专利名称：桂附地黄新的制备工艺及其制剂的制作方法
技术领域：
该发明涉及中成药的制作工艺技术领域，尤其涉及桂附地黄新的制备工艺及其制剂。
背景技术：
桂附地黄丸方出汉代《金匮要略》，是补肾的祖方，地黄丸系列方均由其衍化而来，为温补肾阳之著名方剂，具有温补肾阳的功能，用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴等症疗效显著。该丸剂的工艺为处方中八味药材粉碎成细粉，加适量炼蜜/蜜水，制成大蜜丸/水蜜丸。因为处方中药材全部原粉入药，所以该丸剂服用量大，大蜜丸一次9g，水蜜丸一次也要6g。
随着中药制剂研究的发展，诸多医药界同仁对其工艺、剂型、药理、临床等进行了不懈的研究与创新，多种剂型应运而生，现已有的剂型除桂附地黄丸外，还有桂附地黄片、桂附地黄浓缩丸、桂附地黄胶囊等。但纵观上述产品的工艺及制剂均有不足之处(1)桂附地黄片(已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第七册中)其工艺为山药、茯苓部分粉碎成细粉；肉桂蒸馏提取挥发油，水液备用；药渣与牡丹皮用上述水液配成的50％乙醇渗漉提取，漉液回收乙醇；附子先煎，再与余下的山药、茯苓及其余熟地黄等三味水煎，煎液滤过，浓缩至适量，与漉液合并，浓缩成清膏，加入上述细粉，混匀，制粒，加入肉桂挥发油，混匀，压片而成。该胶囊剂的一次服用量虽然与丸剂相比较有所减少，但每次仍需服用4-6片，工艺中牡丹皮采用50％乙醇渗漉提取，在其后的浓缩干燥工艺中，挥发性成分易损失，且附子先煎后与熟地黄、山茱萸等同煎时，附子中的碱性成分易与熟地黄、山茱萸等中的酸性成分起反应，造成有效成分的损失。(2)桂附地黄浓缩丸(已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册中)其工艺为泽泻、茯苓水煎，浓缩成清膏；熟地黄水煎，浓缩成清膏；山茱萸、牡丹皮(处方量的2/3)用70％乙醇渗漉，回收乙醇，浓缩成清膏；牡丹皮(处方量的1/3)、山药、附子、肉桂粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，制成浓缩丸而成。该浓缩丸一次服用处方量在丸剂的基础上减少了约三分之一，但每次仍需服用8丸，工艺中山茱萸、牡丹皮(处方量的2/3)采用70％乙醇渗漉提取，在其后的浓缩干燥工艺中，牡丹皮中的挥发性成分易损失，而山茱萸中具明显的增强免疫、抗衰老活性的多糖等有效成分难以提出，同时浓缩丸还有溶散迟缓，生物利用率低的不足。(3)桂附地黄胶囊(97年批准的新药)其工艺不祥，但就其服用量一次七粒来说，实在让人难以接受。
综上所述，虽然目前桂附地黄的剂型已有不少，但真正既能全面保留处方中药材有效成分以确保疗效，又能做到制剂精致，服用量小，能充分体现中药制剂现代化的可以说没有。而随着医药科学技术的迅猛发展，各种新技术、新设备、新辅料的不断应用，中药制药工业技术水平的不断提高，为发掘祖国医药宝库，努力实现中药现代化，提供了良好的契机。基于此，我们应用现代制药技术，对桂附地黄制剂的工艺进行必要地改进，使所制成的桂附地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量少，服用携带方便等诸多优点，这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种桂附地黄新的制备工艺及其制剂，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，具有疗效好，剂量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。
本发明的目的是这样实现桂附地黄新的制备工艺及其制剂包括如下步骤1、桂附地黄制剂的处方组成桂附地黄系列制剂的处方由肉桂、附子、熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、牡丹皮八味药组成。
所制成的桂附地黄制剂的每100次的服用量为肉桂8-40 附子8-40 熟地黄60-300山药30-150山茱萸30-150 牡丹皮25-110 茯苓25-110 泽泻25-110每100次最佳服用量为
肉桂15-19 附子15-19 熟地黄127-148山药63-75山茱萸63-75 牡丹皮47-56茯苓47-56泽泻47-562、桂附地黄新的制备工艺及其制剂2.1处方中熟地黄、泽泻采用水煎煮提取或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。水煎煮的条件为煎煮2-3次，加水量第一次为药量的6-20倍量，第二、三次为药量的4-15倍量，每次0.5-4小时，其余药味的药渣加入同煎时，可于第二煎时加入。醇提的条件为用60-95％乙醇为溶剂，可采用加热回流法或渗漉法或其它适宜的方法提取。
2.2处方中山药采用水煎煮提取或部分打粉部分水煎或全部打粉或其它适宜的方法提取。
2.3处方中附子采用水煎煮提取或部分打粉部分水煎或全部打粉或其它适宜的方法提取。
2.4处方中山茱萸用醇提或水提或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。
2.5处方中茯苓可采用水煎煮提取或水浸提或先浸提再煎提或先醇提再水提或酶解提取或超声提取或部分打粉部分水提或全部打粉或其它适宜的方法提取。水煎煮可与熟地黄等一起加水煎煮；水浸提的条件为加药量的4-15倍量水，温浸(50-90℃)/煮沸后温浸2-4次，每次1-3小时；最好为加8倍量水煮沸后，80℃温浸3次，每次1.5小时。酶解提取可采用木瓜蛋白酶或其它适宜的酶类。
2.6处方中牡丹皮、肉桂提取挥发性成分或先提取挥发性成分药渣再水提的方法或先提取挥发性成分药渣再用醇和水各提一次的方法或采用与其它药材合煎的同时收集馏液的方法或全部/部分打粉或其它适宜的方法提取。挥发性成分的提取可采用常压水蒸气蒸馏或减压水蒸气蒸馏或超临界流体提取或其它适宜的方法提取。
2.7工艺中提取所得的丹皮酚、肉桂挥发油可用适宜的包合材料包合制成包合物，也可用适宜的溶剂溶解后喷加。包合材料可采用β-环糊精或羟丙基β-环糊精或其它适宜的材料。
2.8上述各药的提取工艺配合应用，经制备而成显示有新工艺特色的各种新型的桂附地黄制剂，如桂附地黄片、桂附地黄分散片、桂附地黄咀嚼片、桂附地黄丸、桂附地黄微丸、桂附地黄滴丸、桂附地黄胶囊等。
2.9工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最好为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
2.10工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
2.11工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。
2.12工艺中滤过的方法对制剂服用量的大小有直接影响，可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。
2.13工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30或其它适宜的辅料一种或多种配合使用。
2.14所制得的桂附地黄胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用适宜的工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊。
2.15所制得的桂附地黄片剂可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种或多种配合使用；根据所用辅料的不同，可以为普通的桂附地黄片或具有速崩能力的桂附地黄分散片或可咀嚼服用的桂附地黄咀嚼片或其它适宜的桂附地黄片剂。
2.16所制得的桂附地黄丸可以为各种类型的丸；所制得的丸可用适宜的包衣材料包衣。
该发明与现有技术相比较生产工艺更趋完善合理，采用本发明所制得的桂附地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需要。
具体实施例方式
下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。
实施例1桂附地黄胶囊的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；山茱萸用70％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、肉桂、山茱萸、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，装胶囊，即得。
实施例2桂附地黄胶囊的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，制成-环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；药渣与熟地黄、泽泻、山茱萸用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述丹皮酚包合物、肉桂挥发油包合物及适量辅料混匀，制成微丸，装胶囊，即得。
实施例3桂附地黄片的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将附子粉碎成细粉备用；其余七味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水减压蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸与上述牡丹皮、肉桂的药渣用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸、牡丹皮、肉桂醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏，与上述细粉及适量辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压片，包衣，即得。
实施例4桂附地黄咀嚼片的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；熟地黄、泽泻、山茱萸用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、肉桂、熟地黄、泽泻、山茱萸、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量咀嚼片辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压咀嚼片，包衣，即得。
实施例5桂附地黄分散片的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；山茱萸用70％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水煮沸后温浸3小时，浸出液合并滤过，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、肉桂、山茱萸、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量分散片辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压分散片，包衣，即得。
实施例6桂附地黄丸的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将附子粉碎成细粉备用；其余七味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，制成环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸、熟地黄、泽泻、上述提取牡丹皮等提取挥发性成分后的药渣用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水煮沸后温浸3小时，浸出液滤过，滤液备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩制成干膏粉备用；上述干膏粉与上述环糊精包合物、附子细粉及适量辅料混匀，制丸，真空干燥，即得。
实施例7桂附地黄微丸的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水减压蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，制成-环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸、牡丹皮等提取挥发性成分后的药渣用75％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述丹皮酚包合物、肉桂挥发油包合物及适量辅料混匀，制成微丸，真空干燥，即得。
实施例8桂附地黄滴丸的制备将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、肉桂分别加水减压蒸馏，提取丹皮酚和肉桂挥发油备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；药渣与熟地黄、泽泻、山茱萸用75％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；附子加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，浓缩成稠膏/干膏粉备用；上述稠膏/干膏粉、丹皮酚、肉桂挥发油及适宜的滴丸基质混匀，制成滴丸，即得。
权利要求
1.一种桂附地黄新的制备方法及其制剂，其特征在于(1)处方中熟地黄、泽泻采用水煎提取/先醇提药渣再水提的法提取。(2)处方中山药采用水煎提取/部分打粉部分水煎/全部打粉的方法提取。(3)处方中附子采用水煎煮提取/部分打粉部分水煎/全部打粉的方法提取。(4)工艺中山茱萸采用醇提/水提/先醇提药渣再水提的方法提取。(5)工艺中茯苓可采用水煎煮提取/水浸提/先浸提再煎提/先醇提再水提/加酶提取/超声提取/部分打粉部分水提/全部打粉的方法提取。(6)工艺中牡丹皮、肉桂提取挥发性成分/先提取挥发性成分药渣再水提的方法/先提取挥发性成分药渣再用醇和水各提一次的方法/采用与其它药材合煎的同时收集馏液的方法/全部/部分打粉的方法提取；挥发性成分的提取可采用常压水蒸气蒸馏/减压水蒸气蒸馏/超临界流体提取的方法提取；提取所得的丹皮酚、菊花挥发油可用包合材料包合制成包合物，也可用溶剂溶解后喷加；包合材料可采用β-环糊精/羟丙基β-环糊精。(7)经(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)各药的提取工艺配合应用，制备而成桂附地黄片、桂附地黄分散片、桂附地黄咀嚼片、桂附地黄丸、桂附地黄微丸、桂附地黄滴丸、桂附地黄胶囊。
2.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于(1)所制得的桂附地黄胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊。(2)所制得的桂附地黄片剂可采用包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素一种/多种配合使用，根据所用辅料的不同，可以制成新型的普通桂附地黄片/具有速崩能力的桂附地黄分散片/可咀嚼服用的桂附地黄咀嚼片。(3)所制得的桂附地黄丸可以制成微丸、蜜丸、水泛丸，所制得的丸可用包衣材料包衣。
3.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最佳为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
4.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中干燥可采用真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥的方法；真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃，喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
5.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。
6.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤。
7.根据权利要求1所述的桂附地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30一种/多种配合使用。
全文摘要
本发明公开了一种桂附地黄新的制备工艺及其制剂，本发明应用现代制药技术对现有桂附地黄制剂进行工艺技术改革，新辅料、新技术、新设备的运用，克服了原制剂服用量大、制备过程中有效成分易损失的不足，采用本发明制成的桂附地黄制剂能充分保留有效成分，具有疗效好、服用量小、服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。该药具有温补肾阳的功能，用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴等症疗效显著。是临床受欢迎的，安全有效的药品，是现代制药企业理想的产品。
文档编号A61K9/48GK1565502SQ0312464
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月8日 优先权日2003年7月8日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌