专利名称：一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并噻吩衍生物及其盐以预防和治疗妇女绝经后综合症为目的而开发的新化合物。
背景技术：
妇女绝经后综合症主要表现在骨质疏松、雌激素依赖型癌症(乳腺癌、子宫癌和卵巢癌)、心血管疾病、老年痴呆等。
骨质疏松是绝经后妇女的常见病和多发病。60岁以上的中国妇女发病率约为40％。大多数妇女在停经后3-6年会丢失骨量的20％-60％。在绝经后骨质疏松症中，小梁骨质的净吸收和丢失会导致骨折。因而脊椎、股骨、前臂等高度依赖小梁支持的部位最易发生骨折。老年妇女的骨折主要为脊椎粉碎性骨折(47％)、髖骨骨折(20％)、腕部骨折(13％)，其死亡率的20％-30％与髋骨骨折有关。最常见的雌激素替代疗法虽然可以缓解症状，但有明显的副作用主要是雌激素刺激子宫内膜增生，有时引起周期性出血，甚至可能诱发子宫内膜癌和乳腺癌。双膦酸类有严重的胃肠道反应，而且长期作用的后果并不清楚。雷洛昔芬(Raloxifene)是第一个被批准用于治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂，但有增加潮热和子宫出血的倾向。
乳腺癌是老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是用抗雌激素，他莫西芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫西芬也有很大的缺点。它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。
心血管疾病是绝经后综合症的另一主要病症。接受雌激素替代疗法的绝经后妇女血脂水平可以明显降低，但很多妇女不能耐受雌激素替代疗法的副作用。
其它与雌激素相关的疾病还有子宫内膜异位、子宫纤维性疾病。
子宫内膜异位的病因是子宫内膜对正常的激素控制产生异常反应而在不适当的组织中异位生长，启动局部炎症。该病在剧烈疼痛时常伴有子宫内膜或腹膜腔出血，并常致不育。该病的主要疗法为连续低剂量激素治疗。雌激素低剂量连续治疗有导致子宫内膜癌的危险，孕激素低剂量连续治疗会诱导闭经，子宫内膜生长退化，甚至导致不育。雄激素治疗有严重的男性化作用。
子宫纤维化包括子宫肥大、子宫肌瘤、子宫纤维化、纤维化子宫炎等，一般采用手术治疗。所以需要提出子宫纤维化的新疗法。
综上所述，这些与雌激素相关的疾病都需要疗效显著，更为安全的治疗药物。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators)根据靶组织和激素环境的不同而选择性地呈现激动或拮抗作用，因而是比较理想的治疗妇女绝经后综合症的药物。已上市的雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride，专利号US4418068)和正进行三期临床试验的阿左昔芬(Arzoxifene hydrochloride，专利号EP0729956A1)能有效防治妇女绝经后骨质疏松症和乳腺癌等，但这两种药物均有增加深度静脉栓塞的危险倾向。
发明内容
本发明目的提供一类苯并噻吩化合物使其为雌激素受体调节剂，它们与雌激素受体有良好的亲和性，能促进骨形成，且疗效好，副作用小，具有预防和治疗妇女绝经后产生的综合症。
本发明的另一目的是公开该类化合物的制备方法。
通式I代表本发明苯并噻吩类化合物。
式中R1、R2分别为H，-OH，OP，P为保护基(C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基，R4SO2，ArCO-)；R4为C1-C4烷基，Ar为取代和未取代苯基；X为O或N，当X为N时，R3可以是H，C1-C6烷基或环烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基磺酰基，取代或未取代苯磺酰基，取代或未取代苯甲酰基，取代或未取代苄基；Y为O，CH2，C＝O。及其生理可接受的盐。
用于描述通式I的缩写具有如下定义OH代表羟基，C1-C4烷基代表1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Ar为取代和未取代苯基。Y为O，CH2，C＝O代表Y为氧原子、亚甲基或羰基。可作药用的盐代表通式分子中叔胺部分与无机酸或有机酸所成的盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝HC(CH3)2，及其盐酸盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝4-氯-苄基，及其盐酸盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝间-氯苯甲酰基，及其盐酸盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝对-氯苯甲酰基，及其盐酸盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝间-甲基苯甲酰基，及其盐酸盐。
根据本发明，优选的通式I化合物为R1＝R2＝OH，Y＝C＝O，X＝N，R3＝对-硝基苄基，及其盐酸盐。。根据本发明，具体优选如下通式化合物2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-异丙基哌嗪)-苯甲酰基]-6-羟基-苯并噻吩；2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-对氯苄基哌嗪)-苯甲酰基]-6-羟基-苯并噻吩；2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(3-氯苯甲酰基哌嗪)]-苯甲酰基}-6-羟基-苯并噻吩；2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(4-氯苯甲酰基哌嗪)]-苯甲酰基}-6-羟基-苯并噻吩；2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(3-甲基苯甲酰基哌嗪)]-苯甲酰基}-6-羟基-苯并噻吩；2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-对硝基苄基-哌嗪)-苯甲酰基]-6-羟基-苯并噻吩。
本发明涉及通式I的苯并噻吩类化合物通过如下步骤实施按US4133814所述，首先以间甲氧基硫酚与对甲氧基-ω-溴代苯乙酮在乙醇溶液中于氢氧化钾存在下反应形成中间体A，A在多聚磷酸(PPA)作用下发生环化反应并同时异构化成为中间体B。中间体B在路易斯酸如无水三氯化铝存在下和对卤素苯甲酰氯，例如对氟苯甲酰氯或对溴苯甲酰氯，反应得到中间体C。C和过量的无水哌嗪反应，得化合物E，同时，C也可先和苄基哌嗪反应，然后催化氢解脱去苄基而得E化合物。该E化合物再与R3的活性基团如酰卤、酸酐、卤代物、磺酸酯反应，然后在三氯化铝/乙硫醇或三溴化硼作用下脱去保护基得到目标产物。
上述苯并噻吩类化合物进行下列药理试验雌激素核受体结合实验化合物浓度梯度均用DMSO稀释。实验在96孔板中进行，每孔中加入Assaybuffer(由ER binding buffer，ERα或ERβ，[3H]17β-estradiol配制而成)225μL和25μL转板后的被测化合物，振荡混匀，在4℃孵育12小时。然后每孔加入200μL 6.25％HA混合液，振荡混匀，4℃孵育10分钟。将混合物离心终止反应(2500rpm，3-5分钟)，弃去上清，加入闪烁液，用Wallac MicroBeta Trilux 1450-023液闪仪测定。该试验重复了三次。
体外核受体竞争性结合实验结果如下 选择性雌激素受体调节活性防治妇女绝经后综合症，包括绝经后骨质疏松，与高血脂症相关的心血管疾病，雌激素相关的肿瘤包括乳腺癌、子宫癌、和卵巢癌。通式I化合物的选择性雌激素受体活性还被用于防治与雌激素相关的妇科疾病，如子宫纤维化疾病，子宫内膜异位。
本发明所用术语“妇女绝经后综合症”指绝经后骨质疏松症，高血脂症相关的心血管疾病，雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；术语“与雌激素相关的疾病”是指女性的子宫纤维化疾病，子宫内膜异位。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作详细的阐述，但不限制本发明。
实施例1 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟-苯甲酰基)-苯并噻吩(Y-69)在1.0克4-氟苯甲酸(7.14mmol)中加入6mL重蒸过的SOCl2，1滴DMF，回流1小时。蒸除氯化亚砜，用水泵尽量抽干。随后在其中加入30mL干燥1，2-二氯乙烷，1.9克的2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-苯并噻吩(7.03mmol)，3.8克无水三氯化铝(28.5mmol)。在5℃～10℃反应过夜，20mLTHF猝灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯15/1)得到黄色粉末2.4克，两步收率86％。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(3H，s)3.89(3H，s)6.74(2H，q，J＝6.8)6.94(2H，t，J＝9.0，J＝8.4)7.0(1H，dd，J＝9.0，J＝2.4)7.29(2H，q，J＝6.8)7.32(1H，d，J＝2.4)7.63(1H，d，J＝9.0)7.78(2H，m)。
实施例2 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-苄基哌嗪-)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-66)在干燥的10mL N-甲基吡咯烷酮中溶解2.5克Y-69，1.8mL苄基哌嗪，3mL三乙胺，在110℃油浴下反应20小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1)得到3.08克黄色晶体，收率88％。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(4H，s)3.33(4H，s)3.58(2H，s)3.75(3H，s)3.87(3H，s)6.69(2H，d，J＝9.0)6.77(2H，q，J＝2.2，J＝6.6)6.92(1H，dd，J＝8.8，J＝2.5)7.30～7.35(6H，m)7.38(2H，q，J＝2.2，J＝6.6)7.46(1H，d，J＝9.0)7.72(2H，d，J＝9.0)。
实施例3 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-哌嗪基)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-68)将1.5克Y-66溶于20mL无水甲醇，加入1克甲酸铵和10％Pd-C 1克，氮气保护下回流1.5小时，过滤，甲醇洗涤残渣，蒸除溶剂后直接硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25/1)得到泡沫状固体0.70克。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.99(1H，s)3.01(4H，t)3.30(4H，t)3.73(3H，s)3.86(3H，s)6.70(2H，d，J＝9.0)6.76(2H，q，J＝2.2，J＝6.9)6.92(1H，dd，J＝2.5，J＝8.8)7.30(1H，d，J＝2.2)7.38(2H，q，J＝2.2，J＝6.9)7.46(1H，d，J＝8.8)7.73(2H，d，J＝9.0)。
实施例4 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-哌嗪基)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-77)将50mg Y-68溶于2mL 48％HBr溶液中，回流3小时。反应体系呈暗红色，反应完毕后加入碳酸氢钠饱和溶液中和，这时体系呈绿色。用乙酸乙酯20mL萃取，有机相呈淡黄色，绿色消失。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇8/1)得到淡黄色固体31mg。NMR(600MHz，DMSO-d6)2.98(4H，br)3.36(4H，br)6.65(2H，q，J＝2.2，J＝8.8)6.79(1H，dd，J＝2.2，J＝8.8)6.84(2H，d，J＝9.5)7.13～7.16(3H，m)7.25(1H，d，J＝2.2)7.53(2H，d，J＝8.8)9.73(2H，s)。MS(EI)m/e430(M+)。
实施例5 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-吗啉基)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-85)在10mL反应瓶中加入106mgY-69，1mL吗啉，在100℃反应48小时，倒入10mL冰水中，乙酸乙酯20mL(10×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯5/1)得111mg淡黄色泡沫状固体。NMR(600MHz，CDCl3)δ3.26(4H，t，J＝4.88)3.73(3H，s)3.86(3H，s)3.89(4H，t，J＝4.88)6.74(2H，q，J＝2.0，J＝6.8)6.86(2H，d，J＝8.8)6.93(1H，dd，J＝2.4，J＝8.8)7.29(1H，d，J＝2.2)7.33(2H，q，J＝2.0，J＝6.8)7.50(1H，d，J＝8.8)7.73(2H，d，J＝8.8)。MS(EI)m/e459(M+)实施例6 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-吗啉基)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-88)将Y-85 104mg溶于4mL干燥二氯甲烷，加入乙硫醇4滴，无水三氯化铝0.32克。反应过夜，蒸除溶剂，在体系中加入THF5mL，H2O 5mL，乙酸乙酯10mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇50/1)得到淡黄色固体95mg。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.26(4H，t)3.68(4H，t)6.69(2H，q，J＝1.8，J＝6.6)6.83(1H，dd，J＝2.2，J＝8.8)6.87(2H，d，J＝8.8)7.17～7.21(3H，m)7.32(1H，d，J＝2.2)7.57(2H，d，J＝8.8)9.74(1H，s)9.77(1H，s)。MS(EI)m/e431(M+)。
实施例7 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4(4-甲磺酰基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-71)将90mg Y-68溶于2mL无水THF(干燥二氯甲烷)中，在10℃滴加4滴甲烷磺酰氯和4滴三乙胺，电磁搅拌2小时，加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇50/1)得到淡黄色固体100mg。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(3H，s)3.32(4H，t，)3.38(4H，t)3.74(3H，s)3.87(3H，s)6.70-6.78(4H，m)6.93(1H，dd，J＝2.4，J＝9.0)7.31(1H，d，J＝2.2)7.36(2H，q，J＝2.0，J＝6.8)7.48(1H，d，J＝8.8)7.74(2H，d，J＝9.0)。
实施例8 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-甲磺酰基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-132)将60mgY-71溶解在3mL二氯甲烷中，冰浴下加入三溴化硼0.2mL。然后在室温下反应过夜。加入4mL水猝灭反应，用2N NaOH溶液调节PH至固体析出物全部溶解，然后用3NHCl调节PH＝7。适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇80/1)得到35mg黄色固体。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.87(3H，s)3.16(4H，br)3.42(4H，br)6.68(2H，d，J＝8.0)6.82(1H，d，J＝8.4)6.88(2H，d，J＝8.4)7.16(1H，s)7.18(2H，d，J＝8.0)7.31(1H，s)7.55(2H，d，J＝8.4)9.73(1H，s)9.76(1H，s)。MS(EI)m/e508(M+)。
实施例9 6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-对甲苯磺酰基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-72)操作同Y-71。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)3.10(4H，t)3.36(4H，t)3.73(3H，s)3.87(3H，s)6.67(2H，d，J＝9.0)6.74(2H，q，J＝1.8，J＝6.8)6.92(1H，dd，J＝2.4，J＝8.8)7.30(1H，d，J＝2.4)7.32～7.35(4H，m)7.47(1H，d，J＝8.8)7.64(2H，d，J＝8.0)7.69(2H，d，J＝8.8)。MS(EI)m/e 612(M+)。
实施例10 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-对甲苯磺酰基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-130)操作同Y-132。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37(3H，s)2.92(4H，br)3.37(4H，br)6.65(2H，d，J＝8.4)6.78～6.81(3H，m)7.13～7.17(3H，m)7.30(1H，d，J＝2.2)7.43(2H，d，J＝8.4)7.51(2H，d，J＝9.2)7.61(2H，d，J＝8.4)。MS(EI)m/e 584(M+)。
实施例11 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-对氨基苯磺酰基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-86)将70mg Y-73溶于6mL干燥二氯甲烷，加入6滴乙硫醇，0.3克无水三氯化铝，在10℃搅拌过夜。蒸除溶剂，加入THF2mL，乙酸乙酯5mL，搅拌，然后加入水10mL，分出有机相.水相再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用NaHCO3饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30/1)得到淡黄色固体53mg。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.85(4H，br)3.35(4H，br)6.10(2H，s)6.61(2H，d，J＝8.8)6.65(2H，q，J＝1.8，J＝8.4)6.78～6.82(4H，m)7.13～7.16(3H，m)7.29(1H，d，J＝2.2)7.33(2H，d，J＝8.4)7.51(1H，d，J＝8.8)9.70(1H，s)9.74(1H，s)。MS(EI)m/e584(M+)。
实施例12 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-{4-[4-(2-呋喃甲酰基哌嗪)]-1-苯甲酰基}-苯并噻吩(Y-83)操作同Y-71。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯1/1)得到淡黄色固体。NMR(600MHz，CDCl3)δ3.40(4H，t)3.73(3H，s)3.87(3H，s)4.10(4H，br)6.50(1H，q，J＝1.7，J＝3.4)6.73(2H，d，J＝8.8)6.95(1H，dd，J＝2.4，J＝9.0)7.02(2H，q，J＝8.3)7.08(1H，d，J＝2.4)7.24(1H，m)7.29(2H，q，J＝2.0，J＝8.5)7.49(1H，d，J＝0.7)7.57(1H，d，J＝9.0)7.75(2H，d，J＝8.8)。MS(EI)m/e552(M+)，428(100％)。
实施例13 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(2-呋喃甲酰基哌嗪)]-1-苯甲酰基}-苯并噻吩(Y-84)操作同Y-86。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30/1)得到淡黄色固体。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.42(4H，t)3.76(4H，br)6.64(1H，q，J＝1.8，J＝3.4)6.67(2H，q，J＝2.0，J＝6.6)6.84(2H，d，J＝9.0)6.81(1H，q，J＝2.0，J＝9.0)7.02(1H，q，J＝0.7，J＝3.4)7.15～7.19(3H，m)7.30(1H，d，J＝2.2)7.56(2H，d，J＝9.0)7.85(1H，m，J＝0.7，J＝1.6)9.72(1H，s)9.75(1H，s)。MS(EI)m/e524(M+)。
实施例14 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(4-苄基哌嗪-)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-78)将Y-66 52mg溶于4mL干燥二氯甲烷中，加入无水三氯化铝0.24克，5滴乙硫醇，5℃搅拌6小时。然后抽干溶剂，加入20毫升水，乙酸乙酯50毫升萃取(25×2)，NaHCO3饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇30/1)得到淡黄色固体50mg。NMR(600MHz，DMSO-d6)δ2.40(4H，br)3.27(4H，br)3.45(2H，s)6.64(2H，q，J＝2.5，J＝6.5)6.77～6.81(3H，m)7.12～7.28(9H，m)7.50(2H，d，J＝8.8)9.69(1H，s)9.70(1H，s)。MS(EI)m/e 520(M+)。
实施例15 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-{4-[4-(4-氯苄基哌嗪)]-1-苯甲酰基}-苯并噻吩(Y-112)将61mg Y-68和100mg对氯苄溴溶于4mLTHF中，加入二异丙基乙胺7滴，室温下搅拌过夜。反应液倒入水中，用适量乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯3/1)得到淡黄色固体71mg。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.41(4H，br)3.28(4H，br)3.47(2H，s)3.70(3H，s)3.81(3H，s)6.84(2H，d，J＝8.8)6.89(2H，d，J＝8.8)6.95(1H，dd，J＝2.6，J＝8.8)7.23(1H，d，J＝8.8)7.31～7.36(6H，m)7.54(2H，d，J＝8.8)7.62(1H，d，J＝2.6)。MS(EI)m/e 582(M+)。
实施例16 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-{4-[4-(吡啶-4-甲酰哌嗪)]-1-苯甲酰基}-苯并噻吩(Y-109)将DCC 60mg，HOBt 40mg，异烟酸30mg溶于无水THF 4mL，在室温下搅拌20分钟，再加入61mgY-68，反应过夜。抽干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇50/1)得到淡黄色固体58mg。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(2H，br)3.43(2H，br)3.49(2H，br)3.75(3H，s)3.89(3H，s)3.92(2H，br)6.72(2H，d，J＝9.2)6.77(2H，d，J＝8.8)6.94(1H，dd，J＝2.4，J＝8.8)7.32(1H，d，J＝2.4)7.36(2H，d，J＝8.8)7.49(1H，d，J＝8.8)7.60(2H，br)7.75(2H，d，J＝8.8)8.80(2H，br)。MS(EI)m/e 563(M+)。
实施例17 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(吡啶-4-甲酰哌嗪)]-1-苯甲酰基}-苯并噻吩(Y-113)操作同Y-86。硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25/1)得到50mg。.NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(4H，br)3.70(4H，br)6.67(2H，q，J＝2.2，J＝8.8)6.80(1H，d，J＝2.57)6.84(2H，d，J＝8.8)7.17～7.19(3H，m)7.31(1H，d，J＝2.2)7.41(2H，q，J＝1.8，J＝4.4)7.55(2H，d，J＝9.2)8.66(2H，d，J＝5.9)9.73(1H，s)9.76(1H，s)。MS(EI)m/e 535(M+)实施例18 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-{4-[4-(4-，6-二甲基嘧啶-2-)哌嗪-]-1-苯甲酰基}--苯并噻吩(Y-138)将70mg Y-68溶于3mL无水乙醇，加入4，6-二甲基-2-氯-嘧啶，二异丙基乙胺，回流过夜.抽干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇25/1)得到73mg。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(6H，s)3.46(4H，br)3.75(3H，s)3.88(3H，s)4.14(4H，br)6.40(1H，s)6.73(2H，d，J＝9.0)6.77(2H，q，J＝2.0，J＝6.8)6.94(1H，dd，J＝2.4，J＝8.8)7.32(1H，d，J＝2.2)7.38(2H，q，J＝2.0，J＝6.8)7.49(1H，d，J＝8.8)7.75(2H，d，J＝8.8)。MS(EI)m/e 564。
实施例19 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-{4-[4-(4-，6-二甲基嘧啶-2-)哌嗪-]-1-苯甲酰基}--苯并噻吩(Y-140)操作同Y-118b.硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇50/1)得到淡黄色固体。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(6H，s)3.42(4H，br)3.80(4H，br)6.42(1H，s)6.68(2H，d，J＝8.4)6.82(1H，dd，J＝1.8，J＝8.8)6.86(2H，d，J＝9.2)7.18(2H，d，J＝8.4)7.19(1H，d，J＝8.8)7.31(1H，d，J＝1.8)7.56(2H，d，J＝8.8)9.72(1H，s)9.75(1H，s)。MS(EI)m/e 536。
实施例20 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-异丙基哌嗪)-1-苯甲酰基]-苯并噻吩(Y-133)将60mgY-68溶于2mL无水THF，加入对甲苯磺酸异丙酯4滴，碳酸钾43mg，回流24小时.抽干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇80/1)得到淡黄色固体54mg。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝4.7)3.00(4H，br)3.40(1H，m)3.66(4H，br)3.75(3H，s)3.87(3H，s)6.69(2H，d，J＝9.0)6.76(2H，q，J＝2.0，J＝6.7)6.94(1H，dd，J＝2.5，J＝8.9)7.31(1H，d，J＝2.2)7.35(2H，q，J＝2.0，J＝6.7)7.49(1H，d，J＝8.8)7.73(2H，d，J＝9.0)。
权利要求
1.一类结构式如下的苯并噻吩化合物 其中R1、R2分别为H，-OH，OP；P为C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基，R4SO2，ArCO-；R3为H，C1-C6烷基或环氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基磺酰基，取代或未取代苯磺酰基，取代或未取代苯甲酰基，取代或未取代苄基；R4为C1-C4烷基，Ar为取代和未取代苯基；X为O或N，Y为O，CH2，C＝O。及其生理可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的苯并噻吩化合物，其特征在于当R1、R2分别为H、-OH、OP；P为C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基；当X为N时，R3为H、C1-C6烷基或环烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、取代或未取代苯磺酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苄基；R4为C1-C4烷基，Ar为取代和未取代苯基；Y为O、CH2、C＝O及其生理可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的苯并噻吩化合物，其特征在于当R1＝R2＝OH，Y＝-C＝O，X为N时R3为取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苄基及生理可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的苯并噻吩化合物，其特征在于(请将六只化合物用取代基归纳，如权利要求3所示)。
5.如权利要求1所述的苯并噻吩化合物的制备方法，其特征在于a、间-甲氧基硫酚与对甲氧基-ε-溴代苯乙酮在奏性条件下反应生成化合物A；b、化合物A经我聚磷酸作用发生环化反应和异构化生成中间体B；c、化合物B在路易斯酸存在下和对卤素苯甲酰氯甲酰氯反应得到中间体C；d、中间体C与无水哌嗪反应得化合物E或与苄基哌嗪反应，再脱苄基得化合物E；e、中间体E再与R3的活性基团反应，再脱保护基得苯并噻吩化合物。
6.根据权利要求5所述苯并噻吩类化合物的制备方法，其特征在于R3活性基团为酰卤、酸酐、卤化物、磺酸酯。
7.根据权利要求5所述苯并噻吩类化合物的制备方法，其特征在于在三氯化铝/乙硫醇或三溴硼存在下脱保护基。
8.如权利要求1所述的苯并噻吩类化合物的用途其特征在于在选择性雌激素受体调节活性、防、治妇女绝经后综合症药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一类结构式如下苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途。式中R
文档编号A61P9/00GK1548434SQ0311699
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者杨春皓, 李佳, 谢毓元 申请人:中国科学院上海药物研究所