专利名称：雷马曲班胶丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有雷马曲班(ramatroban)药理活性组分的胶丸及其制备方法。
背景技术：
(R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸(雷马曲班)是血栓烷A2受体拮抗剂，能够抑制毛细血管的渗透性和鼻粘膜嗜酸性细胞的浸润。
作为血栓烷A2受体拮抗剂的雷马曲班的制备和用途已经在EP242518中公开。
在其中描述的制备方法中，得到结晶形式的雷马曲班，具有137℃的熔点，此结晶型具有X-射线衍射图，但在试验的过程中，我们可以发现此结晶态是亚稳定的。因此如果直接制成胶囊、片剂或者在悬浮剂和膏剂中使用，会发现结块、生物利用度变化等伴随的现象，对于实际应用和工业化生产都十分不利。
发明内容
本发明的目的是以雷马曲班为主药，配以提高药物溶出的非离子型表面活性剂及其它水溶性或脂溶性赋型剂而制得的高生物利用度胶丸。胶丸由内含的具有药理活性组分的液体溶液和外包裹材料组成。
本发明的另一目的是提供一种雷马曲班胶丸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到一种雷马曲班胶丸，由内含的具有药理活性组分的液体溶液和外包裹材料组成，其特征在于内含的具有药理活性组分的液体溶液，是由雷马曲班及辅料制成的雷马曲班溶液；外包裹材料是明胶或其他临床上可以接收的胶丸外包裹材料。
按照所用辅料的不同，可把制得的胶丸分为油剂和水剂两种。
对于雷马曲班胶丸水剂，所用的辅料包括用来溶解雷马曲班的溶剂，例如乙醇、丙酮、丙二醇等低级醇；增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-20、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠等表面活性剂；液状药物的载体，例如，十八醇、硬脂酸、聚乙二醇。
上述各主要辅料的作用是乙醇、丙酮、丙二醇等低级醇作为溶剂，以增加雷马曲班的溶解度；吐温-20表面活性剂、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠作为表面活性剂，以增加药物的亲水性，促进雷马曲班在体内的吸收；十八醇、硬脂酸、聚乙二醇作为液状药物的载体。
对于雷马曲班胶丸油剂，所用的辅料包括用来溶解雷马曲班的溶剂，例如，亚油酸、花生油等；增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-80、三硬脂酸甘油酯、山萮酸等表面活性剂。
抗氧剂，例如，维生素-E。
上述各主要辅料的作用是亚油酸、花生油作为溶剂，以增加雷马曲班的溶解度；吐温-80、三硬脂酸甘油酯、山萮酸作为表面活性剂，以增加药物的亲水性，促进雷马曲班在体内的吸收；维生素-E作为液状药物的抗氧剂，增加其稳定性。
胶丸的外包裹材料是明胶，或其他临床上可以接收的胶丸外包裹材料。
用明胶作为胶丸外包裹材料时，可以加入甘油，作为柔软剂；以根据需要调节胶丸的柔软度。
本发明所研制的这种雷马曲班胶丸水剂，基于100重量份的雷马曲班，溶剂的用量为100～500重量份；增溶剂为1～50重量份；载体为150～800重量份。
本发明所研制的这种雷马曲班胶丸油剂，基于100重量份的雷马曲班，溶剂的用量为120～600重量份；增溶剂为1～50重量份；抗氧剂为1～20重量份。
该雷马曲班胶丸中雷马曲班的含量，可以根据临床需要的用量、胶丸的大小、采用的溶剂的种类予以调整。
本发明所研制的这种雷马曲班胶丸的制备方法如下1.明胶液的制备把水和甘油混合，加热至70-80℃，加入明胶搅拌、熔融，保温静置，刮去上浮的泡沫，过滤，保温待用；2.雷马曲班溶液制备按处方量的雷马曲班原料及其他辅料在不断搅拌下加热，温度控制在20～60℃，混合均匀待用；3.制胶丸将步骤2所制得的雷马曲班溶液，经过自动轧丸机送出一定量的溶液，压入明胶胶片中间，使胶片全部轧压结合，将药液包于其中而成胶丸。
制备雷马曲班胶丸油剂和水剂的步骤一样，但是在制备雷马曲班胶丸油剂之前，必须把雷马曲班打成超细粉，粒度要求0～20um。
按本发明所述的方法，所制得的雷马曲班胶丸为内含液体溶液的胶丸。对其稳定性进行试验将雷马曲班胶丸除去外包装直接40℃、75％相对湿度条件下储存。进行性状、降解产物检查，渗漏率、崩解度、含量测定等，雷马曲班胶丸均基本稳定。
本发明所研制的这种雷马曲班胶丸的制备，也可以按照其他常用的胶丸制备工艺进行。
具体实施例方式
实施例1制备雷马曲班水剂胶丸将100重量份的雷马曲班溶于300重量份的丙酮中，加入25重量份的十二烷基硫酸钠和300重量份的聚乙二醇，在40℃温度下搅拌使其混合均匀即可制胶丸。
实施例2制备雷马曲班水剂胶丸将100重量份的雷马曲班溶于500重量份的乙醇中，加入15重量份的吐温-20和500重量份的聚乙二醇，在55℃温度下搅拌使其混合均匀即可制胶丸。
实施例3制备雷马曲班水剂胶丸将100重量份的雷马曲班溶于150重量份的丙酮中，加入5重量份的十二烷基硫酸钠和250重量份的十八醇，在25℃温度下搅拌使其混合均匀即可制胶丸。
实施例4制备雷马曲班油剂胶丸将100重量份的雷马曲班打成粒度为小于15um的细粉，溶于600重量份的亚油酸中，加入40重量份的三硬脂酸甘油酯和3重量份的维生素-E，在25℃温度下搅拌使其混合均匀即可制胶丸。
实施例5制备雷马曲班油剂胶丸将100重量份的雷马曲班打成粒度小于20um的细粉，溶于550重量份的花生油中，加入20重量份的山萮酸和18重量份的维生素-E，在45℃温度下搅拌使其混合均匀即可制胶丸。
实施例6稳定性试验将实施例1、2、4制备的胶丸内容物，经过自动轧丸机压入明胶胶片中间，制成胶丸。该胶丸在40℃，相对湿度为75％的条件下储存，试验结果见表一。
表一、稳定性加速试验结果(40℃，RH75％)检查试验物来源 放置外观 分(降) 崩解含量时间(月) 解产物(％) 时限 (相当于标示量％)由实施例1 囊壳完整，得到胶丸 内容物为0淡黄色溶液 0.26 27′ 107.71无变化 0.36 28′ 108.42无变化 0.32 29′ 104.73无变化 0.35 27′ 106.06无变化 0.39 28′ 108.5由实施例2 囊壳完整，得到胶丸 内容物为0淡黄色溶液 0.35 28′ 96.91无变化 0.34 27′ 92.12无变化 0.37 26′ 96.53无变化 0.36 28′ 98.16无变化 0.37 26′ 92.2由实施例4 囊壳完整，得到的胶丸 内容物为0淡黄色溶液 0.36 28′ 93.41无变化 0.36 27′ 96.12无变化 0.35 29′ 97.03无变化 0.27 26′ 93.36无变化 0.37 28′ 95.0实施例7溶出度试验将由实施例1、2和4制备得到的胶丸以40％的异丙醇为溶出度测定溶剂，转速75r/min，经15，25，35，45，55，75min时取样过滤，测定溶出量。结果见表2、表3、表4。
表2、黄体酮胶丸(由实施例1得到的胶丸)溶出情况 表3、黄体酮胶丸(由实施例2得到的胶丸)溶出情况
表4、黄体酮胶丸(由实施例4得到的胶丸)溶出情况 如表2、表3、表4所示，由实施例1、2、4得到的胶丸其溶出度在60分钟时达到90％以上。因此，本发明具有良好的溶出度。
实施例8雷马曲班胶丸抗过敏作用体外药效学研究试验离体的大鼠、豚鼠和家兔的支气管，接触一定浓度的血栓烷A2(TXA2)拟似剂U 46619和前列腺素D2(PGD2)，引起支气管平滑肌收缩，用生物信号采集处理系统(Medlab-E)和张力传感器测定收缩强度。分别同时接触不同浓度(10-9～10-4M)的雷马曲班胶丸水剂和油剂，观察其对血栓烷A2和前列腺素D2诱发支气管平滑肌收缩的拮抗作用。结果发现雷马曲班胶丸水剂和油剂分别在10-8M浓度和10-7浓度下就能有效地抑制TXA2和PGD2引起的各种动物支气管平滑肌的收缩。
实施例9雷马曲班胶丸抗过敏作用体内药效学研究试验选择健康成年豚鼠，分别用2，4-二甲基异氰酸甲苯酯(2，4-toluene diisocyanate，TDI)为致敏物建立豚鼠过敏性鼻炎模型，用卵白蛋白和百日咳菌苗为致敏物和免疫佐剂建立豚鼠过敏性支气管哮喘模型。每种动物模型设3个组，各组均为灌胃给药，每天1次，于激发前连续给药3天。豚鼠过敏性鼻炎模型的疗效观察主要根据鼻痒、喷嚏、流涕等鼻部症状和体征，积分叠加评分，同时测定鼻粘膜和血浆中的组胺，比较组间差异。豚鼠过敏性哮喘模型的疗效观察主要根据不安、竖毛、颤抖、搔鼻、喷嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿、排粪、流泪、呼吸困难、鼾音、紫绀、步态不稳、跳跃、喘息、痉挛、侧卧、潮式呼吸、死亡等20项过敏反应症状和体征，进行半定量分级，同时测定血中IgE的水平，比较组间差异。结果无论在豚鼠过敏性鼻炎模型还是在豚鼠过敏性支气管哮喘模型中，本发明雷马曲班胶丸水剂和油剂均有效。
权利要求
1.一种雷马曲班胶丸，由内含的具有药理活性组分的液体溶液和外包裹材料组成，其特征在于内含的具有药理活性组分的液体溶液，是由雷马曲班及辅料制成的雷马曲班溶液；外包裹材料是明胶或其他临床上可以接收的胶丸外包裹材料。
2.根据权利要求1所述的雷马曲班胶丸，其特征在于当胶丸为水剂胶丸时，辅料包括用来溶解雷马曲班的溶剂、增溶剂和载体，其中雷马曲班的用量为100重量份，溶剂的用量为100～500重量份，增溶剂为1～50重量份，载体为150～800重量份。
3.根据权利要求2所述的雷马曲班胶丸，其特征在于所述辅料中，溶剂为低级醇，代表性示例包括乙醇、丙酮、丙二醇。
4.根据权利要求2所述的雷马曲班胶丸，其特征在于所述辅料中，增溶剂为表面活性剂，代表性示例为吐温-20、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠。
5.根据权利要求2所述的雷马曲班的胶丸，其特征在于所述辅料中，水剂胶丸载体的代表性示例为十八醇、硬脂酸、聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的雷马曲班胶丸，其特征在于胶丸为油剂胶丸时，辅料包括用来溶解雷马曲班的溶剂、增溶剂和抗氧剂，雷马曲班的用量为100重量份，溶剂的用量为120～600重量份，增溶剂为1～50重量份，抗氧剂为1～20重量份。
7.根据权利要求6所述的雷马曲班胶丸，其特征在于所述辅料中，溶剂为油性溶剂，代表性示例包括亚油酸、花生油。
8.根据权利要求6所述的雷马曲班胶丸，其特征在于所述辅料中，增溶剂为表面活性剂，代表性示例为吐温-80、三硬脂酸甘油脂、山嵛酸。
9.根据权利要求6所述的雷马曲班胶丸，其特征在于所述辅料中，油剂胶丸抗氧剂的代表性示例为维生素-E。
10.根据权利要求2或6所述的雷马曲班胶丸制备方法，其特征在于采用以下步骤1)明胶液的制备把水和甘油混合，加热至70-80℃，加入明胶搅拌、熔融，保温静置，刮去上浮的泡沫，过滤，保温待用；2)雷马曲班溶液制备按上述量的雷马曲班原料及其他辅料在不断搅拌下加热，温度控制在20～60℃，混合均匀待用；3)制胶丸将步骤2)所制得的雷马曲班溶液，经过自动轧丸机送出一定量的溶液，压入明胶胶片中间，使胶片全部轧压结合，将药液包于其中而成胶丸。
11.根据权利要求10所述的雷马曲班胶丸制备方法，其特征在于制备雷马曲班油剂溶液时，雷马曲班为超细粉，粒度为0～20um。
全文摘要
本发明公开了一种雷马曲班胶丸，由内含的具有药理活性组分的液体溶液和外包裹材料组成，其特征在于内含的具有药理活性组分的液体溶液，是由雷马曲班及辅料制成的雷马曲班溶液；外包裹材料是明胶或其它临床上可以接收的胶丸外包裹材料。本发明同时还公开了一种雷马曲班胶丸制备方法。
文档编号A61P11/06GK1565444SQ0313216
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月4日 优先权日2003年7月4日
发明者陆峰 申请人:杭州容立医药科技有限公司