专利名称：一种治疗银屑病的口服药物的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
银屑病是一种发病率较高且易复发的慢性炎症性皮肤病，在我国分布的特点是男性患病率高于女性，以青壮年为多，城市高于农村，北方多于南方，截止1997年，我国银屑病患者人数已超过280万人。有资料表明在自然人群中的发病率约为1％～3％左右，具有一定的遗传倾向，15％～30％的患者中，有家族发病史。在国外，银屑病发病率亦很高，如根据1995年的调查，美国银屑病发病率高达2.6％，仅美国现有的银屑病患者就多达600万～700万人；法国Vaillant等报告指出，到2000年为止，根据收集的SUVIMAX群体(生活在法国的60岁以下健康成人的国家样本)资料，银屑病终生流行者，男性占5.8％，女性占3.5％，银屑病发病的年龄中位数是30岁，且其研究还发现，银屑病发病与教育水平、职业类型、或住所之间无相关意义。现代医学对本病确切的病因至今尚无定论，存在遗传、感染、代谢障碍、内分泌影响、神经精神因素及免疫紊乱等多种学说。银屑病对与健康相关的生活质量有极大的影响，如在2000年第9届欧洲皮肤病及性病学术会议上，美国Fleischer等指出，银屑病对患者的健康相关生活质量(HRQOL)有很深的影响，包括身体功能、性功能、精神功能的影响。长期以来，如何治愈银屑病已成为世界医学领域的一大难题，是国内外皮肤领域重点研究防治的疾病之一，目前对其尚无特效药物，而中医药在预防、治疗及康复方面具有一定的优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种疗效显著而无毒副作用的治疗银屑病的口服药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述组分及其配比(用量为重量份)制成的药剂槐花8～25份 土茯苓8～25份 凤尾草6～20份 苦参7～20份紫草7～20份 徐长卿2～16份 松香1～8份 青黛1～8份制备本发明药物的优选重量配比是槐花10～20份 土茯苓10～20份 凤尾草10～15份 苦参10～15份紫草10～15份 徐长卿5～15份 松香3～6份 青黛3～6份制备本发明药物的最佳重量配比是槐花15份 土茯苓15份 凤尾草12份 苦参13份紫草13份 徐长卿8份 松香4份 青黛4份将上述各组分按常规方法制成的固体口服药剂是制剂学上所说的散剂或胶囊剂或片剂。
本发明药物散剂的制备工艺如下1、药物有效成分的提取(1)槐花、紫草有效成分的提取取槐花、紫草混匀，分别加8倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，滤液合并，备用。
(2)徐长卿有效成分的提取取徐长卿加12倍量水，采用水蒸气蒸馏法提取，收集9倍量馏出液，加盐酸调pH为1，冷藏24小时，滤过，加少量水冼涤，收集结晶，40℃烘干，备用。
(3)将苦参、土茯苓、凤尾草、松香四味药材与槐花、紫草药渣以及徐长卿药渣混匀，分别加水11、10、10倍量煎煮三次，每次2.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)，加入乙醇使含醇量达60％，搅拌，室温静置24小时，滤过，备用。
2、将(3)制备的滤液与(1)制备的醇提液合并，回收乙醇至无醇味，余液浓缩，减压干燥(70℃，0.09Mpa)，粉碎，加入(2)中收集的结晶、青黛，用搅拌机搅拌混匀，60℃烘干，粉碎成100目细度，加入糊精赋形剂，至每克本发明药物散剂中含原生药0.815g，充分搅拌混合均匀，加入85％的乙醇，整粒，50℃干燥。
3、按本发明药物散剂的质量标准检验，经紫外线灭菌后装入塑料袋，封装，入库。每袋6g，每克含原生药0.815g。
本发明药物胶囊剂的制备工艺如下1、药物有效成分的提取
(1)槐花、紫草有效成分的提取取槐花、紫草混匀，分别加8倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过，滤液合并，备用。
(2)徐长卿有效成分的提取取徐长卿加12倍量水采用水蒸气蒸馏法提取，收集9倍量馏出液，加盐酸调pH为1，冷藏24小时，滤过，加少量水冼涤，收集结晶，40℃烘干，备用。
(3)将苦参、土茯苓、凤尾草、松香四味药材与槐花、紫草药渣以及徐长卿药渣混匀，分别加水11、10、10倍量煎煮三次，每次2.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(60℃)，加入乙醇使含醇量达60％，搅拌，室温静置24小时，滤过，备用。
2、将(3)制备的滤液与(1)制备的醇提液合并，回收乙醇至无醇味，余液浓缩，减压干燥(70℃，0.09Mpa)，粉碎，加入(2)中收集的结晶、青黛和淀粉，淀粉加至每克本发明药物胶囊剂含原生药5.82g，混匀，用85％7醇溶液制软材，用14目筛制粒，40℃烘干，用20目筛整粒，装胶囊，即得。
3、按本发明药物胶囊剂的质量标准检验，经紫外线灭菌消毒后装入胶囊内，制成本发明胶囊剂。胶囊所用的原料配比以及制备工艺按制剂学胶囊原料配比按常规的制备工艺制作。
胶囊剂每粒重0.28g，每克药粉含原生药5.82g。
本发明药物片剂的制备工艺如下本发明片剂所用的中药原料的配比以及有效成分的提取与本发明药物胶囊剂所用中药原料的配比以及有效成分的提取完全相同，所用的辅料及用量按片剂的常规工艺进行。每片重0.6g，每克含原生药3.056g。
本发明药物胶囊剂经过卫生部指定的药理试验基地进行了药效学试验，试验结果证明本发明药物胶囊对心得安所致豚鼠耳表皮过度不全角化有明显减少作用，模型组10例中有8例出现过度不全角化，本发明药物胶囊4.89g生药/kg、2.44g生药/kg及1.22g生药/kg分别有3例、4例及6例过度不全角化；对乙烯雌酚所致小鼠阴道粘膜基底细胞层细胞有丝分裂有明显的抑制作用，其中正常对照组、模型组、本发明药物胶囊7.33g生药/kg及3.67g生药/kg组基底细胞分裂指数分别为1.8±0.84、5.0±1.63、2.1±1.10(P＜0.01)、2.5±1.18(p＜0.01)；明显促进小鼠尾部颗粒层的形成，其中对照组、本发明药物胶囊7.33g生药/kg、3.67g药/kg组每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数分别为14.6±2.63、23.7±4.52(P＜0.01)、20.40±4.46(P＜0.01)。对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有明显减轻作用。对照组、本发明药物胶囊7.33g生药/kg、3.67g生药/kg组的肿胀度分别为3.72±1.10、2.19±1.24(P＜0.01)、2.38±1.8(P＜0.05)。对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀4.89g生药/kg、2.44g生药/kg组在致炎后1h、2h、3h、4h均表现有明显减轻作用。体外抗菌试验表明，本发明药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、白色念珠菌、酵母菌，MIC分别为0.582g生药/ml、0.873g生药/ml、0.873g生药/ml、2.328生药/ml、0.582g生药/ml、0.291g生药/ml，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希氏菌有明显的抑制和杀灭作用，其MIC和MBC分别为0.045g生药/ml和0.364g生药/ml，0.045g生药/ml和0.182g生药/ml及0.002g生药/ml和0.091g生药/ml。对乙型溶血性链球菌和肺炎链球菌也有较强的抑制和杀灭作用，其MIC和MBC分别为0.182g生药/ml和0.728g生药/ml，0.364g生药/ml和1.455g生药/ml，对绿脓假单孢菌也有一定的作用。对磷酸组织胺致痒反应有明显抑制作用，模型对照组、本发明药物胶囊4.89g生药/kg、2.44g生药/kg及1.22g生药/kg剂量组的致痒阈分别为54.58±43.22、128.56±68.72(P＜0.01)、105.23±41.65(p＜0.05)、87.54±38.25(p＞0.05)。对高血粘度大鼠的血液流变性有一定改善作用，其中对高切粘度、血浆粘度、还原粘度、血沉、红细胞压积有明显降低作用。对小鼠耳廓微循环有明显改善作用，其中7.33g生药/kg，3.67g生药/kg，1.83g生药/kg均可显著增加毛细血管开放量及血流速度，显著增大血管输入管径，7.33g生药/kg、3.67g生药/kg显著增大毛细血管输出管径。
本发明药物可进入初步临床观测试验。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为槐花 145.54g土茯苓 145.54g凤尾草 116.43g苦参 126.13g
紫草126.13g徐长卿 77.62g松香38.81g青黛38.81g糊精加至1000g其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每袋重6g，每克含原生药0.815g，每天服三次，每次1袋。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为槐花 291.00g土茯苓 291.00g凤尾草 232.80g苦参 252.20g紫草 252.20g徐长卿 155.20g松香 77.60g青黛 77.60g淀粉 加至280g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.28g，每克含原生药5.82g，每天服三次，每次3粒。
在其配比中，中药原料各组分的重量份为槐花15份 土茯苓15份 凤尾草12份苦参13份紫草13份 徐长卿8份松香4份 青黛4份实施例2以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为槐花 163g土茯苓 163g凤尾草 122.25g苦参 142.63g紫草 142.63g徐长卿 40.75g
松香20.38g青黛20.38g糊精加至1000g其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每包重6g，每克含原生药0.815g。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为槐花325.92g土茯苓 325.92g凤尾草 244.44g苦参285.18g紫草285.18g徐长卿 81.48g松香40.74g青黛40.74g淀粉加至280g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.28g，每克含原生药5.82g。
在其配比中，中药原料各组分的重量份为槐花8份 土茯苓8份 凤尾草6份苦参7份紫草7份 徐长卿2份 松香1份 青黛1份实施例3以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为槐花143.49g土茯苓 143.49g凤尾草 114.79g苦参114.79g紫草114.79g徐长卿 91.83g松香45.92g青黛45.92g糊精加至1000g
其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每包重6g，每克含原生药0.815g。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为槐花286.90g土茯苓 286.90g凤尾草 229.52g苦参229.52g紫草229.52g徐长卿 183.62g松香91.81g青黛91.81g淀粉加至280g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.28g，每克含原生药5.82g。
在其配比中，中药原料各组分的重量份为槐花25份 土茯苓25份 凤尾草20份苦参20份紫草20份 徐长卿16份 松香8份 青黛8份以上给出了本发明散剂和胶囊剂所用中药原料的配比实施例，同样可适用制备相同重量本发明药物片剂所用中药原料的配比，制备本发明药物片剂所用辅料的选择和辅料的配比、以及制备工艺，按常规制剂法片剂的制备工艺进行。每片重0.6g，每克含原生药3.056g，每日服两次，每次4片。
为了验证本发明药物对银屑病的治疗效果，申请人所在单位将采用本发明实施例1配比制备的本发明药物(试验时名称为银屑宁)胶囊剂委托卫生部指定的药理试验基地陕西省中医药研究院进行了药效学试验，各种试验情况如下一、实验材料1.仪器全自动血液流变分析仪&0uth990，重庆南方医疗设备公司。
WX-9型多部位微循环显微仪，苏药器监(准)字96第222037号，徐州光学仪器总厂。
2、试剂心得安(盐酸普萘洛尔片)晋卫药准字(1996)第035016号，批号020501，有效期至2005年4月。
乙烯雌酚注射液津卫药准字(1981)第001598号，批号0204231，有效期至2006年3月。
盐酸肾上腺素沪卫药准字(1995)第010049号，上海禾丰制药有限公司生产，批号0208017，有效期至2004年7月。
3、阳性药郁金银屑片(以下简称郁金片)ZZ-523-陕卫药准字(1995)第01210号，批号20020602，有效期至2005年06月。
醋酸泼尼松片(强的松)陕卫药准字[1 993]第000532号，西安利君制药股份公司出品，批号020315，有效期至2004年3月。
阿斯匹林肠溶片陕卫药准字 第001031号，陕西白鹿制药股份有限公司生产，批号020327，有效期至2005年3月。
息斯敏国药准字XF19992015号，西安杨森制药有限公司生产，批号020707025，有效期至2007年6月。
多贝斯国药准字X2000073，西安利君制药有限公司生产，批号0209036，有效期至2004年9月。
4、动物SD大白鼠体重250-300g，陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证号，陕医动字第08-25号。
ICR小白鼠体重18-22g，陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证号，陕医动字第08-24号。
豚鼠体重300-400g，西安交大实验动物中心提供。
5.受试药物本发明药物胶囊(以下简称本发明药物)。
5.1来源西安尚益康医药研究所。
5.2批号20020819。
5.3含量每粒含药粉0.28g，每克含生药5.82g。
5.4临床人用量每日3次，每次3粒，人日用量约为0.24g生药/kg。
5.5配制将本发明药物药粉用去离子水配成12.6％浓度混悬液，放入4℃冰箱待用，用时根据需要稀释。
6、剂量设置
6.1豚鼠、大鼠给药量大剂量4.89g生药/kg，中剂量2.44g生药/kg，小剂量1.22g生药/kg，分别相当于临床人用量的20、10及5倍。
6.2小鼠给药量大剂量7.33g生药/kg，中剂量3.67g生药/kg，小剂量1.83g生药/kg，分别相当于临床人用量的30、15及7.5倍。
7.给药方式采用灌胃或喂服给药。
二、实验方法与结果1、本发明药物对心得安致豚鼠耳部过度不全角化的影响按文献[1]方法选取健康豚鼠48只，体重300-400g，雌雄不限，均匀分为6组，每组8只。第1组为正常对照组，正常饲养每日喂服去离子水10ml/kg，第2-6组，每日每只豚鼠右耳廓涂5％心得安乳剂2次，连续8日，同时第2组喂服去离子水10ml/kg，作为模型对照组；第3组喂服郁金片0.96g/kg(为临床用量的20倍)；第4-6组分别喂服银屑宁4.89g/kg，2.44g/kg及1.22g/kg。第9日将豚鼠用3.5％戊巴比妥钠麻醉，取右耳廓，浸泡于10％甲醛溶液中，做病理切片。结果表明，正常对照组10例上皮的角化层较薄，颗粒层约1-3层，棘层约为3-7层，真皮层无血管扩张，无炎细胞浸润等；模型组10例皮肤上皮增厚，其中8例表层为过度不全角化，8例真皮层血管轻度扩张，真皮层有炎细胞浸润，2例角化层内有微脓肿形成；阳性对照组8例皮肤表层呈复层鳞状上皮增厚，其中4例表层为过度不全角化，3例真皮层血管轻度扩张，有少量炎细胞浸润；大剂量组，7例皮肤表层呈复层鳞片上皮增厚，其中3例表层为过度不全角化，2例真皮层血管轻度扩张有炎细胞浸润；中剂量有4例表层为过度不全角化，4例真皮层血管轻度扩张有炎细胞浸润，小剂量有6例表层过度不全角化6例真皮层血管轻度扩张，有炎细胞浸润。说明本发明药物能明显抑制上皮组织过度不全角化、真皮层血管扩张及炎细胞浸润。
2、本发明药物对小鼠阴道粘膜基底细胞层细胞有丝分裂的影响按文献[2]方法，选健康ICR小鼠60只，雌性，体重18-22g，随机分为6组，每组10只。第1组正常对照组，灌胃去离子水10ml/kg，第2-6组均腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每天1次，连续3天。并且第2组灌胃去离子水10ml/kg，为模型对照组，第3组阳性对照组灌胃郁金片0.96g/kg，为临床用量的20倍，第4-6组分别灌胃本发明药物7.33g/kg，3.67g/kg及1.83g/kg。连续8天。第8日给药后4小时，脱颈处死小鼠，取阴道组织，10％甲醛固定，做病理切片。并计数300个基底细胞中有丝分裂细胞数，计算分裂指数(％)见表1，结果进行组间比较，t检验。
表1本发明药物对小鼠阴道粘膜基底细胞有丝分裂指数的影响(X±S)组别 剂量动物数基底C分裂指数P值正常对照组 -10 1.80±0.84模型对照组 -10 5.00±1.63郁金片组0.96g/kg10 2.30±1.16＜0.01本发明药物组7.33g/kg10 2.10±1.10＜0.01本发明药物组3.67g/kg10 2.50±1.18＜0.01本发明药物组1.83g/kg10 3.70±1.34＞0.05从表1可见，本发明药物7.33g/kg及3.67g/kg剂量组能明显抑制小鼠阴道粘膜基底细胞有丝分裂。
3、本发明药物对小鼠尾部表皮颗粒层的影响按文献[2]方法，选健康ICR小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半，按体重大小分为5组，每组10只，♀♂各半。第1组为正常对照组，每日灌胃去离子水10ml/kg，第2组阳性对照组灌胃郁金片1.44g/kg(相当于临床用人量30倍)，第3-5组分别每日灌胃本发明药物7.33g/kg、3.67g/kg及1.83g/kg，连续给药21天，第21日给药后4小时，脱颈处死小鼠，截取从尾根往下2cm的一段鼠尾，10％甲醛浸泡，做病理切片，并计数100个鳞片中有颗粒层的鳞片数(见表2)。组间比较，t检验。
表2本发明药物对小鼠尾部颗粒层形成的影响组别 剂量动物数 鳞片数/100个 P值正常对照组 -10 14.6±2.63郁金片 1.44g/kg10 21.3±5.08＜0.01本发明药物组7.33g/kg10 23.7±4.52＜0.01本发明药物组3.67g/kg10 20.4±4.46＜0.01本发明药物组1.83g/kg10 17.2±5.07＞0.05
从表2可见，本发明药物7.33g/kg及3.67g/kg剂量组能明显促进小鼠尾部颗粒层的形成。
4、体外抗菌试验4.1本发明药物提取液对致病性浅部真菌的抑菌作用[3，4]。
1、实验材料1.1药物本发明药物批号20020819由西安尚益康医药研究所提供。
准确称取本发明药物200g药粉，加蒸馏水2000ml，浸泡1h后，煎煮30min，倒出滤液，药渣中再加水1000ml，煎煮20min后，合并滤液，加热浓缩至200ml，即成每1ml含有相当于原生药5.82g，10磅20min高压消毒后置冰箱备用。
1.2菌种红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、白色念珠菌、酵母菌。
以上均为西安交通大学第一医院王刚主管检验师分离鉴定之临床株。
1.3培养基沙氏葡萄糖琼脂培养基，按《实验医学检验学》配制。
2、实验方法采用试管药基法，为较准确地测定本发明药物MIC和MBC，避免倍比释稀浓度跨度太大，故采用50％的浓度为起点浓度，以5％递减稀释。
2.1取100％药液100ml，以蒸馏水为稀释液，分别配成50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％不同浓度药液，然后以各药液为基质，分别加入4％葡萄糖、1％蛋白胨、2％琼脂，配成不同浓度的药物培养基。10磅20min高压消毒，常规倒成每管4ml的斜面培养基。对照管用蒸馏水代替药液配制。
2.2被试菌种定量菌液浓度5×105个/ml，每管接种100μl。每一菌种，每一浓度各接种两管，另各设两个阳性及两个空白对照管。
2.3培养条件油电两用恒温培养箱内，27℃。
3.观察方法每3天观察记录一次，最长观察21天。
4.结果试验结果见表3。
表3本发明药物对6种真菌的抑制试验结果MIC菌株MIC(g生药/ml)红色毛癣菌0.582须癣毛癣菌0.873犬小孢子菌0.873断发毛癣菌2.328酵母菌0.291白色念珠菌0.582结果表明本发明药物在体外能明显抑制红色毛癣菌、白色念珠菌和酵母菌的生长，其MIC分别为0.582g生药/ml、0.582g生药/ml、0.291g生药/ml，对须癣毛癣菌、犬小孢子菌也有较强的抑制作用，其MIC均为0.873g生药/ml，对断发毛癣菌也有一定的抑制作用。
4.2本发明药物提取液对细菌的抑制和杀灭作用[5]1、实验材料1.1药物本发明药物批号20020819由西安尚益康医药研究所提供。
准确称取本发明药物20g药粉，加水200ml，浸泡1h后，煎煮30min，倒出滤液，药渣中再加水100ml，同法煎煮20min，合并二次滤液，加热浓缩成20ml，即成1∶1滤液，8磅20min消毒后置冰箱备用。
1.2试验菌株大肠埃希氏菌 ATCC 25922株金黄色葡萄球菌ATCC 25923株绿脓假单孢菌 ATCC 27853株表皮葡萄球菌 26069株乙型溶血性链球菌 000034株肺炎链球菌 31001株以上标准菌株冻干菌株购自中国医学科学院北京药品生物制品鉴定所中国细菌保藏中心，2002年11月复苏，试验前传代备用。
1.3试验菌液配制大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单孢菌接种于MH肉汤，置普通培养箱37℃、18小时培养；麦氏标准比浊管调整菌液浓度为1×108，再稀释100倍即成1×106CFU/ml后备用。
1.4试验仪器CO2培养箱，普通培养箱。
1.5培养基MH培养基，由北京陆桥技术有限责任公司生产，批号020710。
5％羊血肉汤，95ml肉汤中加入5ml无菌脱纤维羊血。
血平板培养基，按《实用医学检验学》制备。
2、实验方法采用试管二倍稀释法测定MIC，平板转种法测定MBC。
2.1对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单孢菌于培养箱37℃、18小时培养，观察最低抑菌浓度(MIC)，再依次将未见细菌生长各管的培养物0.1ml分别加入到MH培养基中，置普通培养箱37℃，18小时培养，平板上菌落数小于5个的平板中所含最小药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
2.2对乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌的MIC、MBC测定。
将本发明药物提取液用MH肉汤由50％(W/V)为起点进行2ml/2ml连续2倍梯度稀释，依次加入浓度为106CFU/ml的试验菌液0.05ml。同时设立细菌以及培养基对照。置4℃冰箱作用12小时。置5％CO2培养箱37℃、24小时培养，平板上菌落数小于5个的平板中所含最小药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
2.结果试验结果见表4。
表4本发明药物提取液对7株标准菌株的MIC和MBC菌株 MIC(g生药/ml) MBC(g生药/ml)金黄色葡萄球菌ATCC 25923株0.045 0.364绿脓假单孢菌 ATCC 27853株0.728 1.455大肠埃希氏菌 ATCC 25922株0.002 0.091表皮葡萄球菌 26069株0.045 0.182乙型溶血性链球菌 000034株 0.182 0.728肺炎链球菌 31001株0.364 1.455结果表明，本发明药物能够有效地抑制和灭活皮肤常见致病菌。
5、抗炎实验5.1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响按文献[6]方法，取健康ICR小鼠50只，体重18-22g，随机分为5组，每组10只，♀♂各半。分别为模型对照组，灌胃去离子水10ml/kg，阳性对照组，灌胃强的松10mg/kg，本发明药物三个剂量组，7.33g/kg组、3.67g/kg组、1.83g/kg组。连续给药3天，第3天给药后30min。给小鼠右耳前后两面，涂二甲苯约30μl，左耳做正常对照。60min后，将小鼠拉颈处死，剪下双耳，用5mm打孔器在左右耳同一位置打孔，在精密扭力天平上称重，右耳重量减去左耳重量即为该鼠的肿胀度，结果见表5。
表5本发明药物对小鼠耳肿的影响(X±S)组别 剂量 肿胀度P值正常对照组 -3.72±1.10强的松组10mg/kg 1.73±0.99＜0.01本发明药物组7.33g/kg2.19±1.24＜0.01本发明药物组3.67g/kg2.38±1.18＜0.05本发明药物组1.83g/kg3.12±1.32＞0.05从表5可以看出，本发明药物7.33/gkg及0.81g/kg剂量组能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿。
5.2对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响按文献[6]方法，选取健康SD大鼠40只，体重200-250g，随机分为5组，每组8只，♀♂各半。分别为模型对照组，灌胃去离子水10ml/kg，阳性对照组灌胃阿斯匹林0.2g/kg，本发明药物三个剂量组4.89g/kg、2.44g/kg及1.22g/kg。连续给药3天，于第3日给药后测量大鼠右足跖围。测量时要保持在同一位置，用手术丝线缠绕两周，缠绕时保持松紧一致，从丝线交叉处根部用眼科剪刀剪断，用米尺测量剪下丝线长度，即为大鼠正常足跖围。然后给每只大鼠右足足跖皮下同一位置注射1％角叉菜胶0.1ml/只，测量致炎后1h、2h、3h、4h时大鼠足跖围，减去致炎前的正常足跖围即为大鼠足跖的肿胀度，进行组间比较，t检验。结果见表6。
表6本发明药物对大鼠足跖肿胀的影响(X±S)n＝8足跖肿胀度组别剂量给药前足跖围1h 2h 3h 4h模型对照组 40.75±2.4811.68±1.38 17.87±3.00 20.50±2.68 23.75±2.56阿斯匹林组0.2g/kg 41.38±1.798.0±2.05**11.12±3.10**12.56±2.61**16.38±5.64**本发明药物组 4.89g/kg 41.69±2.199.06±1.64**11.44±1.66**13.88±1.80**16.25±1.66**本发明药物组 2.44g/kg 40.63±1.989.12±1.48**12.75±2.07**14.75±1.51**17.00±1.28**本发明药物组 1.22g/kg 41.00±1.3110.52±1.60 17.06±2.46 18.75±2.71 21.50±2.44与模型对照组比较**p＜0.01。
从表6可见，从致炎后第1h开始，大、中剂量大鼠足跖肿胀度明显低于模型对照组足跖肿胀度，表现出明显抑制足跖肿胀的作用。
6、止痒试验按文献[7]方法选取健康豚鼠50只，体重300-350g，分为5组，每只10只，♀♂兼用。第1组模型对照组，喂服去离子水10ml/kg；第2组阳性对照组，喂服去离子水10ml/kg；第3-5组分别喂服本发明药物4.89/kg，2.44g/kg及1.22g/kg连续5天，第5天给药后1h开始测定致痒阈。阳性组第5天喂服息斯敏3.3mg/kg，1h后测致痒阈。测定时，先用粗砂纸擦伤左右足背，面积大约1cm2，然后在创伤面涂0.01％磷酸组织胺0.05ml/只，以后每隔3min成倍递增浓度，每次均0.05ml/只，直至出现豚鼠回头舔后足，这时所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈(mg)，致痒阈越高，止痒作用越强，计算每组动物平均致痒阈，组间比较，t检验，结果见表7。
表7本发明药物对豚鼠致痒阈的影响(X±S)组别 剂量 动物数 致痒阈(mg) P值模型对照组 10 54.58±43.22息斯敏组3.3mg/kg10 143.75±57.79＜0.01本发明药物组4.89g/kg10 128.56±68.72＜0.01本发明药物组2.44g/kg10 105.23±41.65＜0.05本发明药物组1.22g/kg10 87.54±38.25 ＞0.05从表7可见，本发明药物4.89/gkg及2.44g/kg明显提高豚鼠致痒阈，表明有止痒作用。
7、本发明药物对大鼠血液流变性的影响按文献[8]方法，选健康SD大鼠54只，体重♀180-220g，♂250-300g，按体重大小分为6组，每组9只，♀♂兼用。第1组正常对照组，第2组模型对照组，均灌胃去离子水10ml/kg；第3组阳性对照组，灌胃多贝斯0.5g/kg；第4-6组分别灌胃本发明药物4.89g/kg、2.44g/kg及1.22g/kg，均连续给药或水7日，于第7日给药或水后1h，除正常对照组外，均皮下注射0.15ml盐酸肾上腺素，共2次，间隔4h，于第一次注射后2h，将大鼠浸入4℃冰水中5min，然后擦干大鼠毛发，并用吹风机烘干，禁食不禁水18h。次日，10％乌拉坦腹腔注射(1ml/100g)麻醉，分离颈总A，插管取血5ml自然流入内含少量肝素钠的试管，边流边摇使血抗凝，每取10管立即送检验科，在全自动血液流变分析仪&outh990上检测，室温28℃，样品恒温25℃，结果见表8(附后)。
从表8可见，本发明药物大、中、小三个剂量均能明显降低高粘大鼠高切粘度，大、中剂量能明显降低全血还原粘度，大剂量能明显降低血浆粘度及血沉，中剂量能明显降低电泳时间。
8、本发明药物对小鼠耳廓微循环的影响按文献[6]方法，选健康ICR小鼠50只，体重25±2g，随机分成5组，每组10只，♀♂各半。将小鼠用1％戊巴比妥钠0.05ml/10g腹腔注射麻醉(严格消毒)，腹向下固定在小鼠观察台上，使耳廓平展在耳托上，并选定耳边界某处用苦味酸标记，在耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油，将观察台置于WX-9型多部位微循环显微仪的显微镜载物台上，调节泛光源适当亮度，在50倍镜下观察，启动微循环软件，调整镜下视野，使由摄像机传输到电脑屏幕上的图像清晰，在标记点附近选定某一边界，画出血管分布草图(以备下次观测时找到原测血管部位)，测量其毛细血管开放管、血液速度(微米/秒)，血管输入口径(微米)及血管输出口径(微米)。然后从第2日开始，连续给药或去离子水3日，第1组为正常对照组灌胃去离子水0.1ml/10g，第2组灌胃多贝斯0.5g/kg，第3-5组灌胃本发明药物7.33g/kg，3.67g/kg及1.83g/kg。第3次给药后1h，测量小鼠相同部位的血管开放量，血液速度，血管输入口径及血管输出口径，减去给药前的相应值即为血管开放量变化值，血流速度变化值，血管输入输出口径变化值，结果见表9、表10(附后)，组间对比，t检验。
从表9、10可见，本发明药物大中小剂量均可显著增加毛细血管开放量及血流速度，显著增大毛细血管输入管径，大中剂量显著增大毛细血管输出管径。
三、实验结论银屑病的基本病理特点是表皮增殖过快和角化不全。小鼠尾部鳞片表皮缺少颗粒层，为天然银屑病模型，本发明药物能显著促进表皮颗粒层形成。小鼠在乙烯雌酚刺激下，阴道粘膜基底细胞层细胞有丝分裂加快，类似银屑病表皮增殖过快，本发明药物能明显抑制小鼠阴道粘膜基底细胞层细胞有丝分裂。豚鼠涂抹心得安表皮造成过度不全角化、颗粒层变、真皮层血管轻度扩张，并有炎细胞浸润，本发明药物可明显减少表皮过度不全角化，使颗粒层明显，明显减少真皮层血管轻度扩张和炎细胞浸润。以上三种银屑病动物模型可说明本发明药物具有一定的治疗银屑病的作用。另外，本发明药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、酵母菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌、绿脓假单孢菌、大肠埃希氏菌有不同程度的抑制和杀灭作用；对二甲苯所致小鼠耳肿及角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有明显抑制作用，明显提高豚鼠的致痒阈；并对高粘大鼠血液流变性有一定改善作用及明显改善小鼠耳廓微循环的作用。
本发明的功能清热凉血，除湿解毒。
本发明主治银屑病。
本发明的规格本发明散剂每包重6g，每克含原生药0.815g；本发明胶囊剂每粒0.28g，每克含原生药5.82g；本发明片剂每片重0.6g，每克含原生药3.056g。
本发明的用法用量本发明散剂或本发明胶囊剂，每日服三次，每次服散剂1包或每次服胶囊剂3粒；本发明药物片剂，每日服两次，每次4片。
本发明的储藏密封阴凉干燥处储藏。
本发明的有效期两年。
参考文献1、心得安涂药造成豚鼠耳部银屑病病样病理变化，黄畋等.中华皮肤科杂志.1991，24(2)96-972、愈银片药理作用研究成雪花等.陕西中医.1999，20(11)5243、实用医学检验学.朱忠勇等.人民军医出版社.1992.5204、祛癣洗剂及其拆方对致病性浅部真菌的抑菌试验研究谢淑霞等.中国实验方剂学杂志.2001.1(6)19
5、细菌药物敏感性试验测定手册.桂炳东等主编6、中药药理实验方法学.李仪奎主编.上海科学技术出版社298-3007、中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)中华人民共和国卫生部.药政管理局1798.中药药理研究方法学陈奇主编人民卫生出版社表8银屑宁对高血粘度大鼠血液流变性的影响 (X±S)(N＝9)组别剂量 纤维蛋白原全血高切粘度全血中切粘度 全血低切粘度血浆粘度(g/L) (200/s) (30/s) (1/s)(mPa.s)正常对照组-3.05±0.44**5.20±0.42**6.52±0.58**15.91±1.94**1.40±0.20**模型对照组-4.73±0.526.42±0.48 8.33±0.5421.74±2.02 2.11±0.32多贝斯组0.5g/kg3.77±0.63**5.77±0.37**7.84±0.7720.08±2.36 1.78±0.13*银屑宁组4.89g/kg 4.29±0.755.67±0.79*7.75±0.8420.58±3.04 1.78±0.28*银屑宁组2.44g/kg 4.40±0.855.90±0.31*8.10±0.5021.2±1.53 1.80±0.35银屑宁组1.22g/kg 4.50±0.975.80±0.48*8.10±0.5221.4±1.52 2.0±0.14组别剂量 红细胞压积全血还原粘度 红细胞聚集指数 红细胞电泳时间 血沉(Hct) (1/s) (AI) (s)(mm/h)正常对照组-0.48±0.02**19.38±2.35**3.07±0.36**18.19±1.46**2.40±0.70**模型对照组-0.52±0.0323.14±3.03 3.72±0.3222.46±1.67 3.40±0.70多贝斯组0.5g/kg0.50±0.0219.75±2.51*3.50±0.3020.64±1.88*2.88±0.83银屑宁组4.89g/kg 0.50±0.0319.35±3.39*3.41±0.3220.08±3.14 2.10±0.74**银屑宁组2.44g/kg 0.51±0.0119.30±3.08*3.50±0.2620.9±1.00*2.80±0.92银屑宁组1.22g/kg 0.52±0.0319.80±4.42 3.50±0.2721.1±2.55 2.90±0.74与模型对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05
表9银屑宁对小鼠耳廓毛细血管开放量及血流速度的影响(X±S)(N＝10)毛细血管开放量(个) 血流速度(μm/s)组别 剂量给药前 给药后 变化量 给药前 给药后 变化量正常对照组- 4.9±0.99 4.5±1.27 -0.4±0.70 1774.1±365.2 1724.8±324.5 -49.3±133.0多贝斯组0.5g/kg 4.2±1.14 5.2±0.92 0.8±0.79**1682.6±291.6 1972.3±342.3 289.7±120.0*银屑宁 7.33g/kg 4.9±1.37 5.6±0.97 0.7±0.67**1914.6±349.9 2198.3±281.1 283.7±107.4*银屑宁 3.67g/kg 4.5±1.08 5.0±1.42 0.5±0.94*1826.4±318.5 2060.3±341.8 233.9±113.3*银屑宁 1.83g/kg 4.4±1.05 4.7±0.87 0.3±0.741755.7±347.1 1822.8±385.7 208.1±188.7与正常对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05表10银屑宁对小鼠耳廓毛细血管输入管径、输出管径的影响(X±S)(N＝10)输入管径(μm) 输出管径(μm)组别 剂量给药前 给药后 变化量 给药前 给药后 变化量正常对照组- 12.3±3.56 11.6±2.66 -0.7±1.96 11.8±3.8812.3±3.440.5±2.89多贝斯组0.5g/kg 11.3±6.07 15.4±4.28 4.1±2.96**11.9±4.9716.6±4.214.7±3.18**银屑宁 7.33g/kg 12.9±6.01 16.6±4.24 3.7±3.54**13.5±4.1217.4±2.553.9±2.14**银屑宁 3.67g/kg 12.8±4.52 16.0±3.06 3.2±2.86**12.4±3.2815.9±4.263.4±1.86*银屑宁 1.83g/kg 12.5±4.90 14.7±4.43 2.2±2.56*14.5±3.0316.7±4.602.2±1.17与正常对照组比较**P＜0.01，*P＜0.0权利要求
1.一种治疗银屑病的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料按常规制剂方法制备的药剂槐 花8～25份 土茯苓8～25份 凤尾草6～20份苦 参7～20份紫 草7～20份 徐长卿2～16份 松 香1～8份 青 黛1～8份
2.按照权利要求1所述的治疗银屑病的口服药物，其中各原料的重量配比是槐 花10～20份 土茯苓10～20份 凤尾草10～15份 苦 参10～15份紫 草10～15份 徐长卿5～15份 松 香3～6份 青 黛3～6份
3.按照权利要求1所述的治疗银屑病的口服药物，其中各原料的重量配比是槐 花15份 土茯苓15份 凤尾草12份 苦 参13份紫 草13份 徐长卿8份 松 香4份青 黛4份
4.按照权利要求1、2或3所述的治疗银屑病的口服药物，其特征在于所说的药剂是制剂学上所述的散剂或胶囊剂或片剂。
全文摘要
一种治疗银屑病的口服药物，它是由下述重量份制成的药剂槐花8～25份、土茯苓8～25份、凤尾草6～20份、苦参7～20份、紫草7～20份、徐长卿2～16份、松香1～8份、青黛1～8份。本发明药物经药效试验，能显著促进表皮颗粒层形成，能抑制小鼠阴道粘膜基底细胞层细胞有丝分裂，可减少表皮过度不全角化，使颗粒层明显，减少真皮层血管轻度扩张和炎细胞浸润。本发明药物对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、酵母菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、绿脓假单孢菌等有抑制和杀灭作用；对二甲苯所致小鼠耳肿及角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有抑制作用，提高豚鼠的致痒阈；并对高粘大鼠血液流变性有改善作用。
文档编号A61K9/48GK1522736SQ0313457
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者窦建卫, 马耀茹 申请人:窦建卫