专利名称：鱼腥草素钠滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是药物制剂及其制备工艺，尤其是指一种以鱼腥草素钠的滴丸及其制备方法。
背景技术：
鱼腥草素钠，化学名为癸酰乙醛亚硫酸氢钠，是与天然鱼腥草的有效成份癸酰乙醛相同的化学合成物，也是我国首创用于临床的抗菌消炎药。沈阳药学院学报(1981年总13期P51)，药理实验表明，它对流感杆菌的抑菌浓度为1.25mg/ml，耐药金葡菌0.08mg/ml，j伤寒杆菌1.25mg/ml，结核杆菌16ug/ml，对白色念珠菌、新型隐球菌、红色癣菌等的抑菌浓度均为2ug/ml；亦能增加白细胞吞噬能力和增加备解素尝试从而提高机体非特异性免疫力来抵御病原体侵袭(《上海药物实用手册》)。最近在建立的小鼠、大鼠脾切除模型上，合成鱼腥草素对脾切除动物细胞免疫功能低下模型小鼠的脾脏批量数；增强单核巨噬细胞吞噬功能、迟发型超敏反应强度及ConA诱导的脾脏T淋巴细胞增殖能力；还能明显增强环磷酰胺模型小鼠血清溶血素的生成及脾脏空斑形成细胞溶血能力(沈阳药科大学学报2000，17(2)133～135)。对巴豆油臻小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足肿胀、醋酸臻小鼠腹腔毛细血管能透性增高均有显著抑制作用同时还可以抑制醋酸所臻的小鼠扭体反应，延长热痛反应潜伏期，拮抗甲醛致痛作用(沈阳药科大学学报1998，15(4)272～275)。对角叉菜胶致正常大鼠及去肾上腺大鼠足肿胀、大鼠白细胞游走和巴豆油所致肉芽组织增生都有显著掏作用明显降低炎症渗出物中PGE含量(中国药理学通报1998，14(5)442～444)。临床用于小儿肺炎、老年慢性支气管炎、附件炎等，有效率达84％～90％以上。最近有作者用鱼腥草素治疗小儿上感中原医刊1991，18(3)40；江西中医药1996，27(5)27～28)，结果痊愈率分别为63.6％、73.2％，总有效率分别为95.4％、87.8％，优于常规青霉素治疗。从治疗的剂型来看有片剂、针剂。
本发明的目的在于提供一种鱼腥草素钠滴丸。
本发明的一个目的在于提供一种鱼腥草素钠滴丸的制备方法。本发明通过以下方案予以实施。
本发明的鱼腥草素钠滴丸，其原料的组份和重量配比为鱼腥草素钠5％-40％聚乙二醇类辅料60％-95％。
本发明的鱼腥草素钠滴丸，其原料的组份和重量配比也可以为鱼腥草素钠18％-20％聚乙二醇类辅料80％-92％。
本发明的鱼腥草素钠滴丸，其原料的组份和重量配比最佳为鱼腥草素钠12％-18％聚乙二醇类辅料82％-88％。
本发明的鱼腥草素钠滴丸，其辅料也可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者所组合而成，其重量比为30％-60％/40％-70％。
本发明的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其具体主要是取鱼腥草素钠粉末辅料加稀释剂混合后掺入加热熔融化的聚乙二醇类辅料混匀，移送熔融混合药液进滴丸机在温度70℃以上滴制，药液滴至二甲基硅油或液状石蜡冷却剂冷却，除去二甲基硅油或液状石蜡冷却剂，选丸。
其中步骤(1)所述的熔融温度和滴制温度为70℃-105℃，优选为75℃-90℃，最佳为80℃。
步骤(3)所述的冷却剂优选为二甲基硅油。
步骤(3)所述的冷却剂温度为5℃-25℃；优选为7℃-20℃，最优为9℃-15℃。
步骤(1)为取鱼腥草素钠粉末加入助溶剂助溶后再与辅料加热成熔融物混合。
步骤(3)所述的冷却剂优选为二甲基硅油。
步骤(4)所述的是用石油醚洗涤除去二甲基硅油，选丸。
本发明的鱼腥草素钠滴丸是一种利用固体分散技术滴制而成的球形丸剂，其有效药物以分子状态均匀分散在基质中，形成均匀的固体分散体，可保证单剂量给药准确；药物微粒包埋在基质中，隔绝空气，增加了药物的稳定性；药物与基质共熔后使药物均匀地分散在基质中，冷凝成极细的结晶，缩短了溶解、吸收时间，大大加快了发挥疗效的速度，提高了生物利用度，降低副作用。
本发明的鱼腥草素钠滴丸的制备方法是在常规滴丸制备方法的基础上对滴丸基质及辅料与主药的配比剂量和制备过程中的各种温度经过多次实验研究优选，具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，无有害残留的特点。
下面的药效、毒理研究结论进一步说明了要本发明滴丸剂型的有益效果。
(1)药效研究结论鱼腥草素钠具有抗菌、利尿、镇咳等作用，并有很好的抗炎镇痛作用，对免疫功能然很好的调节作用。
以脾切除动物为模型，探讨脾切除与细胞免疫的关系及合成鱼腥草素钠对脾切后细胞免疫紊乱的影响。结果，合成鱼腥草素钠(60mg/kg，120mg/kg)能明显增强脾切除小鼠迟发型超敏反应强度，ConA诱导的淋巴结T淋巴细胞增殖能力，增加外周血淋巴细胞ANAE阳性百分率，淋巴结中淋巴细胞数量，而对胸腺T淋巴细胞增殖能力则无影响；合成鱼腥草素(40mg/kg，80mg/kg)明显升高脾切除大鼠Th数量，降低Ts数量调节外周血T淋巴细胞亚群Th/Ts比值；合成鱼腥草素对脾切除动物细胞免疫功能具有调节作用，其作用主要是通过增强脾切后淋巴结的功能及调节T细胞亚群来实现的。
体外抑菌试验表明鱼腥草素对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎球菌有明显的抑制作用。对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、白喉杆菌、分支杆菌有一定的抑制作用，对伤寒杆菌，钩端螺旋体也有较强的抑制作用；另外，鱼腥草素与TMP配伍还有协同作用，抑菌效果显著增强。
(1)毒性研究结论试验表明，鱼腥草毒性较小。合成鱼腥草素给小鼠灌服，LD50为(1.6±0.081)g/kg，给小鼠每日静脉注射75-90mg/kg，连续7天不致死，犬静脉滴注38或47mg/kg五异常，但达61～64mg/kg时，可引起肺脏严重出血。人每次口服80～160mg/kg，连服30日，也未见明显毒性反应。
本品不良反应与同类品种相比明显降低，22例上感患儿用鱼腥草素钠治疗未见不良反应。114例治疗呼吸道炎症也未见不良反应。
急性毒性合成鱼腥草素给小鼠灌服，LD50为(1.6±0.081)g/kg，给小鼠每日静脉注射75-90mg/kg，连续7天不致死，犬静脉滴注38或47mg/kgmg五异常，但达61～64部时，可引起肺脏严重出血。人每次口服80mg/kg-160mg/kg，连服30日，也未见明显毒性反应。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发明，但对本发明并没有限制。
实施例一按配方比例称取鱼腥草素钠粉末5g、聚乙二醇4000 28.5g、聚乙二醇6000 66.5g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度70℃保温10分钟，滴入10±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例二按配方比例称取鱼腥草素钠粉末8g、聚乙二醇4000 55.2g、聚乙二醇6000 36.8g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度75℃保温10分钟，滴入20±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例三按配方比例称取鱼腥草素钠粉末12g、聚乙二醇4000 35.2g、聚乙二醇6000 52.8g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例四按配方比例称取鱼腥草素钠粉末14.5g、聚乙二醇4000 42.75g、聚乙二醇6000 42.75g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度80℃保温10分钟，滴入12±3℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例五按配方比例称取鱼腥草素钠粉末20g、聚乙二醇4000 44g、聚乙二醇6000 36g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度90℃保温10分钟，滴入20℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例六按配方比例称取鱼腥草素钠粉末40g、聚乙二醇4000 24g、聚乙二醇6000 36g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度95℃保温10分钟，滴入10±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例七按配方比例称取鱼腥草素钠粉末5g、聚乙二醇4000 95g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例八按配方比例称取鱼腥草素钠粉末5g、聚乙二醇6000 95g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例九按配方比例称取鱼腥草素钠粉末40g、聚乙二醇4000 60g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例十按配方比例称取鱼腥草素钠粉末40g、聚乙二醇6000 60g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例十一按配方比例称取鱼腥草素钠粉末9g、聚乙二醇4000 91gg。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温10分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
实施例十二按配方比例称取鱼腥草素钠粉末9g、聚乙二醇6000 91g。将鱼腥草素钠粉末加入与适量助溶稀释剂乙醇搅匀后，再将其加入经水浴融化的聚乙二醇6000与聚乙二醇4000中混匀，移至滴丸机中，于温度85℃保温分钟，滴入12±5℃的二甲基硅油中，滴制成1000丸，收集滴丸，用石油醚洗去冷却剂，即可。
权利要求
1.一种鱼腥草素钠滴丸，其特征在于它是由下列原料的组份和重量配比所制成的鱼腥草素钠5％-40％聚乙二醇类辅料60％-95％。
2.根据权利要求1所述的鱼腥草素钠滴丸，其特征在于各原料的组份和重量配比为鱼腥草素钠8％-20％聚乙二醇类辅料80％-92％。
3.根据权利要求1所述的鱼腥草素钠滴丸，其特征在于各原料的组份和重量配比为鱼腥草素钠12％-18％聚乙二醇类辅料82％-88％。
4.根据权利要求1所述的鱼腥草素钠滴丸，其特征在于聚乙二醇类辅料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或二者组合而成，其重量比为30％-60％/40％-70％。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其特征在于它包括下列工艺步骤(1)取鱼腥草素钠粉末加稀释剂混合后掺入加热熔化的辅料中混匀；(2)将熔融混合药液移入滴丸机在温度70℃以上滴制；(3)药液滴至二甲基硅油或液状石蜡冷却剂冷却；(4)除去二甲基硅油或液状石蜡冷却剂，选丸。
6.根据权利要求5所述的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的熔融温度和滴制温度为70℃-105℃，优选为75℃-90℃，最佳为80℃。
7.根据权利要求5所述的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的冷却剂优选为二甲基硅油。
8.根据权利要求5所述的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的冷却剂温度为5℃-25℃；优选为7℃-20℃，最优为9℃-15℃。
9.根据权利要求5至8任何一项所述的鱼腥草素钠滴丸的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的是用石油醚洗涤除去二甲基硅油，选丸。
全文摘要
本发明属于药品制造领域具体是一种鱼腥草素钠滴丸剂及其制备方法，它是由下列原料的组份和重量配比所制成的鱼腥草素钠5％－40％，辅料60％－95％。其辅料选用聚乙二醇类或其组合，其工艺是将鱼腥草素钠经助溶稀释后与加热成熔融状的辅料混合，移入滴丸机滴制，滴入二甲基硅油冷却剂冷却而成。本发明的滴丸崩解时间短，起效快，生物利用度高，副作用小。本发明的制备方法，在常规滴丸制备方法的基础上对滴丸基质及辅料与主药的配比剂量经过多次实验研究优选，具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，无有害残留的特点。
文档编号A61P31/00GK1513445SQ0311700
公开日2004年7月21日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者王天亮, 李忠献, 樊雪君, 孟召光 申请人:浙江天一堂集团有限公司