专利名称：当飞利肝宁片剂及其制备方法
技术领域：
该发明涉及中成药片剂的制作工艺技术领域，尤其涉及当飞利肝宁片剂及其制备方法。
背景技术：
片剂为一种常用的剂型，根据我国有关药品法规，改变剂型作为一种新药研究，当飞利肝宁片剂的原有剂型是当飞利肝宁胶囊，已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十七册中，是国家基本药物，为国家重点推广的中药品种。该药由水飞蓟、当药二味中药组成，具有清利湿热，益肝退黄的功能，用于湿热郁蒸而致的黄疸，急性黄疸型肝炎，传染性肝炎，慢性肝炎而见湿热症侯者。经上千家医院临床使用，疗效确切，长期使用，未见明显毒副作用。其工艺为水飞蓟破碎去油，用80％乙醇渗漉，漉液回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮；当药约5％打粉，其余的用95％、75％、50％的乙醇梯度提取，滤过，浓缩成膏，加入当药细粉，干燥制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮及辅料适量，粉碎，混匀，装胶囊而成。该胶囊剂服用量较大，一次4粒，且该药生物利用率较低，该药水飞蓟中的水飞蓟总黄酮在水中几不溶，当药中的主要有效成分之一齐墩果酸难溶于水，影响了制剂中有效成分的溶出速度，限制了其临床应用与疗效，同时该药剂型单一，应用剂型尚只有胶囊剂，而且该药质量标准低，无定量指标。基于此，我们应用现代制药技术，对当飞利肝宁胶囊的工艺剂型进行必要地改进，同时提高产品的质量标准，形成新的制剂，使能充分保留其有效成分，具有疗效好，生物利用率高，服用携带方便等诸多优点，同时提高其质量标准，进一步满足和保障人们的用药需求，这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种当飞利肝宁片剂及制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，更好地满足医疗需要。
本发明的目的是这样实现
1.当飞利肝宁片剂及其制备方法包括如下步骤1.1当飞利肝宁片剂的处方组成水飞蓟400-4000g当药450-5000g辅料适量，共制成1000片其最佳期配方量水飞蓟900-1800g当药950-1900g辅料适量，共制成1000片1.2当飞利肝宁片剂的制备工艺取处方中药材用适宜的工艺提取，经制备而成片剂，其制备工艺可采用下述工艺，也采用其它适宜的工艺。
1.2.1处方中水飞蓟去油后，采用醇提工艺或用醋酸乙酯法提取或其它适宜的工艺提取得到水飞蓟总黄酮；所得的水飞蓟总黄酮可直接应用也可采用适宜的方法对其进行增溶，如可用适宜的载体(如PEG、PVP、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠等)制成固体分散体或用适宜的包合材料(如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等)包合制成包合物或用其他适宜的方法来提高其水溶性和提高溶解速率后应用。
1.2.2处方中当药采用95％、75％、50％乙醇梯度提取的工艺或先用60-95％乙醇提取药渣再水提的工艺或部分打粉部分提取的工艺或其它适宜的工艺提取。所得的提取物可直接应用，也可将提取所得的总提物/高浓度醇提物部分用适宜的载体制成固体分散体或用适宜的包合材料包合制成包合物或用其他适宜的方法来提高其水溶性和提高溶解速率后应用。
1.2.3上述两药的提取工艺配合应用，经制备而成当飞利肝宁片剂。
1.2.4工艺中固体分散体的制备方法可采用熔融法、溶剂-熔融法或其它适宜的方法；提取物与载体的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例；所制得的固体分散体可以含有适量的表面活性剂。
1.2.5工艺中包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或其它适宜的方法；提取物与包合材料的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
1.2.6工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最好为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
1.2.7工艺中醇提的条件为采用95％、75％、50％乙醇梯度提取/用60-95％的乙醇为溶剂，采用渗漉法或加热回流法或其它适宜的方法提取。
1.2.8工艺中水煎煮条件为煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-15倍量，第二、三次为药量的4-12倍量，时间每次0.5-3小时。
1.2.9工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
1.2.10工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。
1.2.11工艺中滤过的方法对制剂服用量的大小有直接影响，可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。
1.2.12工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐温-80、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30或其它适宜的辅料一种或多种配合使用。
1.2.13所制得的当飞利肝宁片剂可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种或多种配合使用；根据所用辅料的不同，可以为普通的当飞利肝宁片或具有速崩能力的当飞利肝宁分散片或具有缓释/控释能力的当飞利肝宁缓释/控释片或其它适宜的当飞利肝宁片剂。
2.当飞利肝宁片剂的质量控制在鉴别上，已有的当飞利肝宁胶囊对当药进行了薄层鉴别，现予以保留，并增加了对水飞蓟的薄层鉴别；在检查上，增加了对重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二的限量检查；在含量测定上，已有制剂无定量指标，现对当药进行了定量。
该发明与现有技术相比较生产工艺更趋完善合理，采用本发明所制得的当飞利肝宁制剂具有良好的生物利用度，能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用携带方便等优点，同时全面提高其质量标准，丰富了用药品种，进一步满足和保障了人们的用药需要。
具体实施例方式
下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。
实施例1将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取水飞蓟粉碎成粗粉备用；取当药约处方量的5％粉碎成细粉，其余的当药粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％乙醇为溶剂，缓缓渗漉，收集漉液，减压回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮；当药粗粉分别以95％、75％、50％的乙醇梯度提取，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，加入剩余当药细粉，干燥，制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮及辅料适量，粉碎，混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
实施例2将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％乙醇为溶剂，缓缓渗漉，收集漉液，减压回收乙醇，浓缩至适量备用；当药粗粉分别以95％、75％、50％的乙醇梯度提取，滤过，合并滤液，浓缩至适量，与上述浓缩液合并，喷雾干燥，收集干膏粉，与适量辅料混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
实施例3将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％乙醇为溶剂加热回流提取3次，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至适量备用；当药粗粉用95％乙醇加热加流提取2次，提取液滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量备用；药渣加水煎煮2次，药液滤过，浓缩至适量，与上述水飞蓟、当药浓缩液合并，喷雾干燥，收集干膏粉，与适量辅料混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
实施例4将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩干燥制成干膏粉备用；取适量十二烷基硫酸钠于70℃加热熔融，加入上述干膏粉混匀，冷却，固化，粉碎备用；当药用95％、75％、50％乙醇进行梯度提取，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉，与上述水飞蓟固体分散体及适量辅料混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
实施例5将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮备用；上述水飞蓟总黄酮与β-环糊精包合制成β-环糊精包合物备用；当药用95％的乙醇加热加流提取2次，每次1小时，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至膏，与β-环糊精包合制成β-环糊精包合物备用；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，药液超滤，浓缩干燥制成干膏粉，与上述水飞蓟环糊精包合物、当药环糊精包合物及适量辅料混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
实施例6将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，减压回收乙醇，浓缩成稠膏/干膏备用；当药用95％乙醇加热回流提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏/干膏备用；药渣加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液浓缩干燥制成干膏粉备用；取适量PEG6000于70℃加热熔融，上述水飞蓟、当药醇提物加吐温-80及少量无水乙醇溶解，与PEG6000熔融物混匀，冷却，固化，粉碎，与上述当药干膏粉及适量辅料混匀，直接/制粒后压成片剂，即得。
权利要求
1.一种当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于(1)处方中水飞蓟去油后，采用醇提工艺/用醋酸乙酯法提取得到水飞蓟总黄酮；所得的水飞蓟总黄酮可直接应用也可采用制成固体分散体/制成包合物进行增溶后应用；如用载体PEG、PVP、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠制成固体分散体；用包合材料β-环糊精、羟丙基-β-环糊精包合制成包合物来达到提高其水溶性和提高溶解速率后应用。(2)处方中当药采用95％、75％、50％乙醇梯度提取的工艺/先用60-95％乙醇提取药渣再水提的工艺/部分打粉部分提取的工艺提取；所得的提取物可直接应用，也可将提取所得的总提物/高浓度醇提物部分用载体制成固体分散体/用包合材料包合制成包合物的方法来提高其水溶性和提高溶解速率后应用。(3)经(1)、(2)两药的提取工艺配合应用，制备而成能显示新工艺特色的新型的当飞利肝宁片剂，根据所用辅料的不同，可以为普通的当飞利肝宁片/具有速崩能力的当飞利肝宁分散片/具有缓释/控释能力的当飞利肝宁缓释/控释片。
2.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于(1)工艺中固体分散体的制备方法可采用熔融法、溶剂-熔融法；提取物与载体的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例；所制得的固体分散体可以含有适量的表面活性剂。(2)工艺中包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法；提取物与包合材料的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
3.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中所得的片剂可采用包衣材料包衣，也可不包衣。
4.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最佳为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用
5.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中干燥可采用真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥；真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃，喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
6.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。
7.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中滤过的方法可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤。
8.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐温-80、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30一种/多种配合使用。
9.根据权利要求1所述的当飞利肝宁片剂及其制备方法，其特征在于当飞利肝宁片剂的质量标准在鉴别上对水飞蓟进行了薄层鉴别，有重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二的限量检查，在含量测定上对当药进行了定量。
全文摘要
本发明公开了一种当飞利肝宁片剂及其制备方法，该药是在现有胶囊剂的基础上剂型工艺改革，克服了原剂型服用量较大/生物利用率不高的不足，丰富了用药品种，同时提高其质量控制标准，进一步满足和保障了人们的用药需求。该药具有清利湿热，益肝退黄的功能，用于湿热郁蒸而致的黄疸，急性黄疸型肝炎，传染性肝炎，慢性肝炎而见湿热症候者，疗效显著。是临床受欢迎的，安全有效的药品，是现代制药企业理想的产品。
文档编号A61K9/20GK1569046SQ0312465
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月13日 优先权日2003年7月13日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌