专利名称：人工熊胆的制作方法
技术领域：
本发明涉及珍贵奇缺的传统中药材领域中一种人工熊胆—天然熊胆的人工制成品。
背景技术：
天然熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的干燥胆囊。在我国临床应用有一千多年的历史，适用范围甚广，涉及内、外、妇、儿、口腔等各科，治疗30多种疾病。具有清热、平肝、明目、镇痛、解毒、杀菌、润肺、健胃、杀虫等功效。是数十种传统中药方剂中主要原料之一。熊属禁猎保护动物，天然熊胆药源断绝。国家药材公司1981年召开贵重药材生产与应用会议，要求尽快进行替代品的研究。1983年又统计公布紧缺药材数量，又要求尽快进行替代品的研究，不然就要影响生产和临床应用。为此1983年8月立题开始研制人工熊胆。研制的指导思想1、根据国家新药审批法，人工熊胆属新药中药一类。“中药材的人工制成品”，研究是严格按国家新药审批法的要求进行的。2、用仿生学原理，要有科学性和适用性，熊胆为中药材，我国历代医家讲究“地道药材”。人工熊胆是在用现代分析方法，分析了优质天然熊胆后，结合文献资料，用仿生天然熊胆的方法，经无数次配方选择，使人工熊胆的成分及化学结构与天然熊胆近似。保证了“地道药材”的特征，确保疗效的一致性。3、要保证技术上的可行性，研究中考虑到原料易得、工艺简单、成本低廉、严格控制质量、无三废等技术上的可行性。人工熊胆在有效成分及其含量、物理性状、理化性质、稳定性、药理学、药效学、毒理学、临床试验的功能与主治有效性和安全性等方面都近似天然熊胆，为天然熊胆的理想的替代品。目前尽管有很多人在研究人工熊胆并也有天然熊胆的成分文献报道，如含熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸及少量的胆酸等，但是不全面；牛磺熊去氧胆酸钠的合成路线文献也有报道，但是也不详细。因此研制一种人工熊胆—天然熊胆的人工制成品一直是国内外急待解决的新科研课题。
发明内容
本发明的目的是通过如下技术方案实现的它的产品配方是，牛磺熊去氧胆酸钠50千克、鸡胆膏49.2千克、胆红素0.2千克；其制备方法是，人工熊胆合成有效成分和筛选基质是以熊去氧胆酸为原料经过酰化、酰氯化、缩合三步反映合成牛磺熊去氧胆酸钠，筛选基质为鸡胆膏；将胆红素与牛磺熊去氧胆酸钠、鸡胆膏药料，按等量稀释法混合，过筛，混匀，即得，经过质量检验产品合格；天然熊胆剖析其技术指标和鉴定方法是，用薄层层析、薄层扫描、红外、紫外、核磁、氨基酸分析、等离子体、高效液相色谱、气相色谱等现代分析方法确定的天然熊胆含结合型牛磺熊去氧胆酸钠40-60％；结合型牛磺鹅去氧胆酸钠5-30％及少量胆酸、各种氨基酸和微量元素等。本发明的要点在于它的产品配方及制备方法。其药效学、药理学、毒理学原理是用仿生学原理，要有科学性和适用性，将制备的人工熊胆与天然熊胆在相同的条件下按上述鉴定方法分析证明人工熊胆所含有效化学成分及其化学结构、含量与天然熊胆一致。且均含有18种氨基酸、17种微量元素。物理性状、色泽、理化性质无差异。药效学研究证明人工熊胆对伤寒杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、变型杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌等都有明显的抑菌效果。且具有解痉、镇静、利胆、解热、抗炎、抗士的宁致惊厥及四氯化碳肝损害的保护作用。药理学研究证明人工熊胆对猫呼吸、血压、心电图，对血流动力学，对中枢神经系统均无异常影响，一切正常。毒理学研究证明人工熊胆LD50为3.3390±0.3415(g/Kg)，天然熊胆LD50为3.1422±0.2373(g/Kg)，二者无明显差别；急性毒性高、中、低三个剂量组未见中毒现象；AMES实验为阴性；小白鼠胸骨骨髓微核实验为阴性；对雄性生殖细胞染色体畸变影响实验，结果无影响；狗的长期毒性实验结果，对血象、肝、肾功能和主要脏器的组织形态均无明显影响。证明人工熊胆是无毒安全的。其研究步骤是1、剖析天然熊胆的技术指标和鉴定方法。用薄层层析、薄层扫描、红外、紫外、核磁、氨基酸分析、等离子体、高效液相色谱、气相色谱等现代分析方法确定的天然熊胆含结合型牛磺熊去氧胆酸钠40-60％；结合型牛磺鹅去氧胆酸钠5-30％及少量胆酸、各种氨基酸和微量元素等。2、合成有效成分和筛选基质。以熊去氧胆酸为原料经过酰化、酰氯化、缩合三步反映合成牛磺熊去氧胆酸钠，筛选基质为鸡胆膏。3、确定人工熊胆的配方及制备人工熊胆。4、进行药学研究证明人工熊胆与天然熊胆近似。5、进行临床试验证明人工熊胆与天然熊胆疗效相同，证明人工熊胆是安全有效的药物。人工熊胆—天然熊胆的人工制成品与现有技术相比，具有配方科学独特、原料易得、工艺简单、成本低廉、严格控制质量、无三废、确保疗效的一致性、保护野生动物、为天然熊胆的理想的替代品等优点，将广泛地应用于传统中药材领域中。
具体实施例方式人工熊胆合成有效成分和筛选基质是，以熊去氧胆酸为原料经过酰化、酰氯化、缩合三步反映合成牛磺熊去氧胆酸钠，筛选基质为鸡胆膏；将胆红素0.2千克与牛磺熊去氧胆酸钠50千克、鸡胆膏49.2千克药料，按等量稀释法混合，过筛，混匀，即得，经过质量检验产品合格；天然熊胆剖析其技术指标和鉴定方法是，用薄层层析、薄层扫描、红外、紫外、核磁、氨基酸分析、等离子体、高效液相色谱、气相色谱等现代分析方法确定的天然熊胆含结合型牛磺熊去氧胆酸钠40-60％；结合型牛磺鹅去氧胆酸钠5-30％及少量胆酸、各种氨基酸和微量元素等。
人工熊胆的临床试验报告人工熊胆由沈阳华星药物研究所研制，其成分和药理作用与天然熊胆基本一致，具有清热解毒，清热平肝之功效。根据卫生部药政局(90)ZL08号文件精神，对人工熊胆进行临床试验。现将临床试验情况报告如下一、病例选择295例扁桃体炎患者，人工熊胆万应锭205例，天然熊胆万应锭90例。
1、性别男148人，女147人。
2、年龄20岁以下32人，21-30岁127人，31-40岁103人，41-50岁14人，50岁以上19人。
3、诊断标准(1)体温在38℃以上，发冷发热。
(2)咽痛，头痛，全身酸痛。
(3)扁桃体充血肿大。
(4)末梢血象，白细胞计数增高。
4、选择标准凡符合上述诊断标准，并具备下列条件，选为观察对象。
(1)5岁以上儿童或成年人。
(2)发病至就诊，未用过抗生素或其他退烧药。
(3)无其他严重合并症者。
(4)不能随访的患者除外。
二、试验方法1、取单盲随机分组对照法，并根据《新药审评方法》有关临床试验技术要求中规定的复方(取代)对照试验法。
本试验以人工熊胆万应锭为治疗组，天然熊胆万应锭为对照组。分组坚持分层随机原则，对同种病的不同类型应都有随机进入两组之可能。
2、剂量及疗程治疗组205例，服用人工熊胆万应锭，每次5粒，日服三次，连服5-7天。
对照组90例，服用天然熊胆万应锭，每次5粒，日服三次，连服5-7天。
三、疗效判断1、临床痊愈用药三天后，体温恢复正常，咽痛消失，5天全部临床症状消失，局部检查炎症基本消失，白细胞计数恢复正常。
2、显效用药5天后，体温恢复正常，咽痛消失，一周后其他症状全部消失，局部检查炎症全部消失，白细胞计数恢复正常。
3、有效用药5天后，体温接近正常，咽痛消失，吞咽自如，局部检查炎症有所消退，一周后体温恢复正常，局部轻度炎症，其他症状基本消失。
4、无效用药5天后，上述症状未见减轻或加重。
四、临床试验结果1、人工熊胆万应锭及天然熊胆万应锭治疗急性扁桃体炎的显效率及总有效率分别为76.10％、96.10％；72.22％、94.44％。两药疗效的比较，经卡方检验差异无显著意义(P＞0.05)。
2、两种药物退热作用的比较给药前，两组病人体温上升程度分布上无显著性差异。
给药三天后体温明显下降，两药退热作用显著，但两者无差异。
3、两种药物降低白细胞计数作用的比较给药前及给药后三天，检验白细胞计数比较，两药降低白细胞计数作用明显且作用强度相近。
五、小结1、人工熊胆万应锭治疗急性扁桃体炎疗效显著，显效率为76.10％，总有效率为96.10％，与天然熊胆万应锭相比，经卡方检验，两者无显著性差异。
2、退热，降低白细胞计数，止痛，消炎均有明显的作用。
3、副作用轻微，安全可靠。
4、服用简单、方便。
人工熊胆的研制为开发熊胆系列制剂具有十分重要的意义，必将造福于广大患者，有很大的社会效益和经济效益。
六、典型病例1、典型病例一姓名陈寿宝，性别女，年龄38岁，职业工人，住院号95242，1991年3月20日初诊。主诉咽痛发热二天。有头痛、乏力、口渴、便干、尿黄，未曾用过抗生素及退热剂。检查发热面赤，精神软弱，舌质红，扁桃体充血红肿，表面有点片状黄白色渗出物覆盖，体温38.5℃，白细胞10300/立方毫米。诊断急性扁桃体炎。入院后，仅采用人工熊胆万应锭治疗每次5粒，日服三次，连服三天，体温37.6℃，血白细胞7200/立方毫米，咽痛明显减轻，扁桃体充血明显消退，续服药二天，症状体征均消失，舌淡红，停药。疗效判定显效。
2、典型病例二患者陈清军，男，29岁，工人，住院号人扁住-035号，1991年5月26日初诊。主诉嗓子疼，发烧三天，口渴，大便干，尿黄，来诊前未曾用过抗菌素及退热药治疗。查体体温38.9℃，扁桃体充血，舌苔黄厚，白血球18000/立方毫米，收入院采用人工熊胆万应锭治疗。下午6点30分首次服5粒人工熊胆万应锭，晚10点服第二次，第二天凌晨服第三次，服药后无不良反应。5月27日，病人感退烧，全身轻快，体温37℃，但咽疼，口渴，尿黄，扁桃体充血，继续服药。5月28日病人感咽疼仍在，口渴尿黄消失，体温36℃，脉象平和，舌咽淡薄，扁桃体充血，白血球5200/立方毫米，继续服药。5月29日，体温36℃，咽疼及扁桃体渗出物消失，口渴便干及尿黄等症状消失，继续服药。5月30日，体温36℃，全部症状症状消失，痊愈出院。疗效判定显效。
权利要求
1.一种人工熊胆—天然熊胆的人工制成品，其特征是它的产品配方是，牛黄熊去氧胆酸钠50千克、鸡胆膏49.2千克、胆红素0.2千克。
2.根据权利要求1所述的一种人工熊胆—天然熊胆的人工制成品，其特征是所说的产品制备方法是，人工熊胆合成有效成分和筛选基质是以熊去氧胆酸为原料经过酰化、酰氯化、缩合三步反映合成牛磺熊去氧胆酸钠，筛选基质为鸡胆膏；将胆红素与牛磺熊去氧胆酸钠、鸡胆膏药料，按等量稀释法混合，过筛，混匀，即得，经过质量检验产品合格。
3.根据权利要求1所述的一种人工熊胆—天然熊胆的人工制成品，其特征是所说的天然熊胆剖析其技术指标和鉴定方法是，用薄层层析、薄层扫描、红外、紫外、核磁、氨基酸分析、等离子体、高效液相色谱、气相色谱等现代分析方法确定的天然熊胆含结合型牛磺熊去氧胆酸钠40-60％；结合型牛磺鹅去氧胆酸钠5-30％及少量胆酸、各种氨基酸和微量元素等。
全文摘要
一种用于传统中药材领域中的人工熊胆，它的产品配方是，牛黄熊去氧胆酸钠、鸡胆膏、胆红素；其制备方法是，人工熊胆合成有效成分和筛选基质是以熊去氧胆酸为原料经过酰化、酰氯化、缩合三步反映合成牛磺熊去氧胆酸钠，筛选基质为鸡胆膏；将胆红素与牛磺熊去氧胆酸钠、鸡胆膏药料，按等量稀释法混合，过筛，混匀，即得，经过质量检验产品合格。该发明配方科学独特、原料易得、工艺简单、成本低廉、严格控制质量、无三废、确保疗效的一致性、保护野生动物、为天然熊胆的理想的替代品。
文档编号A61K35/37GK1513480SQ0313377
公开日2004年7月21日 申请日期2003年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者杨泽民, 王永金 申请人:沈阳市华星药物研究所