验实施例5中证明，对眼睛施用肽5比VIP具有持续时间更长的泪腺分泌促进活性。
另外，虽然构成VIP的氨基酸残基中第17位甲硫氨酸容易被氧化，但是其中该位置被亮氨酸或正亮氨酸取代的VIP衍生物表现出对氧化作用的抗性。因此，在本发明中使用的VIP衍生物中，17-亮氨酸-取代的肽很难被氧化，并且能用作稳定的滴眼剂。
在本发明中，通式(I)的VIP衍生物或者其药学可接受盐(下文在某些情况下称作“VIP衍生物”)作为用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂全身或局部给药(下文在某些情况下缩写为“眼睛干燥治疗剂”)。全身给药是肠胃外(例如作为注射制剂给药，例如静脉注射，皮下注射和肌肉注射，或者作为栓剂)和口服给药。局部给药，是对皮肤或眼睛给药。
肠胃外给药的制剂的剂量形式的例子包括注射制剂，栓剂等。当配制成注射制剂时，可以使用例如溶剂(注射用蒸馏水)，稳定剂(乙二胺四乙酸钠等)，等张剂(氯化纳，甘油和糖醇例如甘露糖醇等)，pH调节剂(盐酸，柠檬酸，氢氧化钠等)和悬浮剂(甲基纤维素等)，当配制成栓剂时，可以适当地选择和使用例如栓剂基质(可可脂，聚乙二醇(macrogol)等)。
口服给药的制剂的例子包括粉末剂，颗粒剂，片剂，胶囊，糖浆，溶液，气雾剂等。当将制剂配制成粉末剂，颗粒剂，片剂等时，可以使用适合配制固体制剂的任何药学载体，例如，赋形剂(淀粉，葡萄糖，果糖，白糖等)，润滑剂(硬脂酸镁等)，崩解剂(淀粉，晶体纤维素等)，粘合剂(淀粉，阿拉伯胶等)，并且制剂可以用包衣剂(明胶，白糖等)包衣。另外，当将制剂配制成糖浆或溶液时，可以适当地选择和使用，例如，稳定剂(乙二胺四乙酸钠等)，悬浮剂(阿拉伯胶，carmerose等)，矫味剂(单一糖浆，葡萄糖等)，和调味料。
局部施用的制剂的例子包括软膏剂，霜剂，洗剂，滴鼻剂和局部眼用试剂，优选局部眼用试剂。局部眼用剂的例子包括滴眼剂，眼膏和缓释制剂，更优选滴眼剂。在这些局部施用的制剂中，除了本发明的VIP衍生物之外，可以适当地选择和使用，例如，已知的化合物，例如，软膏剂基质(凡士林，羊毛脂等)，溶剂(生理盐水，纯化水等)，稳定剂(乙二胺四乙酸钠，柠檬酸等)，湿润剂(甘油等)，乳化剂(聚乙烯吡咯烷酮等)，悬浮剂(羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素等)，表面活性剂(多山醇酯(polysorbate)80，聚氧乙烯氢化蓖麻油等)，防腐剂(氯化苄烷铵，对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇等)，缓冲液(硼酸，硼砂，乙酸钠，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液等)，等张剂(氯化纳，甘油，甘露糖醇等)和pH调节剂(盐酸，氢氧化钠等)。
另外，作为局部眼用缓释制剂，可以使用模制凝胶，例如胶原等，通过模制生物可降解聚合物例如聚乳酸而获得的眼内埋入物和巩膜栓，或者生物不可降解眼内埋入物。
一般情况下，为了防止肽吸附到玻璃或树脂容器上，可以使用防吸附成分。这里使用的防吸附成分是与贮存容器的壁表面疏水性结合防止附着的化合物，更具体地说，分子中带有疏水性基团并且具有表面活性作用的化合物，和阴离子交换蛋白质。前者的例子包括聚氧乙烯醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，甘油脂肪酸酯，山梨聚糖脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等，后者阴离子交换蛋白质的例子包括明胶，白蛋白，polygenin，等等。明胶的例子包括但不限于根据日本药典纯化的明胶等。明胶作为防吸附成分可以单独使用或者两种或几种联合使用。作为白蛋白，有对人没有抗原性的白蛋白，要加入的白蛋白的浓度通常是大约0.01-50w/v％，优选大约0.1-2.0w/v％。作为溶解防吸附成分和肽的溶剂，可以使用任何溶剂，只要它们是作为注射用溶剂是生理可接受的，其优选的例子包括根据日本药典的注射用水和生理盐水。或者，通过在容器内壁上涂上硅树脂，能获得防吸附效果。
通过对温血动物(哺乳动物例如大鼠，兔子，猫，狗，猪，猴和人，鸟类，例如鸽子和鸡和火鸡)施用本发明的干燥眼睛治疗剂，促进泪腺分泌。当对成人患者施用本发明的干燥眼睛治疗剂时，就VIP衍生物来说，可注射制剂情况下，一次剂量通常是0.00001至100毫克，优选0.0001至0.1毫克，口服给药情况下，通常是0.1至500毫克，优选1至20毫克。当对成人患者眼睛局部施用本发明的药物时，通常每次对眼睛施用20-50微升的含有0.001至3.0w/v％的VIP衍生物的滴眼剂，优选0.01至0.5w/v％。
本发明的眼睛干燥治疗剂根据目的和需要可以含有VIP衍生物和用于治疗眼睛干燥的其他成分的合适的组合物。另外，只要与本发明的目的不矛盾，通过与其他药学活性成分联合，能使用本发明治疗剂。
本发明的眼睛干燥治疗剂可以用于治疗眼睛干燥，例如，流泪减少，眼干燥病，Sjogren’s综合征，干性角膜结膜炎，Stevens-Johnson综合征，与VDT(屏幕显示终端)工作等有关的眼睛干燥。此外，本发明治疗剂还用作用于与眼睛干燥有关的疾病的治疗剂，所述与眼睛干燥有关的疾病例如角膜和结膜上皮疾病，角膜上皮糜烂，角膜溃疡，眼睑缘炎症(limbi palpebrales inflammatory)，眼天疱疮，春季结膜炎，过敏性结膜炎，等等。
实施例下文中，本发明将通过合成实施例，制备实施例和试验实施例更详细地描述本发明，但是本发明不局限于这些实施例。
下面的合成实施例中使用的缩写的意义如下MBHA对-甲基二苯甲胺MeOH甲醇Boc叔丁氧羰基TFA三氟乙酸TEA三乙胺Cl2-Bzl二氯苄基Cl-Z氯苄氧羰基Xan氧杂蒽基Tos对甲苯磺酰基Bzl苄基OcHexO-环己基Bom苄基氧甲基DCC二环己基碳化二亚胺(合成实施例1)肽5的制备根据肽固相合成的常规方法制备SEQ ID NO5所示氨基酸序列的肽5。
向手动合成反应罐(玻璃制成，φ6.0×29.5cm)加入MBHA树脂盐酸盐(聚苯乙烯-1％二乙烯基苯共聚物，100-200目)，搅拌下用2-3倍树脂体积的MeOH洗涤，然后搅拌下用CH2Cl2(2-3倍树脂体积)洗涤，将树脂溶胀。用10％三乙胺/CH2Cl2进行中和反应，并且加入DCC和N-羟基苯并三唑，以树脂的大约2倍当量的量使用相当于C-末端氨基酸的Arg(Tos)-OH进行缩合反应。反应(搅拌)大约2小时之后，用MeOH和CH2Cl2洗涤反应混合物，通过Kaiser分析证实α-氨基消失之后，通过用50％TFA/CH2Cl2处理30分钟进行去保护。然后，用10％TEA/CH2Cl2中和反应混合物，再次用MeOH和CH2Cl2洗涤，并且再次进行Kaiser分析证实去保护反应。证实之后，为了从C-末端实施第二Boc-Arg(Tos)-OH偶联，重复相似步骤。此后，以下面的顺序依次进行偶联/去保护Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，以获得相应于肽5的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-Arg(Tos)-Arg(Tos)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽5。
(合成实施例2)肽15的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO15所示氨基酸序列的肽15。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽15的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Lys(Cl-Z)-Gln-Leu-Ala-Val-Lys(Cl-Z)-Lys(Cl-Z)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽15。
(合成实施例3)肽16的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO16所示氨基酸序列的肽16。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽16的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽16。
(合成实施例4)肽17的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO17所示氨基酸序列的肽17。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽17的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽17。
(合成实施例5)肽18的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO18所示氨基酸序列的肽18。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽18的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Ash-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽18。
(合成实施例6)肽19的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO19所示氨基酸序列的肽19。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽19的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽19。
(合成实施例7)肽20的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO20所示氨基酸序列的肽20。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽20的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽20。
(合成实施例8)肽21的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO21所示氨基酸序列的肽21。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽21的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽21。
(合成实施例9)肽22的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO22所示氨基酸序列的肽22。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽22的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽22。
(合成实施例10)肽23的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO23所示氨基酸序列的肽23。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽23的被保护树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽23。
(合成实施例11)肽24的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO24所示氨基酸序列的肽24。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽24的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽24。
(合成实施例12)肽25的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO25所示氨基酸序列的肽25。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽25的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法(10％乙腈和50％乙腈之间分步洗脱)将萃取液纯化，接着冻干，得到肽25。
(合成实施例13)肽1的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO1所示氨基酸序列的肽1。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽1的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽1。
(合成实施例14)肽2的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO2所示氨基酸序列的肽2。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽2的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-Lys(Cl-Z)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽2。
(合成实施例15)肽3的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO3所示氨基酸序列的肽3。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽3的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-Arg(Tos)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽3。
(合成实施例16)肽4的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO4所示氨基酸序列的肽4。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽4的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽4。
(合成实施例17)肽6的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO6所示氨基酸序列的肽6。即，以下面的顺序在PAM树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽6的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-Gly-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-PAM。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-PAM树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽6。
(合成实施例18)肽7的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO7所示氨基酸序列的肽7。即，以下面的顺序在PAM树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽7的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-Asn-PAM。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-PAM树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽7。
(合成实施例19)肽8的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO8所示氨基酸序列的肽8。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽8的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽8。
(合成实施例20)肽9的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO9所示氨基酸序列的肽9。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Ile-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽9的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-Ile-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽9。
(合成实施例21)肽10的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO10所示氨基酸序列的肽10。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽10的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽10。
(合成实施例22)肽11的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO11所示氨基酸序列的肽11。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽11的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽11。
(合成实施例23)肽12的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO12所示氨基酸序列的肽12。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Met-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽12的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Met-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽12。
(合成实施例24)肽13的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO13所示氨基酸序列的肽13。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-ser(Bzl)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽13的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-Ser(Bzl)-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽13。
(合成实施例25)肽14的制备以制备肽5相同的方法合成具有SEQ ID NO14所示氨基酸序列的肽14。即，以下面的顺序在MBHA树脂上依次进行偶联/去保护
Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gln(Xan)-OH，Boc-Lys(Cl-Z)-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Tyr(Cl2-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Val-OH，Boc-Ala-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，和Boc-His(Bom)-OH，获得相应于肽14的被保护肽树脂His(Bom)-Ser(Bzl)-Asp(OcHex)-Ala-Val-Phe-Thr(Bzl)-Asp(OcHex)-Asn-Tyr(Cl2-Bzl)-Thr(Bzl)-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Gln-Leu-Ala-Val-Arg(Tos)-Arg(Tos)-Tyr(Cl2-Bzl)-Leu-Asn-MBHA。
在茴香醚的存在下，向得到的被保护的肽-MBHA树脂加入100毫升无水氟化氢，让它们反应。反应之后，减压下蒸馏出氟化氢，用乙醚洗涤残余物，并且向其中加入10％乙酸来萃取肽。通过反相柱色谱法将萃取液纯化，接着冻干，得到肽14。
(制剂实施例1)使用下面的物质溶解滴眼剂1肽52g氯化钠 0.9g硼酸 0.1g硼砂 适量(pH7.8)氯化苄烷铵 0.005g乙二胺四乙酸钠 0.02g纯化水 加到100ml在100毫升纯化水中，溶解5克肽5并且通过膜滤器(0.45微米)过滤。这种溶液的每2毫升分配在5毫升滴眼剂容器中，并且冻干。在大约80毫升纯水中，溶解0.9g氯化钠，0.1g硼酸，0.005g氯化苄烷铵和0.02g乙二胺四乙酸钠，并且用硼砂调节pH至7.8，然后用纯水将总体积调节至100毫升。该溶液通过膜滤器(0.45微米)过滤，并且分配在5毫升安瓿中并且密封，获得溶解液。使用时，将溶解液倒入上述5毫升滴眼剂容器中，得到滴眼剂。
(制剂实施例2)使用下面的物质溶解滴眼剂2肽150.1g甘露糖醇5g硼酸0.1g硼砂适量(pH7.8)氯化苄烷铵 0.005g乙二胺四乙酸钠 0.02g纯化水 加到100ml在100毫升纯化水中，溶解0.25克肽15和12.5g甘露糖醇，并且通过膜滤器(0.45微米)过滤。这种溶液的每2毫升分配在5毫升滴眼剂容器中，并且冻干。在大约80毫升纯水中，溶解0.1g硼酸，0.005g氯化苄烷铵和0.02g乙二胺四乙酸钠，并且用硼砂调节pH至7.8，用纯水将总体积调节至100毫升。该溶液通过膜滤器(0.45微米)过滤，并且分配在5毫升安瓿中并且密封，获得溶解液。使用时，将溶解液倒入上述5毫升滴眼剂容器中，得到滴眼剂。
(制剂实施例3)独立包装型滴眼剂1肽5 0.1g硼酸0.7g硼砂适量(pH7.7)氯化钠 0.5g乙二胺四乙酸钠 0.05g氯化苄烷铵 0.005g纯化水 加到100ml将氯化钠，硼酸，乙二胺四乙酸钠和氯化苄烷铵加到大约80毫升纯水中并且溶解在其中，并且加入硼砂调节至pH7.7。将肽5加到这种溶液中并且溶解在其中，然后用纯水将总体积补足至100毫升，获得滴眼剂。
(制剂实施例4)独立包装型滴眼剂2肽15 0.5g氯化钠0.9g磷酸二氢钠二水合物0.1g氯化苄烷铵0.005g0.1N氢氧化钠 适量(pH7.2)纯化水加到100ml将氯化钠，磷酸二氢钠二水合物和氯化苄烷铵加到大约80毫升纯水中并且溶解在其中，并且加入0.1N氢氧化钠调节至pH7.2。将肽15加到这种溶液中并且溶解在其中，然后用纯水将总体积补足至100毫升，获得滴眼剂。
(制剂实施例5)注射制剂1在注射用水中，溶解1.0毫克肽5，200毫克氯化钠和300毫克明胶。向其中加入适量pH调节剂调节至pH7.4，用注射用水将总体积调节至20毫升，并且将溶液过滤灭菌，向各个玻璃安瓿分配各2毫升该溶液。
(制剂实施例6)注射制剂2在注射用水中，溶解1.0毫克肽15，200毫克氯化钠和250毫克白蛋白。向其中加入适量pH调节剂调节至pH7.4，用注射用水将总体积调节至20毫升，并且将溶液过滤灭菌，向各个玻璃安瓿分配各2毫升该溶液。
(测定实施例1)胰蛋白酶消化分析研究在硫酸软骨素存在下用胰蛋白酶消化高度碱化肽5的效果。
1)分析方法向100微升VIP和肽5的溶液(1毫克/毫升)加入400微升的0.2M Tris-HCl缓冲液(pH7.5)中硫酸软骨素溶液(pH7.5，100微克/毫升)。向100微升的这种溶液加入0.5mU胰蛋白酶并且将该混合物在37℃下温育180分钟。然后，通过HPLC测定没有降解的肽的量。
2)结果在硫酸软骨素存在下用胰蛋白酶消化中，VIP的保留比例是75％，而肽5的保留比例有89％这样高。该结果提示，这种肽和酸性多糖的相互作用表现出对酶促降解的抗性。
(测定实施例2)支气管肺泡灌洗液的消化分析研究了支气管肺泡灌洗液消化对高度碱化肽5的效果。
1)分析方法将VIP和肽5溶解于(1.1mg/ml)0.2％Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，并且向其中加入支气管肺泡灌洗液(BALF)。通过向麻醉的8-9周龄正常SD雄性大鼠(大约350克)的气管灌入5毫升生理盐水获得BALF，回收盐水，并且总共反复该过程三次。向0.5毫升BALF加入0.05毫升样品溶液并且让混合物在37℃下反应90分钟，然后通过HPLC测定没有降解的肽。
2)结果在用BALF消化的分析中，VIP的保留比例是45.5％，而肽5的保留比例是80.0％，证明与VIP相比，保留比例高大约1.8倍。该结果提示这种肽在活体中表现出极好的稳定性。
(测定实施例3)促进蛋白质从分离的泪腺分泌的活性用VIP，或肽5或肽15处理兔子的分离的泪腺，并且研究这些肽对分泌的蛋白质的量的增加的药学作用。
1)分析溶液的制备a)向氯化钠(137.92克)，氯化钾(7.01克)，氯化钙二水合物(3.53克)和氯化镁六水合物(1.2克)加入纯水，并且让混合物的总体积达1000毫升(溶液1)。分开地，向磷酸二氢钾(8.17克)加入纯水，并且让混合物的总体积达500毫升(溶液2)。将溶液1(50毫升)和溶液2(10毫升)加给900毫升的纯水，其中溶解2.07克葡萄糖和2.1克碳酸氢钠，将总量调节至1000毫升(pH大约7.4)，得到温育培养基。向该温育培养基中通入含有95％氧气和5％二氧化碳的混合气体。
b)VIP，肽5或肽15以10-4M的溶度溶解于该温育培养基中，得到分析溶液。
2)泪腺切片样品的制备将雄性日本白兔全身麻醉，通过腹部主动脉灌注灌注液(含有116mM氯化钠，5.4mM氯化钾)，分离主泪腺组织，去除脂肪缔结组织，并且分成等份(一片切片大约40毫克)。将这个泪腺组织切片转移到24孔板，其中其每个孔装入0.5毫升温育培养基，接着在37℃下温育。每20分钟更换培养基，更换三次，总共静置60分钟，获得稳定状态的泪腺切片样品。
3)分析方法a)使用稳定状态的切片样品，用0.5毫升新鲜温育培养基更换温育培养基，接着在37℃下温育20分钟。收集这种培养基，向其中加入蛋白质染色试剂(DC蛋白质分析试剂，Bio Rad)，测定蛋白质的量并且表示为每毫克湿重分泌的蛋白质的量。认为此时的蛋白质的量是蛋白质分泌率为100％，并且用作处理之前的分泌率。
b)用0.5毫升分析溶液更换a)中温育之后切片样品的培养基，并且以20分钟的时间间隔更换和收集溶液，总共5次。向收集的溶液中加入蛋白质染色试剂，并且测定蛋白质的量。对于对照组的切片样品，类似地更换温育培养基，并且测定蛋白质的量。
4)结果图1给出分析结果。纵轴表示从分离的泪腺蛋白质分泌率(％)，横轴表示用各种分析溶液处理的时间(分钟)。当用VIP，肽5和肽15处理时，与对照组相比，0-40分钟处理时间内蛋白质分泌率显著提高(n＝5，平均值±标准误差，*；p＜0.05，**；p＜0.01，Dunnett’s分析)。即，表明肽5和肽15和VIP都具有极好的蛋白质分泌促进活性。
(测定实施例4)滴眼剂(1)的泪腺分泌促进活性对兔子的眼睛施用肽5或肽15，并且测定分泌的眼泪的量，从而研究这些肽对泪腺分泌量的增加的药学作用。
1)溶液的制备向氯化钠(0.9g)和磷酸二氢钠二水合物(0.1g)加入纯水，使得总体积是100毫升。此外，加入适量氢氧化钠水溶液，这样调节pH至7.0，获得载体。将肽5以0.1w/v％的浓度溶解于载体，并且肽15以2.0w/v％的浓度溶解于载体，制备分析溶液。
通过Schirmer测试进行眼泪量的测定。向日本白兔的眼睛一次施加50微升试验溶液，测定对眼睛施加之前和之后10分钟泪腺分泌量。测定眼泪量之前5分钟，滴加10微升0.4w/v％盐酸奥布卡因(AnelocalTM滴眼剂，Senju Phyarmaceutical Co.，Ltd.)以局部麻醉。使用滤纸将睑结膜内袋中的眼泪擦掉之后，使用Schirmer测试纸(Showa Yakuhin Kako Co.，Ltd.)测定泪腺分泌量1分钟。
3)结果表2给出试验结果。在施用肽5溶液中，通过对兔子眼睛单次施加药物，泪腺分泌量显著增加(*；p＜0.01，配对t试验)。另外，在施用肽15溶液中，没有识别统计学意义差异，但是显示增加趋势(p＝0.13，配对t试验)。
也就是说，证明肽5和肽15具有极好的泪腺分泌促进活性。
表2泪腺分泌量(Schirmer’s值毫米/分钟，n＝6，平均值±标准误差)
(测定实施例5)滴眼剂(2)的泪腺分泌促进活性以和测定实施例4相同的方法，施加肽5，测定泪腺分泌量。在该项分析中，测定泪腺分泌量随时间的关系，与VIP的比较效果。
1)溶液的制备以和测定实施例4相同的方法进行溶液的制备，以0.1w/v％的溶度将VIP和肽5溶解于赋形剂，制备分析溶液。
2)分析方法对日本白兔的眼睛一次施加50微升赋形剂或分析溶液，在施加之前和施加之后10分钟，20分钟，30分钟，60分钟和100分钟测定泪腺分泌量。以和测定实施例4相同的方法进行泪腺分泌量的测定。
3)结果图2给出施加之后泪腺分泌量的变化。纵轴表示与施加之前的泪腺液体分泌量(Schirmer’s值毫米/分钟)的差异(增加)。横轴表示时间(分钟)经过。通过对眼睛施加VIP和肽5，与基础给药对照组相比，施药之后10分钟泪腺分泌量显著增加(n＝8，平均值±标准误差，*；p＜0.05，**；p＜0.01，参数Dunnett-型多比较分析)。施药之后120分钟泪腺分泌量增加的累计值(AUC值＝ΔSchirmer’s值x分钟)在表3中给出。AUC值顺序是肽5给药组＞VIP给药组＞对照组，并且肽5给药组与对照组相比显示显著高的值(*；p＜0.05)。另一方面，在VIP给药组中，与对照组相比没有识别到统计学意义差异(p＝0.38)。也就是说，与VIP相比较，证明肽5具有极好的泪腺分泌促进活性。
表3施药之后泪腺分泌量增加的累计值
n＝8，平均值±标准误差，*；p＜0.05，参数Dunnett-型多比较分析。
工业实用性上述结果证明，本发明的VIP衍生物具有极好的泪腺分泌促进活性，并且用作眼睛干燥和与眼睛干燥有关的疾病的治疗剂。
序列表<110>SENJU PHARMACEUTICAL CO.，LTD.andITOHAM FOODS INC.
<120>用于治疗或预防眼睛干燥或眼睛干燥伴发症的试剂<130>663489<150>JP 2001-3403552001-11-06<160>25<210>1<211>29<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>1His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly20 25<210>2<211>30<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>2His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Lys20 25 30
<210>3<211>30<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>3His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Arg20 25 30<210>4<211>31<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>4His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Lys Arg20 25 30<210>5<211>31<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>5His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Arg Arg20 25 30<210>6<211>31
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>6His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Gly Lys Arg20 25 30<210>7<211>28<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>7His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20 25<210>8<211>27<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>8His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu20 25<210>9<211>26<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>合成肽<400>9His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile20 25<210>10<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
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<223>合成肽<400>13His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln5 10 15Leu Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser20 25<210>14<211>24<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>14His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln5 10 15Leu Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn20<210>15<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽
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<223>合成肽<400>21His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile Leu
20 25<210>22<211>26<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>22His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser Ile20 25<210>23<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>23His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn Ser20 25<210>24<211>24<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>24His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu Asn20
<210>25<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成肽<400>25His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Arg Gln5 10 15Leu Ala Val Arg Arg Tyr Leu20
权利要求
1.一种用于眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的治疗剂，其含有通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu。
2.根据权利要求1的治疗剂，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg。
3.根据权利要求1的治疗剂，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)。
4.根据权利要求1的治疗剂，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2。
5.根据权利要求1的治疗剂，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2。
6.根据权利要求1-5任一项的治疗剂，其是对眼睛局部施用的制剂。
7.根据权利要求6的治疗剂，其中所述对眼睛局部施用的制剂是滴眼剂。
8.一种用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的药物组合物，其含有通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐和药学可接受载体H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，A sn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)。
11.根据权利要求8的药物组合物，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2。
12.根据权利要求8的药物组合物，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2。
13.根据权利要求8至12任一项的药物，其是对眼睛局部施用的组合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述对眼睛局部施用的组合物是滴眼剂。
15.通式(I)代表的肽或者其药学可接受盐用于制备用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的药物的用途H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu。
16.根据权利要求15的用途，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg。
17.根据权利要求15的用途，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)。
18.根据权利要求15的用途，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2。
19.根据权利要求15的用途，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X2是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2。
20.根据权利要求15至19任一项的用途，其中所述药物是对眼睛局部施用的药物。
21.根据权利要求20的用途，其中所述对眼睛局部施用的药物是滴眼剂。
22.一种用于治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的方法，包括对需要治疗眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的温血动物施用有效量的通式(I)代表的肽，或者其药学可接受盐H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-X1-Gln-X2-Ala-Val-X3-X4-Tyr-Leu-X5-X6(I)其中X1，X3和X4分别代表Lys或Arg；X2代表Met，Leu或nLeu；X5代表化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7代表化学键，Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg)；X6代表-OH或-NH2，前提是，当X1，X3和X4是Lys时，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是化学键，并且X6是-NH2，则X2代表Leu或nLeu。
23.根据权利要求22的方法，其中通式(I)中，X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，并且X7是Gly，Gly-Lys，Gly-Lys-Arg，Gly-Arg，或Gly-Arg-Arg。
24.根据权利要求22的方法，其中通式(I)中，X5是化学键，Asn，Asn-Ser，Asn-Ser-Ile，Asn-Ser-Ile-Leu或Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7(其中X7是化学键)。
25.根据权利要求22的方法，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Arg；X2是Leu；X5是Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-X7，X7是Gly-Arg-Arg，并且X6是-NH2。
26.根据权利要求22的方法，其中通式(I)中，X1，X3和X4是Lys；X1是Leu；X5是化学键，并且X6是-NH2。
全文摘要
用于眼睛干燥或与眼睛干燥有关的疾病的含有通式(I)代表的肽或者其药学可接受盐作为活性成分的治疗剂H－His－Ser－Asp－Ala－Val－Phe－Thr－Asp－Asn－Tyr－Thr－Arg－Leu－Arg－X
文档编号A61K38/16GK1612748SQ0282682
公开日2005年5月4日 申请日期2002年11月5日 优先权日2001年11月6日
发明者南川洋子, 藤井敦子, 吉田征夫, 尾上诚良, 樫本和久 申请人:千寿制药株式会社, 伊藤火腿株式会社