专利名称：当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂的制作方法
技术领域：
该发明涉及中成药的制作工艺技术领域，尤其涉及当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂。
背景技术：
当飞利肝宁胶囊由水飞蓟、当药二味中药组成，具有清利湿热，益肝退黄的功能，用于湿热郁蒸而致的黄疸，急性黄疸型肝炎，传染性肝炎，慢性肝炎而见湿热症侯者。经上千家医院临床使用，疗效确切，长期使用，未见明显毒副作用，已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十七册中，是国家基本药物，为国家重点推广的中药品种。其工艺为水飞蓟破碎去油，用80％乙醇渗漉，漉液回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮；当药约5％打粉，其余的用95％、75％、50％的乙醇梯度提取，滤过，浓缩成膏，加入当药细粉，干燥制成干浸膏，加入上述水飞蓟总黄酮及辅料适量，粉碎，混匀，装胶囊而成。
从水飞蓟中提取所提的水飞蓟总黄酮(水飞蓟素)具有改善肝功能，增强肝细胞膜等作用，临床上对急性、慢性肝炎，肝硬化，代谢中毒性肝损伤等均有较好的疗效，是目前治疗慢性肝炎、肝硬化等症的主要治疗药物之一。当药是龙胆科獐牙菜属植物，为《内蒙古中草药》、《中药辞海》等所收载，民间俗称“肝炎草”，其有效成分主为龙胆苦甙、龙胆碱、当药甙、齐墩果酸等，具有保肝、降酶、抗炎、强心、利尿、抗癌等作用，是目前治疗肝炎确切有效的药物之一。
由上述可见，当飞利肝宁胶囊组方合理，但就其工艺来说，可以进一步完善。现代药学研究表明固体口服制剂在体内发挥疗效的前提条件，很大程度上取决于药物从剂型中溶出或释放的速度及程度。水飞蓟总黄酮在水中几不溶，当药主要有效成分之一齐墩果酸难溶于水，影响了制剂中有效成分的溶出速度，生物利用率低，限制了其临床应用与疗效，故提高其溶解性，进而提高其生物利用度是极有必要的。随着制药技术的发展，新辅料、复合型辅料、表面活性剂等的应用，可解决其水溶性低而影响疗效的缺点，如用PEG、PVP等辅料制成固体分散体，用适宜的包合材料如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精制成包合物等方法来提高其水溶性和提高溶解速率，从而提高其临床疗效，使其具有更广泛的应用前景。同时该药剂型单一，应用剂型尚只有胶囊剂，而且该药质量标准低，无定量指标。基于此，我们应用现代制药技术，对当飞利肝宁胶囊的工艺进行必要地改进，使所制成的当飞利肝宁制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，生物利用率高，服用携带方便等诸多优点，同时提高其质量标准，进一步满足和保障人们的用药需求，这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，具有生物利用率高，疗效好，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。
本发明的目的是这样实现当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂包括如下步骤1.当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂1.1处方中水飞蓟去油后，采用60-95％乙醇提取工艺或用醋酸乙酯法提取或先用60-95％乙醇提取药渣再水提工艺或用其它适宜的工艺提取得到水飞蓟总黄酮；所得的水飞蓟总黄酮采用适宜的方法对其进行增溶，如可用适宜的载体(如PEG、PVP、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠等)制成固体分散体或用适宜的包合材料(如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等)包合制成包合物或用其他适宜的方法来提高其水溶性和提高溶解速率。
1.2处方中当药采用95％、75％、50％乙醇梯度提取或先用60-95％乙醇提取药渣再水提工艺或部分打粉部分提取的工艺或其它适宜的工艺提取。所得的总提物/高浓度醇提物部分可用适宜的载体制成固体分散体或用适宜的包合材料包合制成包合物或用其他适宜的方法来提高其水溶性和提高溶解速率或直接应用。
1.3上述两药的提取工艺配合应用，经制备而成各种新型的当飞利肝宁制剂，如当飞利肝宁片、当飞利肝宁分散片、当飞利肝宁丸、当飞利肝宁微丸、当飞利肝宁滴丸、当飞利肝宁胶囊或其他适宜的剂型；所制得的制剂可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂。
1.4工艺中固体分散体的制备方法可采用熔融法、溶剂-熔融法或其它适宜的方法；提取物与载体的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例；所制得的固体分散体可以含有适量的表面活性剂。
1.5工艺中包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或其它适宜的方法；提取物与包合材料的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
1.6工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最好为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
1.7工艺中醇提的条件为采用95％、75％、50％乙醇梯度提取/用60-95％的乙醇为溶剂，采用渗漉法或加热回流法或其它适宜的方法提取。
1.8工艺中水煎煮条件为煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-15倍量，第二、三次为药量的4-12倍量，时间每次0.5-3小时。
1.9工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
1.10工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。
1.11工艺中滤过的方法对制剂服用量的大小有直接影响，可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。
1.12工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐温-80、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30或其它适宜的辅料一种或多种配合使用。
1.13制得的当飞利肝宁胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用适宜的工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊；可以为常规的当飞利肝宁胶囊，也可以为具有缓释/控释能力的当飞利肝宁制剂缓释/控释胶囊或其它适宜的当飞利肝宁胶囊。
1.14制得的当飞利肝宁片剂可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种或多种配合使用；根据所用辅料的不同，可以为普通的当飞利肝宁片或具有速崩能力的当飞利肝宁分散片或具有缓释/控释能力的当飞利肝宁缓释/控释片或其它适宜的当飞利肝宁片剂。
1.15所制得的当飞利肝宁丸可以为各种类型的丸；所制得的丸可用适宜的包衣材料包衣。
2.当飞利肝宁制剂的质量控制在鉴别上，已有的当飞利肝宁胶囊对当药进行了薄层鉴别，现予以保留，并增加了对水飞蓟的薄层鉴别；在检查上，增加了对重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二的限量检查；在含量测定上，已有制剂无定量指标，现对当药进行了定量。
该发明与现有技术相比较生产工艺更趋完善合理，采用本发明所制得的当飞利肝宁制剂具有良好的生物利用度，能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用携带方便等优点，同时全面提高其质量标准，丰富了用药品种，进一步满足和保障了人们的用药需要。
具体实施例方式
下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。
实施例1当飞利肝宁胶囊的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％的乙醇为溶剂，缓缓渗漉，收集漉液，减压回收乙醇，浓缩成膏，备用；取适量PEG6000于70℃加热熔融，上述水飞蓟总黄酮加吐温-80及少量无水乙醇溶解，与PEG6000熔融物混匀，冷却，固化，粉碎，过80目筛备用；当药用90％乙醇加热回流提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；药渣加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液与上述回收乙醇后的醇提液合并，浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉，与上述水飞蓟固体分散体及适量辅料混匀，装胶囊，即得。
实施例2当飞利肝宁胶囊的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩干燥制成干膏粉备用；取适量PEG6000于70℃加热熔融，上述干膏粉加吐温-80及少量无水乙醇溶解，与PEG6000熔融物混匀，冷却，固化，粉碎，过80目筛备用；当药用95％、75％、50％乙醇进行梯度提取，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉，与上述水飞蓟固体分散体及适量辅料混匀，制成微丸，装胶囊，即得。
实施例3当飞利肝宁片的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩干燥制成干膏粉备用；取适量十二烷基硫酸钠于70℃加热熔融，加入上述干膏粉混匀，冷却，固化，粉碎，过80目筛备用；当药用95％、75％、50％乙醇进行梯度提取，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉，与上述水飞蓟固体分散体及适量辅料混匀，直接/制粒后压片，即得。
实施例4当飞利肝宁片的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮备用；取适量羟丙基-β-环糊精加入适量水溶解，搅拌/超声下缓缓滴加上述水飞蓟总黄酮的乙醇溶液，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉备用；当药用95％、75％、50％乙醇进行梯度提取，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量，喷雾干燥，收集干膏粉，与上述水飞蓟环糊精包合物及适量辅料混匀，直接/制粒后压片，即得。
实施例5当飞利肝宁丸的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取水飞蓟粉碎成粗粉备用；取当药约处方量的5-20％粉碎成细粉，其余的当药粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用乙酸乙脂加热回流提取3-4次，减压回收乙酸乙脂，得水飞蓟总黄酮备用；取适量PEG6000于70℃加热熔融，上述水飞蓟总黄酮加吐温-80及少量无水乙醇溶解，与PEG6000熔融物混匀，冷却，固化，粉碎，过80目筛备用；取当药粗粉用95％乙醇加热回流提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；药渣加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液与上述回收乙醇后的醇提液合并，浓缩成稠膏，与上述当药细粉、水飞蓟固体分散体及适量辅料混匀，制丸，真空干燥，即得。
实施例6当飞利肝宁微丸的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，以80％的乙醇为溶剂，加热回流提取3次，提取液合并，超滤，滤液减压回收乙醇，浓缩成膏，得水飞蓟总黄酮备用；上述水飞蓟总黄酮与β-环糊精包合制成β-环糊精包合物备用；当药用95％的乙醇加热加流提取2次，每次1小时，提取液超滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至适量，与β-环糊精包合制成β-环糊精包合物备用；药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，药液超滤，浓缩成稠膏，与上述水飞蓟β-环糊精包合物、当药包合物及适量辅料混匀，制成微丸，真空干燥，即得。
实施例7当飞利肝宁滴丸的制备将两味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将两味药分别粉碎成粗粉备用；取水飞蓟破碎，去油后，用80％的乙醇为溶剂，缓缓渗漉，收集漉液，减压回收乙醇备用；当药用95％乙醇加热回流提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；药渣加水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液与上述水飞蓟及当药的回收乙醇后的醇提液合并，浓缩成稠膏，与适量吐温-80混匀备用；取适量PEG6000水溶加热熔融，加入上述稠膏，搅匀，滴入冷却剂中，收集滴丸，洗擦丸，干燥，即得
权利要求
1.一种当飞利肝宁新的制备方法及其制剂，其特征在于(1)处方中水飞蓟去油后，采用60-95％乙醇提取工艺/用醋酸乙酯法提取；或先用60-95％乙醇提取药渣再水提工艺/部分打粉部分提取的工艺提取得到水飞蓟总黄酮，所得的水飞蓟总黄酮采用制成固体分散体/制成包合物的方法对其进行增溶，如可用载体PVP、PEG、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠制成固体分散体/用包合材料β-环糊精、羟丙基-β-环糊精包合制成包合物来提高其水溶性和提高溶解速率；(2)处方中当药采用95％、75％、50％乙醇梯度提取/先用60-95％乙醇提取药渣再水提工艺/部分打粉部分提取的工艺提取，所得的总提物/高浓度醇提物部分可用载体制成固体分散体/用包合材料包合制成包合物来提高其水溶性和提高溶解速率也可直接应用；(3)经(1)、(2)两药的提取工艺配合应用，制备而成能显示新工艺特色的新型的当飞利肝宁制剂当飞利肝宁片、当飞利肝宁分散片、当飞利肝宁丸、当飞利肝宁微丸、当飞利肝宁滴丸、当飞利肝宁胶囊；所制得的制剂可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂。
2.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于(1)所制得的当飞利肝宁胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，为普通的当飞利肝宁胶囊，也可以为具有缓释/控释能力的当飞利肝宁缓释/控释胶囊。(2)所制得的当飞利肝宁片剂可用包衣材料包衣，根据所用辅料的不同，可以为普通的当飞利肝宁片/具有速崩能力的当飞利肝宁分散片/具有缓释/控释能力的当飞利肝宁缓释/控释片。(3)所制得的当飞利肝宁丸可以为蜜丸、水泛丸、微丸、滴丸，所制得的丸可用包衣材料包衣；
3.根据权利要求1所述的当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于(1)工艺中固体分散体的制备方法可采用熔融法、溶剂-熔融法，提取物与载体的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例，所制得的固体分散体可以含有适量的表面活性剂。(2)工艺中包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法，提取物与包合材料的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
4.根据权利要求1所述的当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最佳为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
5.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中干燥可采用真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥。
6.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。
7.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤。
8.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、PVP、PEG、泊洛沙姆188、吐温-80、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30一种/多种配合使用。
9.根据权利要求1所述当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，其特征在于当飞利肝宁制剂的质量标准在鉴别上对水飞蓟进行了薄层鉴别，有重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二的限量检查，在含量测定上对当药进行了定量。
全文摘要
本发明公开了一种当飞利肝宁新的制备工艺及其制剂，本发明应用现代制药技术对现有当飞利肝宁胶囊进行工艺剂型等技术改革，新辅料、新技术、新设备的运用，克服了原制剂中水飞蓟素生物利用率低等不足，采用本发明制成的当飞利肝宁制剂具有良好的生物利用率，能充分保留有效成分，具有疗效好、服用携带方便等优点，同时全面提高其质量标准，丰富了用药品种，进一步满足和保障了人们的用药需要。该药具有清利湿热，益肝退黄的功能，用于湿热郁蒸而致的黄疸，急性黄疸型肝炎，传染性肝炎，慢性肝炎而见湿热症侯者，疗效显著。是临床受欢迎的，安全有效的药品，是现代制药企业理想的产品。
文档编号A61K9/52GK1569047SQ0312465
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月13日 优先权日2003年7月13日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌