专利名称：含肝素类和磷脂类的喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含肝素类和磷脂类的喷雾剂及其制备方法。
肝素是黏多糖类生化药物，多年来，一直作为抗凝血药被临床应用。近年来随着基础和临床研究的进一步深入，证明了肝素具有多种生物活性和药理作用，除了抗凝、抗栓作用外，还具有抗炎、抗过敏、免疫调节、抗病毒及抗肿瘤活性，对多种疾病具有治疗作用。例如肝素对支气管哮喘、缺氧性肺动脉高压、肺血栓栓塞病、肺心病、肺炎等肺部疾病均有一定治疗作用。肝素雾化吸入后进入气道，可被巨噬细胞吞噬后再缓慢释放，作用温和持久，是一种安全有效的给药方式，既可用于肺部疾病的治疗，也可作为全身给药的方法。实验表明豚鼠雾化吸入肝素1042u/kg对凝血时间无明显影响；小鼠雾化吸入肝素1042u/kg对其尾动脉出血时间无明显影响，说明这种给药方式出血的副作用小。
磷脂是肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant，PS)的主要功能成分，PS广泛存在于肺泡和气道表面，对维持肺的正常生理功能起重要作用。近年来研究表明，PS特别是其磷脂成分，对于正常及损伤肺的炎症反应有较强调节功能，有一定抗炎作用；对于哮喘豚鼠肺灌洗液研究发现，其中蛋白含量比正常组高350％，磷脂含量无明显差别，而表面活性明显下降，表明表面活性与蛋白/磷脂比例显著相关。在肺部疾病发作时，适当补充磷脂成分，可对肺功能的恢复起到一定作用。另外，磷脂是一种性能良好的表面活性剂，进入气管和肺后，有利于呼吸道黏液的清除，从而有利于哮喘等肺部疾病的治疗。
本发明的目的是提供一种含有肝素和磷脂的喷雾剂，该制剂可用于治疗支气管哮喘、缺血性肺动脉高压、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是用于支气管哮喘的治疗。
本发明中肝素是指分子量在500～50000之间的肝素及其盐类或其他可药用的衍生物。尤其是指肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠及低分子肝素钙。
本发明中磷脂是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或其可药用的衍生物。尤其是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本发明涉及的喷雾剂可以含有任何通常用在肺部给药制剂中的常规辅料和添加剂，包括抗菌防腐剂、抗氧剂、稳定剂、乳化剂、助吸收剂、矫味剂、缓冲剂及等渗剂等。
优选的喷雾剂可以含有可用于肺部疾病治疗的药理活性成分，如支气管舒张剂、抗炎药物、抗过敏药物、免疫调节药物或其他治疗肺部疾病的有效成分。其中支气管舒张剂包括沙丁胺醇、特布他林，抗炎药物包括倍氯米松、布地奈得，抗过敏药物包括色甘酸钠、酮替芬，免疫调节药物包括伤寒杆菌脂多糖。
本发明所涉及的喷雾剂可采用超声雾化器等仪器将药液雾化后吸入给药；也可采用手动泵将药液雾化后吸入给药，如采用德国菲弗公司生产的Microhaler吸入装置给药。
本发明所涉及的喷雾剂的配方及用药范围为以100毫升计，其中含肝素2×104～2×106单位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa单位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐剂羟苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧剂维生素E0.01～0.20克或亚硫酸氢钠0.1～0.5克，乳化剂吐温-80 0.1～4.0克等药用辅料及溶剂乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸盐缓冲液。
本发明所涉及的喷雾剂的制备方法为以100毫升计，取处方量的磷脂类及脂溶性辅料溶于1～10毫升乙醇中，加磷酸盐缓冲液稀释至约80毫升，加处方量的肝素类和水溶性辅料，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升即得。
本发明所涉及的喷雾剂的制备方法也可为以100毫升计，采用超声方法将磷脂类分散于磷酸盐缓冲液中，加肝素类及辅料，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升即得。
在以下实施列中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
制备可采用超声雾化器等仪器给药的液体制剂，具体操作如下取卵磷脂0.25克，维生素E0.03克，吐温-80 0.3克，溶于5毫升乙醇中，加磷酸盐缓冲液至约80毫升，加肝素钙5×104单位(或低分子肝素钙2.5×104抗FXa单位)、羟苯乙酯0.03克，搅拌溶解，再加磷酸盐缓冲液至100毫升。
实施例2制备可采用定量给药泵给药的液体制剂，具体操作如下取卵磷脂1.0克、维生素E0.05克、吐温-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸盐缓冲液至约90毫升，加肝素钠1×106单位(或低分子肝素钠0.5×106抗FXa单位)、羟苯乙酯0.05克，搅拌溶解，再加水至100毫升即得。
实施例3取卵磷脂5.0克超声分散于80毫升磷酸盐缓冲液中，加肝素钠1×106单位(或低分子肝素钠0.5×106抗FXa单位)，亚硫酸氢钠0.2克，羟苯乙酯0.05克，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
实施例4试验用制剂的制备取卵磷脂2.5克，维生素E0.3克，吐温-80 3.0克，溶于50毫升乙醇中，加磷酸盐缓冲液至约800毫升，加肝素钙5×105单位(或低分子肝素钙2.5×105抗FXa单位)、羟苯乙酯0.3克，搅拌溶解，再加磷酸盐缓冲液至1000毫升并经0.45μm的微孔滤膜过滤即得。
病例选择及分组经临床确诊的哮喘发作期患者51例，男23例，女28例，年龄23～69岁，随机分为治疗组(27例)和对照组(24例)。治疗组除常规治疗外，给予本发明液体制剂20毫升超声雾化吸入，一日1次，7日为一疗程；对照组常规治疗。
疗效观察治疗前后测定肺功能指标为1s用力呼气容量(FEV1)和1s用力呼气容量/呼气肺活量(FEV1/FVC)；疗效判断标准根据中华医学会呼吸系病学会哮喘组制定的标准。
试验结果两组病人于治疗后肺功能均有明显改善，但治疗组的改善明显优于对照组；且治疗组的有效率明显高于对照组(P＜0.01)。
表1 两组病人临床疗效组别 例数 临床控制 显效 好转 无效 有效率(％)治疗组 27 10 16 1 0 96对照组 24 3 14 4 3 71表2 两组病人治疗前后肺功能参数变化(x±s)组别时间 FEV1(L) FEV1/FVC(％)治疗组 治疗前 1.39±0.59 53.85±12.10(n＝27) 治疗后 2.46±0.61 77.92±8.81对照组 治疗前 1.40±0.63 54.91±11.47(n＝24) 治疗后 1.88±0.57 67.03±8.9权利要求
1.一种肺部给药的喷雾剂，其特征在于制剂基本构成为肝素、磷脂及辅料。
2.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于肝素是指分子量在500～50000之间的肝素及其盐类或其他可药用的衍生物。尤其是指肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠及低分子肝素钙。
3.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于磷脂是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)及其可药用的衍生物。尤其是指磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
4.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于以100毫升计，其中含肝素2×104～2×106单位(或低分子肝素1×104～1×106抗FXa单位)，磷脂0.1～10.0克，并含有抗菌防腐剂羟苯乙酯0.03～0.15克或三氯叔丁醇0.5克，抗氧剂维生素E0.01～0.20克或亚硫酸氢钠0.1～0.5克，乳化剂吐温-80 0.1～4.0克及溶剂乙醇、丙二醇及PH 6～8的磷酸盐缓冲液。
5.权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于根据需要可加入药理活性成分支气管舒张剂、抗炎药物、抗过敏药物、免疫调节药物或其他治疗肺部疾病的有效成分。
6.权利要求1所述的喷雾剂的制备方法，其特征在于以100毫升计，取卵磷脂1.0克、维生素E0.05克、吐温-80 1.0克溶于10毫升乙醇中，加磷酸盐缓冲液至约90毫升，加肝素钠1×106单位(或低分子肝素钠0.5×106抗FXa单位)、羟苯乙酯0.05克，搅拌溶解，再加水至100毫升即得。
7.权利要求1所述的喷雾剂的制备方法，其特征在于以100毫升计，也可取卵磷脂5.0克超声分散于80毫升磷酸盐缓冲液中，加肝素钠1×106单位(或低分子肝素钠0.5×106抗FXa单位)，亚硫酸氢钠0.2克，羟苯乙酯0.05克，搅拌溶解，加磷酸盐缓冲液至100毫升。
全文摘要
本发明涉及含肝素和磷脂的喷雾剂及其制备方法，该制剂可经定量给药泵或超声雾化器雾化后经气管吸入肺部给药，可用于治疗支气管哮喘、缺氧性肺动脉高压、肺血栓栓塞病或其他肺部疾病，尤其是对支气管哮喘有较好疗效。
文档编号A61K31/727GK1471922SQ0311243
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月24日 优先权日2003年6月24日
发明者凌沛学, 王凤山, 祝美华, 张天民 申请人:凌沛学