专利名称：一种注射用奥扎格雷钠及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品制剂，特别提供了一种可用作抗血栓药的冻干制剂，它含有反式4(咪唑-1-基甲基)肉桂酸(即奥扎格雷，下面称奥扎格雷)。
背景技术：
据文献报道，奥扎格雷在水溶液中不稳定，可部分异构化，转为顺式咪唑甲基肉桂酸，而使其疗效降低，所以适宜制成冻干剂，冻干剂可以保证奥扎格雷的稳定存在。为此，本发明的发明人曾经分别单独采用常规辅料甘露醇和右旋糖酐，对制备奥扎格雷的冻干试剂进行尝试，结果发现，冻干制剂的表观效果并不理想，并且冻干剂溶解后，溶液混浊，有悬浮颗粒。作为上市销售的一个产品，外观美观是至关重要的，它可以增强患者、医生、护士甚至医药经销企业对产品的信心和对质量的放心。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用奥扎格雷钠，其具有良好的表观效果，并且复溶时易溶解，溶液澄清透明。
本发明提供了一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料。
本发明所提供的注射用奥扎格雷钠，如果以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量应为5±0.5mg，右旋糖酐的量应为5±0.5mg。
此外，本发明还提供了上述注射用奥扎格雷钠的制备方法，其特征在于首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的水溶液预冻两次，再进行冻干。
本发明注射用奥扎格雷钠的制备方法中，预冻温度为-40℃～-50℃，时间为90～150分钟；冻干温度为-40℃～-50℃，时间为20～30小时。
本发明所提供的注射用奥扎格雷钠，表面平整，无液样感，不下凹，不干裂，药饼完整，不粘瓶，可在瓶中翻转，不破损，与同类进口药品相比，外观差异不明显，较为完美，并且复溶时易溶解，溶液澄清透明。
具体实施例方式取奥扎格雷18.6g，NaOH0.14g，注射用水300ml。将NaOH溶于300ml注射用水中，将奥扎格雷18.6g放入上述NaOH溶液中搅拌。然后分装到1000支3ml西林瓶中，备用。
比较例1甘露醇、右旋糖酐分别作为辅料一次冻干实验分别取甘露醇、右旋糖酐按下述实验验量溶解，再分装到装有药液的上述备用瓶中，每西林瓶液体量为0.5ml。放入-45℃冻干机中冻干24小时。结果见表1表1 (每组各5支)
实验发现右旋糖酐组药饼干裂，外观不合格，5毫克组略好，复溶时发现10、20、40毫克有混浊微粒。甘露醇组、5毫克组、10毫克组表面下凹，有液样感，20和40毫克组外观略好，但复溶时有少许混浊颗粒，较右旋糖酐组澄清，5毫克和10毫克组复溶时澄清，极易溶解，并且发现甘露醇组药饼粘瓶。
比较例2甘露醇、右旋糖酐分别作为辅料，二次预冻一次冻干实验基于比较例1首次实验的观察，分别选择5毫克甘露醇组和5毫克右旋糖酐组进行第二次实验，考虑到甘露醇组表现略下凹，有液样感，认为是预冻温度不够，决定再深度预冻，并且由预冻到冻干的转移速度加快。具体为，在-45℃，预冻120分钟，取出在室温下融化30分钟左右，再次在同等条件下预冻。最后将冷冻物装盘放入-45℃冻干机中再冻干24小时。结果见表2。
表2 (每组各10支)
实验发现右旋糖酐组药饼干裂，外观不合格。甘露醇仍表面略下凹，略显液样感，但比首次实验外观要略好，认为这是由于更深度的预冻并增快转移速度所得到的结果。复溶时两组均迅速溶解，并外观澄清透明。
经第二次实验发现，无论是右旋糖酐组还是甘露醇组复溶时5毫克组都可以达到迅速溶解，溶液澄清透明的要求。但两组外观均不够美观，与同类国外和国产药品相比外观较差，虽然考虑到致冷及冻干时在实验室的条件要比在工厂差，但外观差异显著。在工厂不易达到更美观的外观。
实施例甘露醇、右旋糖酐混合辅料二次预冻、冻干实验经上述两次实验发现右旋糖酐组外观干裂而甘露醇组表面略有液样感，两者现象恰好相反，因此决定做如下实验分别选择5毫克甘露醇组、5毫克右旋糖酐组、5毫克甘露醇+5毫克右旋糖酐进行第三次实验，制备方法同比较例2，结果见表3。
表3 (每组各10支)
实验发现混合组与甘露醇组及右旋糖酐组相比差异明显，其表面平整，无液样感，不下凹，不干裂，药饼完整，不粘瓶，可在瓶中翻转，不破损，与同类进口药品相比，外观差异不明显，较为完美，并且复溶时易溶解，溶液澄清透明。
权利要求
1.一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料。
2.按照权利要求1所述注射用奥扎格雷钠，其特征在于以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量为5±0.5mg，右旋糖酐的量为5±0.5mg。
3.一种权利要求1所述注射用奥扎格雷钠的制备方法，其特征在于首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的水溶液预冻两次，再进行冻干。
4.按照权利要求3所述注射用奥扎格雷钠的制备方法，其特征在于所述预冻温度为-40℃～-50℃，时间为90分钟～150分钟；冻干温度为-40℃到-50℃，时间为20～30小时。
全文摘要
一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料，以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量为5±0.5mg，右旋糖酐的量为5±0.5mg。本发明注射用奥扎格雷钠的制备方法是，首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的水溶液预冻两次，再进行冻干。本发明所提供的注射用奥扎格雷钠，表面平整，无液样感，不下凹，不干裂，药饼完整，不粘瓶，可在瓶中翻转，不破损，与同类进口药品相比，外观差异不明显，较为完美，并且复溶时易溶解，溶液澄清透明。
文档编号A61K9/19GK1568977SQ0313378
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月24日 优先权日2003年7月24日
发明者王东凯, 段亚军, 张达 申请人:段亚军