雷马曲班药物组合物的制作方法

专利名称：雷马曲班药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，尤其涉及一种雷马曲班药物组合物。
背景技术：
雷马曲班(ramatroban)，化学名(R)-3{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸。是一种血栓烷A2受体拮抗剂，能够抑制毛细血管的渗透性和鼻黏膜嗜酸性细胞的浸润。
作为血栓烷A2受体拮抗剂的雷马曲班的制备和用途已经在EP242518中公开。CN1140510公开了雷马曲班的热力学稳定形式。
但雷马曲班的口服生物利用度较差，在pH1～pH6时，雷马曲班的水溶解度为不溶，因此预期它的游离酸形式将具有非常低的口服生物利用度。由此在使用时受到了一定的限制。
本发明人认为生物利用度是测定药物组合物口服剂型在体内有效性的一项主要指标。当口服给药时，各种因素均可以影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性，药物在胃肠道的吸收、剂量强度(dosage strength)和首过效应，在这些因素中最重要的因素之一为水溶性，若药物水溶性差，人们常常试图将该药物制成增加水溶性的盐或其它衍生物。若该药物的盐或其它衍生物具有良好的水溶性时，那么一般认为该盐或衍生物的水溶液制剂将具有较佳口服生物利用度。
又由于各种原因如病人的顺应性和掩盖味道，所以通常优选固体剂型像胶囊剂而不选液体剂型。然而，药物的口服固体剂型通常比药物的口服溶液生物利用度低。开发适当的胶囊剂的是为了使药物的生物利用度尽可能接近该药物口服溶液制剂的生物利用度。
本发明人在研究中发现雷马曲班在有机溶剂中具有良好的溶解度，并且进一步发现当在有机溶剂中加入长链脂肪酸时，能增加雷马曲班的溶解度，同时，当其制成口服包囊剂型时，雷马曲班的生物利用度将显著提高。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计雷马曲班药物组合物的新剂型，提高其生物利用度。
本发明提供了一种雷马曲班药物组合物，该药物组合物为胶囊剂型，其胶囊内容物包括下列组份以重量％计(a)雷马曲班 1％～50％(b)表面活性剂 0％～20％(c)抗氧剂 0％～0.08％(d)有机溶剂 50％～99％上述组份在硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊(SEC)中包囊。
本发明提供的药物组合物，其中所述的溶剂为有机溶剂，包括长链脂肪酸或长链脂肪酸与醇的混合物。
本发明所述的溶剂，其中的长链脂肪酸为在室温下为液体的C12～C20的饱和，单不饱和或二不饱和羧酸，优选的长链脂肪酸为在室温下为液体的C16～C20的单不饱羧酸，最优选的长链脂肪酸为油酸；醇为在室温(约20℃)下为液体的醇，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol，Gattefosse，Westwood，NJ 07675)、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。优选的醇为乙醇或丙二醇或它们的混合物。
本发明所述的表面活性剂为非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯(CremophorRH 40(聚乙二醇40氢化蓖麻油))或CremophorRH60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)BASFCorp等)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamere388、Poloxamer407等(BASFWyandoTTe Corp)；或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸(吐温80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸(吐温60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕桐酸酯(吐温40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)等；或脱水山梨醇脂肪酸酯(包括脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯，脱水山梨醇棕榈酯，脱水山梨醇硬脂酸酯等)，优选的表面活性剂为聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)或脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯。最优选的药学上可接受的表面活性剂为聚烃氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp)。
本发明所述的抗氧剂为抗坏血酸，BHA(丁基化的羟基苯甲醚)，BHT(丁基化的羟基甲苯)，维生素E、维生素E PEC 000琥珀酸酯等。
优选的本发明的组合物包括下列比例组份的(a)雷马曲班其量为组合物溶液总重量的约1％～50％(优选1％～约40％；更优选约10％～约40％；最优选约15％～约40％)；(b)有机溶剂该溶剂包括(1)长链脂肪酸，其量为组合物溶液总重量的约20％～约99％(优选约30％～约70％；更优选约40％～约60％)；或(2)为下列(i)和(ii)的混合物(i)长链脂肪酸其量为组合物溶液总重量的约20％～约99％(优选约30％～约70％；更优选约40％～约60％)，和(ii)醇其量为组合物溶液总重量的约0％～约15％(优选约6％～约12％)；(c)表面活性剂，其量为组合物溶液总重量的约0％～约40％(优选约2％～约20％；最优选约5％～约15％)。该溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。其中优选的有机溶剂组合物溶液总重量的约50％～约99％，更优选溶液总重量的约50％～约75％。
优选的溶剂量包括(1)长链脂肪酸，其量为组合物溶液总重量的约40％～约70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量为组合物溶液总重量的约1％～约15％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为组合物溶液总重量的约1％～约15％，更优选溶剂包括(1)长链脂肪酸，其量为组合物溶液总重量的约40％～约70％，和(2)乙醇，其量为组合物溶液总重量的约10％～约12％；或丙二醇，其量为组合物溶液总重量的约5％～约10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为组合物溶液总重量的约5％～约15％。最优选的溶剂包括(1)油酸，其量为组合物溶液总重量的约40％～约70％，和(2)乙醇，其量为组合物溶液总重量的约10％～约12％；或丙二醇，其量为组合物溶液总重量的约5％～约10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量为组合物溶液总重量的约10％～约15％。
较优选的本发明药物组合物，包括下列比例的组份(a)雷马曲班为组合物溶液总重量的约1％～约30％(优选约5％～约25％)；(b)有机溶剂，它包括(1)长链脂肪酸，其量为组合物溶液总重量的约40％～约99％(优选约30％～约70％，更优选约40％～约60％)，或(2)为下列(i)和(ii)的混合物(i)长链脂肪酸，其量为组合物溶液总重量的约40％～约99％(优选约30％～约70％，更优选约40％～约60％)，和(2)醇其量为组合物溶液总重量的约0％～约15％(优选约6％～约12％)；(c)表面活性剂，其量为组合物溶液总重量的约0％～约20％(优选约5％～约10％)。
所述药物组合物溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
更优选的本发明药物组合物，它包括下列比例组份(a)雷马曲班为组合物溶液总重量的约1％～约30％(优选约5％～约25％)；(b)有机溶剂，它包括下列(1)油酸，其量为组合物溶液总重量的约15％～约99％(优选约30％～约70％，更优选约40％～约60％)，或(2)为下列(i)和(ii)的混合物(i)油酸，其量为组合物溶液总重量的约15％～约99％(优选约30％～约70％，更优选约40％～约60％)，(ii)乙醇，其量为组合物溶液总重量的约0％～约12％(优选约10％～约12％)；或丙二醇，其量为组合物溶液总重量的约0％～约10％(优选约5％～约10％)；或它们的混合物，其量为组合物溶液总重量的约0％～约15％(优选约10％～约15％)；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为组合物溶液总重量的约0％～约20％(优选约5％～约10％)。
所述组合物溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊。
最优选的本发明的药物组合物溶液，它包括下列比例组份(a)雷马曲班为组合物溶液总重量的约20％；
(b)有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为组合物溶液总重量的约62％～约64％，(2)乙醇，其量为组合物溶液总重量的约10％～约12％(优选约12％)；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为组合物溶液总重量的约6％。
所述组合物溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂[BHT(丁基化的羟基甲苯)]，其量为组合物溶液总重量的约0.05％。
另一个最优选的本发明的药物组合物溶液，它包括下列比例组份(a)雷马曲班为组合物溶液总重量的约20％；(b)有机溶剂，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量为组合物溶液总重量的约65％，(2)乙醇，其量为组合物溶液总重量的约10％；和(c)聚烃氧基35蓖麻油，其量为组合物溶液总重量的约5％。
所述组合物溶液在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中包囊，且该溶液也包含抗氧剂[优选BHT(丁基化的羟基甲苯)]，其量为溶液总重量的约0.01％～约0.08％(优选约0.01％～约0.05％)。
软弹性明胶胶囊是本领域熟知的.软弹性明胶胶囊的组成一般包括约30％～约50％(重量)的明胶、约10％～约40％(重量)的增塑剂或增塑剂和约25％～约40％(重量)的水的混合物。用于制备软弹性明胶胶囊的增塑剂为甘油，山梨醇或山梨醇衍生物(如特殊的山梨醇等)或丙二醇等或者为这些物质的组合。
软弹性明胶胶囊材料也可以包括添加剂如防腐剂、遮光剂，颜料，染料或矫味剂等。
可使用各种方法生产和填充软弹性明胶胶囊，如无缝胶囊方法、旋转方法(由Scherer开发)或用Liner机或Accogel机的方法等。各种生产机器可以用于生产胶囊，一般软弹性明胶胶囊通过下列制备(1)制备胶块，(2)对填充材料进行包囊(成型，填充、密封胶囊)，并(3)软胶干燥。在胶块制备过程中，将胶块的组分(一般为明胶、水和增塑剂)混合形成均一的绒毛状物，混合后，将绒毛状胶块优选在真空中融化，然后将融化的胶块转移至加热的接受器中.向融化的胶块中加入着色剂或其它添加剂，融化混合至均一。
一种方法为用旋转冲模包囊设备对液体胶囊填充物进行包囊，一般而言，将两条胶条送入两个旋转的冲模之间.这些冲模含有成对的袋以形成软胶形状并提供密封。此时，两个冲模半袋排列，将填充材料通过两条胶条间的包囊楔注入。由于两个冲模之间的压力和施加于包囊楔的热量而形成软胶囊井密封。最后将填充的软胶囊干燥。在一种方法中，首先将填充的软胶囊置于低湿度，增压空气环境下的旋转干燥器中。干燥过程的最后步骤为从旋转干燥器上取出填充的软胶囊井将它们以单层置于浅的干燥盘上，通入低于50％相对湿度的低湿度空气。将软胶转移至深的保存盘中终止干燥过程，硬明胶胶囊可购自供应商，胶囊用人工填充或用胶囊填充机填充，目的填充体积/重量取决于填充溶液的性能和所需剂量大小。
本发明的组合物一般可以通过下列方法制备。于室温下，将长链脂肪酸和醇以及抗氧剂混合，加入雷马曲班搅拌至溶解，加入表面活性剂，将所需剂量的雷马曲班和所需的体积的混合物装填于硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊中即得。
本发明的雷马曲班药物组合物，因采用有机溶剂使雷马曲班活性成分的溶解性能增加，又采用了明胶胶囊的包囊剂型，较大地提高了雷马曲班药物组合物生物利用度，有利于临床应用。
通过下列具体实施方式
将对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式实施例1(胶囊)组分 ％(重量)雷马曲班 20乙醇(CP) 10油酸 69.99丁基化的羟基甲苯(BHT)0.01方法向混合罐中通入氮气。将油酸和乙醇在该罐中混合，将该溶液加热至约33℃并维持在该温度下，将丁基化的羟基甲苯(BHT)加入该罐中，并混合至溶液澄清，向该罐中缓慢加入雷马曲班，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.25g溶液/SEC)得到每个SEC的雷马曲班剂量为50mg或0.5g溶液/SEC每个SEC的雷马曲班剂量为100mg。
实施例2(胶囊)组分 ％(重量)雷马曲班 20
乙醇(CP) 10Tween～80 5油酸 64.99丁基化的羟基甲苯(BHT) 0.01方法同实施例1。
实施例3(胶囊或SEC)组分 ％(重量)雷马曲班 20乙醇(CP) 10聚烃氧基35蓖麻油 5油酸 64.99丁基化的羟基甲苯(BHT) 0.01方法同实施例1。
实施例4(胶囊或SEC)组分 ％(重量)雷马曲班 20乙醇(CP) 10聚烃氧基35蓖麻油 10油酸 59.99丁基化的羟基甲苯(BHT) 0.01方法向混合罐中通入氮气。将油酸(599.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合，将该溶液加热至约33℃并维持在该温度下，将丁基化的羟基甲苯(BHT)(0.1g)加入该罐中，并混合至溶液澄清，向该罐中缓慢加入雷马曲班(200g)，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合。停止加热，将该溶液冷却至室温。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.25g溶液/SEC)得到每个SEC的雷马曲班剂量为50mg或0.5g溶液/SEC每个SEC的雷马曲班剂量为100mg。
实施例5(SEC)组分 ％(重量)雷马曲班 20乙醇(CP) 12聚烃氧基35蓖麻油 6油酸 61.95丁基化的羟基甲苯(BHT) 0.05方法向混合罐中通入氮气。称出乙醇(118g)置于罐中并通入氮气，将乙醇(2g)和丁基化的羟基甲苯(BHT)(0.5g)加至第二混合罐中，于氮气下混合均一。将主混合罐加热至约28℃并维持在该温度下，加入油酸(614.5g)，开始混合，并在混合下向该罐中缓慢加入雷马曲班(200g)，混合至均一。向该罐中加入第二混合罐溶液，混合至澄清。向主混合罐加入聚烃氧基35蓖麻油(60g)并混合，再加入油酸(5g)混合至澄清。将该溶液过70目筛或精细滤膜，包囊前于2-8℃，氮气下贮存。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.25g溶液/SEC)得到每个SEC的雷马曲班剂量为50mg或0.5g溶液/SEC每个SEC的雷马曲班剂量为100mg。
实施例6(SEC)组分 ％(重量)雷马曲班 30乙醇(CP) 10聚烃氧基35蓖麻油 10油酸 49.99丁基化的羟基甲苯(BHT) 0.01方法向混合罐中通入氮气。将油酸(499.9g)和乙醇(100g)在该罐中混合，将丁基化的羟基甲苯(BHT)(0.1g)加入该罐中，并混合至溶液澄清，向该罐中缓慢加入雷马曲班(300g)，混合至该溶液澄清。向该罐中加入聚烃氧基35蓖麻油(100g)并混合至澄清。将产生的溶液装填入软弹性胶囊中(0.167g溶液/SEC)得到每个SEC的雷马曲班剂量为50mg或0.333g溶液/SEC每个SEC的雷马曲班剂量为100mg。
权利要求
1.一种雷马曲班药物组合物，其特征在于该药物组合物包括下列组份，以重量％计(a)雷马曲班 1％～50％(b)表面活性剂 0％～20％(c)抗氧剂 0％～0.08％(d)有机溶剂 50％～99％
2.一种雷马曲班药物组合物，其特征在于该药物组合物包括下列组份，以重量％计(a)雷马曲班 1％～30％(b)表面活性剂0％～20％(c)抗氧剂0％～0.08％(d)有机溶剂 50％～99％
3.一种雷马曲班药物组合物，其特征在于该药物组合物包括下列组份，以重量％计(a)雷马曲班 10％～20％(b)表面活性剂5％～10％(c)抗氧剂0％～0.08％(d)有机溶剂 70％～85％
4.根据权利要求1、2或3的任意一种雷马曲班药物组合物，其特征在于其中所述的有机溶剂为长链脂肪酸或长链脂肪酸与醇的混合溶剂。
5.根据权利要求1、2或3的任意一种雷马曲班药物组合物，其特征在于其中所述的表面活性剂为非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烃氧基35蓖麻；聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯聚乙二醇40氢化蓖麻油或聚乙二醇60氢化蓖麻油；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388或Poloxamer407；聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酯吐温80、吐温60、吐温40或吐温20或脱水山梨醇脂肪酸酯脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯或脱水山梨醇棕榈酸酸酯，其用量为药物组合物溶液总重量的0％～20％。
6.根据权利要求1、2或3的任意一种雷马曲班药物组合物，其特征在于其中所述的抗氧剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、维生素E或维生素E PEC1000琥珀酸酯，其用量为药物组合物溶液总重量的0％～0.08％。
7.根据权利要求1、2或3的任意一种雷马曲班药物组合物，其特征在于该药物组合物为装填于硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊中的胶囊制剂。
8.根据权利要求4所述的有机溶剂，其特征在于其中所述的长链脂肪酸为在室温下为液体的C12～C20饱和、单不饱和或二不饱和羧酸。
9.根据权利要求4所述的有机溶剂，其特征在于其中所述的醇选自在室温下为液体的醇乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400中的一种或它们的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种血栓烷A
文档编号A61P11/00GK1803132SQ200510023228
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月12日 优先权日2005年1月12日
发明者张磊, 曾振亚, 杨琍苹, 肖元晶 申请人:上海仲夏化学有限公司