专利名称：一组用于治疗痤疮的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有医疗用途的药物组合更具体地说是含有阿达帕林和抗菌素和/或皮质激素组成的用于治疗痤疮的药物组合物。
背景技术：
痤疮，俗称粉刺，是一种常见的毛囊、皮脂腺的慢性炎症疾病。其发病原因有很多因素，一般认为主要原因有青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺肿大，皮脂腺分泌增多，使毛囊、皮脂腺导管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊形成脂栓，即痤疮。在厌氧环境下，痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量繁殖，产生溶脂酶，分离皮脂产生游离酸，刺激毛囊引起炎症，致使毛囊壁损伤破裂，使淤积的皮脂进入真皮内，从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应。另外，内分泌障碍、多脂多糖及刺激性饮食、高温及某些化学因素，对痤疮的发生和发展也有一定的作用。
阿达帕林是一种类黄醇化合物，为第三代维甲酸类药物，具有粉刺溶解、抗增殖和抗炎作用。其作用机制是选择性的结合维甲酸核受体γ(RARγ)，直接调节角朊细胞的最终分化，不作用于细胞质维甲酸结合蛋白(CRABP)，更快速有效地作用于角化调节过程。通过调节毛囊上皮细胞的分化，减少微粉刺的形成而发挥治疗痤疮的作用。阿达帕林化学名6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘酸(6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid)，化学结构式
由于痤疮的发生因素是多方面的，临床药物治疗的手段也是多方面的。目前主要使用的药物有抗生素、维甲酸类药物、雌激素、皮质激素、微量元素及抗真菌药物等的外用单方或复方制剂。针对不同的症状和致病因素，联合使用不同作用机制的组分构成复方制剂，效果优于单方制剂。
本发明的目的是提供一组用于治疗痤疮的药物组合物。该组合物由阿达帕林和抗菌素和/或皮质激素其余为赋形剂组成，该组合物所指的抗菌素为红霉素、氯霉素、氯洁霉素、克林霉素磷酸酯以及甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌的药物。当阿达帕林和抗菌素组成复方外用制剂包括凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂等。
治疗痤疮的药物组合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿达帕林和抗菌素和/或皮质激素或壬二酸或西咪替丁或过氧化苯甲酰或丹参酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其余为赋形剂。
制备上述各种外用制剂时阿达帕林成分的含量(重量百分比)为0.01％-1％，最佳含量为0.1％。
阿达帕林与下述任一常用于治疗痤疮的外用抗生素，即红霉素、氯霉素、氯洁霉素、克林霉素磷酸酯，以及甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌的药物组成复方外用制剂，即凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂等，用于局部涂搽治疗伴有厌氧菌感染的痤疮。在阿达帕林与上述药物之一组成的复方凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂中，阿达帕林的浓度为0.01％-1％，最佳浓度为0.1％。相应地，红霉素作为复方成份时，其浓度为1％-10％，最佳为2％或3％；氯霉素作为复方成份时，其浓度为1％-5％，最佳为2％；盐酸氯洁霉素作为复方成份时，其浓度为0.1％-5％，最佳为1％；克林霉素磷酸酯作为复方成份时，其浓度为0.1％-5％，最佳为1％；甲硝唑作为复方成份时，其浓度为0.1％-5％，最佳为1％或2％；替硝唑作为复方成份时，其浓度为0.1％-5％，最佳为1％或1.5％。
当阿达帕林和皮质激素组成复方外用制剂包括凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂等，皮质激素包含有地塞米松、醋酸可的松、氟氢可的松、甘草酸等组成的组合物，可用于严重的痤疮治疗，例如结节、囊肿等。皮质激素成分的含量(重量百分比)为0.01％-0.1％，最佳含量为0.05％。
上述阿达帕林与抗菌药物组成的复方制剂中尚可加入第三组分—皮质类固醇激素，即地塞米松，醋酸可的松，氟氢可的松，甘草酸等，组成结节、囊肿等严重的痤疮治疗，此类第三组分的浓度为(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳为0.05％。
阿达帕林可与壬二酸、西咪替丁、过氧化苯甲酰、丹参酮IIA组成复方外用制剂包括凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂等，阿达帕林成分的含量(重量百分比)为0.01％-1％，最佳含量为0.1％阿达帕林与壬二酸组成复方用于治疗痤疮时，阿达帕林的浓度为0.01％-1％，最佳浓度为0.1％；壬二酸的浓度为(重量百分比)5％-30％，最佳为20％。制成凝胶、霜剂和软膏。
阿达帕林与西咪替丁组成复方用于治疗痤疮时，阿达帕林的浓度为0.01％-1％，最佳浓度为0.1％；西咪替丁的浓度(重量百分比)为0.5％-5％，最佳为2％。制成凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂。
阿达帕林与过氧化苯甲酰组成复方用于治疗痤疮时，阿达帕林的浓度为0.01％-1％，最佳浓度为0.1％；过氧化苯甲酰的浓度为(重量百分比)1％-10％，最佳为5％。制成凝胶、霜剂和软膏。
阿达帕林与丹参酮IIA组成复方用于治疗痤疮时，阿达帕林的浓度为0.01％～1％，最佳浓度为0.1％；丹参酮IIA的浓度为0.1％-10％，最佳为1％、2％、3％、4％、5％。制成凝胶、霜剂、软膏、搽剂和溶液剂。
常用的赋形剂为卡波姆940、泊洛沙姆、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、水、1，2-丙二醇、甘油、苯氧乙醇依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硬酯酸、单硬脂酸甘油酯、平平加O、液体石蜡、三乙醇胺、硼砂、亚硫酸氢钠等。
药理效果在15-30岁的轻、中度寻常痤疮患者中，随机分组，进行一项阿达帕林单方凝胶与复方阿达帕林凝胶(含阿达帕林0.1％和克林霉素磷酸酯1)对照的临床研究，进行比较，患者在指导下进行自我治疗，每天在就寝时用药一次，连续8周。研究期间，除上述两制剂在面部使用外，不使用其它的任何局部治疗药物。在痤疮损伤数量的减少上，复方制剂比单方制剂明显有效，尤其是对炎症损伤效果显著优于单方制剂。连续治疗8周后损伤数量减少的平均百分率汇总在下表中
本发明有益效果1、由于痤疮发生原因是多方面的，因此在临床治疗时依据发病原因采用不同的配方阿达帕林与其他抗菌素和/或皮质激素制成外用制剂，针对性强，治疗效果好。
2、采用外用比较方便，只是对病灶有作用，对身体其他部位作用很小。
3、药物及赋形剂均是比较容易购到。
具体实施例例1.阿达帕林与红霉素的复方凝胶处方(制成1000g)
主药和辅料 用量(g)浓度(％)阿达帕林 1.00g 0.1％红霉素 20.0g 2.0％卡波姆94010.0g泊洛沙姆 10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇 2.50g氢氧化钠 2.00g依地酸二钠 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 861g制备工艺1.原辅料准备主药阿达帕林和红霉素过100目筛，卡波姆于80℃真空干燥1小时备用。
2.取处方量的卡波姆加水500g，快速搅拌30分钟，静置30分钟。
3.取处方量的泊洛沙姆于丙二醇中，再加入苯氧乙醇，使成溶液后，加入处方量的阿达帕林和红霉素，搅拌20分钟，一并加至上述(步骤2)溶液中，搅拌20分钟，混合均匀。
4.取处方量的氢氧化钠加水至50ml，使溶解，摇匀，加入依地酸二钠，振摇使溶解，加至上述(步骤3)溶液中，搅拌10分钟，混合均匀。
5.取处方量的尼泊金甲酯加水200g，加热(60℃)使溶解，冷却后加至上述(步骤4)溶液中，加入剩余处方量的水，搅拌10分钟，使均匀。
6.脱气。
7.测定中间体的含量和pH值。
8.装于15克规格的软管中，装量为10g/支。
例2.阿达帕林与克林霉素磷酸酯的复方凝胶处方(制成1000g)
主药和辅料 用量(g) 浓度(％)阿达帕林1.00g0.1％克林霉素磷酸酯 10.0g1.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氢氧化钠2.00g依地酸二钠 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 881g制备工艺同例1。
例3.阿达帕林与过氧化苯甲酰的复方凝胶处方(制成1000g)主药和辅料 用量(g)浓度(％)阿达帕林1.00g 0.1％过氧化苯甲酰50.0g 5.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氢氧化钠2.00g依地酸二钠 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 841g制备工艺同例1。
例4.阿达帕林与壬二酸的复方凝胶处方(制成1000g)主药和辅料 用量(g)浓度(％)阿达帕林1.00g 0.1％壬二酸 100.0g 10.0％卡波姆940 10.0g泊洛沙姆10.0g1，2-丙二醇 82.5g苯氧乙醇2.50g氢氧化钠2.00g依地酸二钠 0.10g尼泊金甲酯 1.0g水 791g
制备工艺阿达帕林的加入工艺同例1；壬二酸先在热水中溶解，再加人其余部分中混匀，制成凝胶。
例5.阿达帕林与西咪替丁的复方霜剂处方(制成1000g)主药和辅料 用量(g) 浓度(％)阿达帕林 1.0g0.1％西咪替丁 20.0g 2.0％硬酯酸 70g单硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液体石蜡 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亚硫酸氢钠 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二钠 0.5g水 490g制备工艺1.原辅料准备利拉萘酯、西咪替丁于60℃真空干燥备用。
2.取处方量的硬酯酸、单硬脂酸甘油酯、平平加o、液体石蜡置于油相锅内，水浴加热至85℃，使融化。将处方量的利拉萘酯和西咪替丁加入油相锅内，搅拌至完全溶解，水浴保持5分钟。
3.取处方量的甘油、水置于水相锅内，于水浴加热至60℃。再将三乙醇胺、硼砂、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠加入水相锅内，搅拌至完全溶解，水浴加热至85℃。
4.先将三分之一的水相置于乳化锅内，恒温加入油相，搅拌，再缓缓将余下的水相加入，迅速搅拌。
5.搅拌至室温，脱气，测定软膏的含量。合格后装于10克规格的软管中，装量为10g/支。
例6.阿达帕林与丹参酮IIA的复方霜剂处方(制成1000g)主药和辅料 用量(g) 浓度(％)阿达帕林 1.0g 0.1％丹参酮IIA20.0g 2.0％硬酯酸 70g单硬脂酸甘油酯 50g平平加o 17.7g液体石蜡 122g甘油 200g三乙醇胺 24g硼砂 4g亚硫酸氢钠 2g尼泊金甲酯 0.25g尼泊金丙酯 0.18g依地酸二钠 0.5g水 490g制备工艺同例5。
权利要求
1.治疗痤疮的药物组合物(重量百分比)含有0.01％-1％阿达帕林和抗菌素和/或皮质激素或壬二酸或西咪替丁或过氧化苯甲酰或丹参酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其余为赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物其特征在于其中抗菌素成分含量(重量百分比)为红霉素1％-10％或氯霉素1％-5％或盐酸氯洁霉素或克林霉素磷酸酯0.1％-5％或甲硝唑0.1％-5％或替硝唑0.1％-5％。
3.根据权利要求2所述的药物组合物其特征在于其中抗菌素最佳成分含量(重量百分比)为红霉素2％或3％；或氯霉素为2％或盐酸氯洁霉素为1％或克林霉素磷酸酯为1％或甲硝唑为1％或2％；或替硝唑为1％或1.5％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物其特征在于其中皮质激素为地塞米松或醋酸可的松或氟氢可的松或甘草酸。
5.根据权利要求4所述的药物组合物其特征在于皮质激素成分含量(重量百分比)0.01％-0.1％，最佳为0.05％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物其特征在于其中(重量百分比)壬二酸5％-20％，最佳为20％，或过氧化苯甲酰(重量百分比)1％-10％，最佳为5％，或西咪替丁(重量百分比)0.5％-5％，最佳为2％，或丹参酮IIA(重量百分比)0.1％-10％，最佳为1％或2％。
7.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗痤疮的药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一组用于治疗痤疮的药物组合物，它由阿达帕林和抗菌素和/或皮质激素或壬二酸或西米替丁或过氧化苯甲酰或丹参酮IIA或甲硝唑或替硝唑，其余为赋形剂配制而成。由于痤疮发生原因是多方面的，因此在临床治疗时依据发病原因采用不同的配方阿达帕林与其他抗菌素和/或皮质激素制成外用制剂，针对性强，治疗效果好。
文档编号A61K31/7048GK1518985SQ0311515
公开日2004年8月11日 申请日期2003年1月24日 优先权日2003年1月24日
发明者潘俊芳, 吕伟, 王龙, 陈华莉 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司