专利名称：治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病药物制剂，具体涉及一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂及其应用。
糖尿病患者中，占患者总数90％以上的，为非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulindependent diabetes mellitus，简称NIDDM)即临床上通称的2型糖尿病；它以高糖血症为特征并经常伴随有许多其它症状，包括高血压、肥胖症和脂类失调，仅采用食物疗法和锻炼疗法一般不能有效控制2型糖尿病中的高血糖症状，需要通过药物改进对血糖控制。
一方面，传统治疗2型糖尿病的口服双胍类药物应用较早，已有30多年历史，对改善糖尿病症状、延长病人寿命、防止糖尿病性昏迷、延迟微血管并发症等有良好作用。对于治疗2型糖尿病患者，在我国目前临床应用最多的仍为双胍类；因其安全性和有效性已被证实、且价格便宜。
但传统二甲双胍被禁用于肾功能异常的病人、危及肾功能的症状或慢性、急性代谢性酸中毒场合。且因为多种因素(例如，因药物副作用造成的不适、饮食不当、体重增长、β-细胞功能下降)影响，近年来用传统二甲双胍药物，例如，苯乙双胍(降糖灵)及二甲双胍(降糖片)来治疗2型糖尿病的人们正在减少。
改进传统的二甲双胍类药物的结构，在治疗NIDDM中使用更有效的、新的双胍组合物被提上了日程。
再者，下述文献提及，一种新型的双胍类药物，即在钒和双胍之间形成的络合物，能降糖、降脂，并能防止糖尿病的并发症1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure & Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
体外的钒酸盐离子(VO43-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284556-558 )，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol & Pharmacol.68486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US 6,287,586提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法，及其对利用链脲菌素(Streptozotocin，简称STZ)造成的糖尿病鼠的治疗活性。
本发明的技术方案是研制一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是(1)该药物混悬剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物混悬剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料；(3)该药物混悬剂是易于分散和水合的干混悬剂，或已经水合的含有介质水的液态混悬剂。
上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的主药是1，1-二甲基双胍钒络合物；上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的主药是1-苯乙基双胍钒络合物；
上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的主药是1-丁基双胍钒络合物；上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在；上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的辅料是微晶纤维素，羧甲基纤维素，黄原胶，玉米胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，明胶，白芨胶，低取代羟丙基纤维素，海藻酸，海藻酸钠，甘露醇，其中几种的混合物。
上述治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其中所述的辅料是淀粉，琼脂，羧甲基淀粉钠，阿拉伯树胶，西黄芪胶，微粉硅胶，羟乙基淀粉，糊精，β-环糊精，甘油，其中几种的混合物。
上述的辅料是药用制剂允许量的非离子型表面活性剂-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
混悬剂是一个近年来受到关注的剂型，特别是供老年人与儿童服用的口服制剂；糖尿病患者中，老年人占很大比重。凡不溶、难溶或溶解度小于其所需治疗剂量时；需要遮盖药物的异味时；需要增加稳定性或延长药效时，均可通过配制混悬剂获得解决。
本发明是对上述美国专利(US 6,287,586)的发展和延伸，提出了制备相关具体制剂，具体是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂。
本发明的优点是1.提供了一个适宜老年人方便口服的，遮盖药物异味、适口，分剂量准确的剂型；2.提供了一个助溶、增效、增加稳定性、延长药效治疗的剂型。
实施例1主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料微晶纤维素，羧甲基纤维素，黄原胶，玉米胶；和药用制剂允许量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。除主要活性成分取代的双胍钒络合物由美国专利方法制备外，其余均市售商品。
具体重量配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，微晶纤维素65g，羧甲基纤维素15g，黄原胶5g，玉米胶3g，香精0.5g，常规量甜味剂，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，此处用吐温-85 10ml，共配制1200ml。
依配量分别称取固体原料(事先微粉化处理，粉碎成需要的细度)，置研磨器中充分混匀；去离子水700ml中先加入吐温-85与香精、甜味剂，充分搅拌下(例如，搅拌速度大于3000rpm)，逐渐均匀地加入辅料、主料，充分搅拌使成均匀的混悬液，再仔细添加余量的水，至总量达到1200ml。过100目筛，检验，分装，贴标签。液体混悬剂应密封，置荫凉处贮存；并按药典规定，检查装量、微生物限度等项目。每一容器装量最好为治疗的一次量，最大为一日量。
还可以将主药和辅料依法制成粉末状或颗粒状干混悬剂；口服干混悬剂应检查粒度、水分、装量。临用时加水振摇后应符合液体口服混悬剂的规定。
患者的病情和个体差异有别，建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量，请遵医嘱。
本发明药剂，除主要在治疗糖尿病的药物双胍钒络合物混悬剂制备中应用外，还可以在治疗降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节混悬剂的制备中应用。
实施例2主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，明胶，白芨胶，和药用制剂允许量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
具体重量配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，羧甲基纤维素钠50g，羟丙基纤维素17g，明胶5g，白芨胶2g，香精0.5g，甜味剂适量，吐温-80 8ml，共配制1200ml。
主药和固体辅料，事先分别研细至通过140目筛(粒径小于100μ)；蒸馏水800ml内先加入吐温-80；充分搅拌下(例如，搅拌速度大于5000rpm)，将固体主药和辅料加入介质水中，最后逐渐加入余量水和矫味剂；余同实施例1。
实施例3主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料低取代羟丙基纤维素，海藻酸或海藻酸钠，甘露醇，香精、甜味剂，吐温-60。
具体重量配比为1-苯乙基双胍钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素80g，海藻酸或海藻酸钠16g，甘露醇7g，香精、甜味剂适量，吐温-60 12ml，共配制1500ml。
主药和固体辅料，事先分别研细至通过200目筛；蒸馏水1000ml内先加入吐温-60；充分搅拌下(例如，搅拌速度大于3000rpm)，将固体主药和辅料加入介质水中，最后逐渐加入余量水和矫味材料；其余同实施例1。
实施例4主要活性成分是1，1-二丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，辅料是淀粉，琼脂，羧甲基淀粉钠，阿拉伯树胶，甜味剂，香精，吐温-80。
具体重量配比为1，1-二丁基双胍钒络合物100g，淀粉40g，琼脂10g，羧甲基淀粉钠10g，阿拉伯树胶5g，香精、甜味剂适量，吐温-80 15ml，共配制1500ml。
主药和固体辅料，事先分别研细至通过200目筛；去离子水1200ml内先加入吐温-80；充分搅拌下(例如，搅拌速度大于4000rpm)，将固体主药和辅料加入介质水中，最后逐渐加入余量水和矫味材料；其余同实施例1。
实施例5主要活性成分是1，1-二丙基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，辅料是西黄芪胶或微粉硅胶，羟乙基淀粉，糊精或β-环糊精，甘油，甜味剂，香精，吐温-85。
具体重量配比为1，1-二丙基双胍钒络合物100g，羟乙基淀粉70g，糊精或β-环糊精35g，甘油12g，西黄芪胶或微粉硅胶8g，甜味剂，香精适量，吐温-85 11ml，共配制1500ml。
主药和固体辅料，事先分别研细至通过200目筛；蒸馏水1000ml内先加入吐温-85；充分搅拌下(例如，搅拌速度大于3000rpm)，将固体主药和辅料加入介质水中，最后逐渐加入余量水和矫味剂；其余同实施例1。
实施例6主要活性成分是1，1-二丙基或二异丙基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，辅料是微粉化的微晶纤维素(或称球磨微晶纤维素)，西黄芪胶，低取代羟丙基纤维素，琼脂，β-环糊精，吐温-61，矫味剂。
具体重量配比为1，1-二丙基或二异丙基双胍钒络合物100g，球磨微晶纤维素60g，西黄芪胶10g，低取代羟丙基纤维素20g，琼脂5g，β-环糊精15g，吐温-61 18ml，矫味剂甜味剂，香精适量；其余同实施例5。
实施例7主要活性成分是1，1-二乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位；该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料羟丙基纤维素，羧甲基纤维素纳，玉米胶，白芨胶，甘油，吐温-81，香精，甜味剂。
具体重量配比为1，1-二乙基双胍钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素40g，羧甲基纤维素纳5g，玉米胶8g，白芨胶4.5kg，甘油1.5g，吐温-81 17ml，香精，甜味剂适量；如上述制备混悬剂，其余同实施例4。
实施例8主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位，该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉纳，黄原胶，明胶，甘露醇，吐温-85，香精，甜味剂。
具体重量配比为1-环烷基双胍钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素95g，羧甲基淀粉纳5.5g，黄原胶1.5g，明胶5g，甘露醇6g，吐温-85 13ml，香精，甜味剂常规量。其余同实施例1。
实施例9，主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位。
该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料淀粉，海藻酸纳，阿拉伯胶，微粉硅胶，吐温-61，香精，甜味剂。
具体重量配比为1-苯基双胍钒络合物100g，淀粉25g，海藻酸纳25g，阿拉伯胶2.5g，微粉硅胶5g，吐温-61 18ml，香精，甜味剂常规量。其余同实施例2。
实施例10主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位。该药物制剂中，除主要活性成分外，还有辅料羟乙基淀粉，β-环糊精，吐温-61，香精，甜味剂。
具体重量配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，羟乙基淀粉50g，β-环糊精25g，吐温-61 20ml，香精，甜味剂适量。其余同实施例1。
实施例11主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例3。
实施例12主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例4。
实施例13主要活性成分是1，1-二丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例1。
实施例14主要活性成分是1，1-二丙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例5。
实施例15主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例1。
实施例16主要活性成分是1，1-二乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例5。
实施例17主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例1。
实施例18主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例2。
实施例19主要活性成分是1，1-二丙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例1。
实施例20主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例1。
权利要求
1.一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是(1)该药物混悬剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物混悬剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料；(3)该药物混悬剂是易于分散和水合的干混悬剂，或已经水合的含有介质水的液态混悬剂。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物。
4.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物。
5.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
6.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是所述的辅料是微晶纤维素，羧甲基纤维素，黄原胶，玉米胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，明胶，白芨胶，低取代羟丙基纤维素，海藻酸，海藻酸钠，甘露醇，其中几种的混合物。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是所述的辅料是淀粉，琼脂，羧甲基淀粉钠，阿拉伯树胶，西黄芪胶，微粉硅胶，羟乙基淀粉，糊精，β-环糊精，甘油，其中几种的混合物。
8.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂，其特征是所述的辅料是药用制剂允许量的非离子型表面活性剂-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
9.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
全文摘要
本发明是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的混悬剂及其应用。特征是该混悬剂中含有结构如I式的化合物作为主要活性成分其中R
文档编号A61P3/10GK1476828SQ0311259
公开日2004年2月25日 申请日期2003年6月20日 优先权日2003年6月20日
发明者乐益, 徐亮, 乐 益 申请人:乐益, 乐 益