专利名称：一种用于防治组织器官纤维化的番茄红素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于防治组织器官纤维化番茄红素制剂及其应用，保存剂型。
组织器官纤维化在人群中有较高的发病率，可以说，只要有组织器官的损伤，就会伴随有组织器官的纤维化。目前尽管曾试用γ干扰素、前列腺素E2、肾上腺皮质激素、秋水仙碱等等药物治疗，但疗效均不佳，且有较多副作用。因此，有效，可靠，低毒副作用的防治组织器官纤维化的新药物有重大的社会意义和经济价值。
番茄红素(Lycopene)是一种广泛存在于红色水果蔬菜中的植物色素，属于烃类类胡萝卜素，含有11个共轭双键及2个非共轭碳-碳双键，分子质量为536。因为番茄红素有诸多生理功能，所以在药物、保健品、营养品、化妆品和动物饲料上可以有广泛应用。尽管在有关番茄红素的制备，生物应用上已经有多种论述，比如在专利号99121753.5的我国专利《含有β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物的类胡萝卜素制剂》中提到一种类胡萝卜素制剂，包括β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素混合物。但正由于其为一种混合物，限制了它在许多仅需要番茄红素的生理功能的领域的应用。在类胡罗卜素中，番茄红素不具有维生素A原的功能，但是却具有最强的抗氧化能力。因此，在治疗或预防某些疾病，如肺间质纤维化等，单独使用番茄红素制剂应该是更有益的。在专利号99115947.0的我国专利《一种治疗前列腺疾病的番茄红素制剂及其制备工艺》中涉及一种治疗前列腺疾病的番茄红素制剂及其制备工艺，它以番茄或番茄酱、番茄皮等为原料，经脱水、丙酮和正己烷混合液提取等，得到含番茄红素大于30％的制剂，再与乳糖、预糊化淀粉、可食纤维素和氢化油混合，经干燥粉碎过筛后，装入胶囊应用。99115947.0仅明确提出了番茄红素制剂在前列腺疾病治疗中的应用。以此方法制成的制剂能否应用于防治组织器官纤维化并未做更深入的探讨。总之，就目前而言，番茄红素生物应用的着眼点主要还是番茄红素在抗肿瘤及防治前列腺疾病、心脑血管疾病中的运用，关于将番茄红素制剂应用于防治组织器官纤维化，迄今为止并无相关公开文献报道。
现有理论认为组织器官纤维化的发生有其细胞学的基础，细胞外基质及细胞因子的作用与之密切相关，同时，局部免疫失衡则起了启动及促进的作用。从组织器官纤维化的分子机理分析，在各种原因导致的纤维化中，组织缺氧、氧自由基损害和脂质过氧化均是纤维化“启动”和促进其发展的重要机制。因此，番茄红素在对于组织器官纤维化的防治上很有可能有积极效果。首先，番茄红素对机体免疫系统可能有“双向调节”的作用，如果能够维持局部组织的正常免疫平衡状态，避免免疫相关细胞的过渡激活，就有可能在“起始”阶段阻止纤维化。另外，有众多研究证实番茄红素具有强大的淬灭自由基的能力。1990年，Di Mascio P等通过检测各种抗氧化营养素对NDPO2(3，3’-(1，4-naphthylidene)dipropionate)热分裂时产生的单线态氧的清除能力不但证明了这一点(kq+kr＝31×10(9)M-1 s-1)，并且，指出了番茄红素的抗氧化能力强于维生素E及硫醇(Di MascioP，Devasagayam TP，Kaiser S，Sies H.Carotenoids，tocopherolsand thiols as biological singlet molecular oxygen quenchers.Biochem Soc Trans 1990 Dec；18(6)1054-6)。1992年，Sies H等指出因为各种氧自由基之间可以相互转化，番茄红素的抗氧化作用并不仅仅表现在对抗单线态氧上，对其他反应态氧分子，如过氧自由基，过氧化氢，羟自由基等也能够有效清除等等。这意味着番茄红素对脂质过氧化和氧自由基损害有强大的颉抗作用(Sies H，Stahl W，Sundquist AR.Antioxidant functions of vitamins.Vitamins E andC，beta-carotene，and other carotenoids.Ann N Y Acad Sci 1992Sep 30；6697-20)。现今已有文献提示番茄红素有利于防治肝、肺纤维化等等(Leo MA，Rosman AS，Lieber CS.Differential depletionof carotenoids and tocopherol in liver disease.Hepatology 1993Jun；17(6)977-86；McGrath LT，Mallon P，Dowey L，et al.Oxidative stress during acute respiratory exacerbations incystic fibrosis.Thorax 1999 Jun；54(6)518-23)，我们的研究也证明经过适当配比的番茄红素制剂对小鼠的中毒性肝纤维化形成有防治作用。
将番茄红素应用于预防和治疗组织器官纤维化，不可避免的要将番茄红素应用于人体，因此，必须考虑番茄红素制剂的稳定性及吸收利用率的问题。在专利号95197151.4的我国专利《稳定的番茄红素浓缩物及其制备方法》中公开了使用丙三醇、丙二醇、乙醇作为保存，使用制剂的方法。试验证明这一方法是有效的，但如果仅使用这些醇类溶剂，考虑到这些醇类在机体中的代谢过程往往要经过醛或酮的中间产物进行代谢，醛或酮的中间产物对机体并不是完全无害。这对用这类方法制备的番茄红素浓缩物的长期体内应用带来了限制。此外，醇类溶剂对有损害的皮肤有刺激性，这也限制了其作为药物应用的范围。考虑到番茄红素的溶解性质，以生理上可接受的油性物质来作为番茄红素的溶剂及稀释剂，配比适当比例的醇类物质，既可以避免上述缺点，还有利于提高番茄红素的吸收利用率。
本发明的一个目的是提供一种能够有效预防和治疗组织器官纤维化的，以番茄红素为主要成分的制剂。
本发明的另一个目的是提供一种以番茄红素为主要成分的安全、可靠、无毒副作用的防治组织器官纤维化的制剂。
本发明的再一个目的是提供一种以番茄红素为主要成分的，稳定的，易于以多种剂型应用于机体的防治组织器官纤维化的制剂。
本发明还有一个目的是提供一种在应用于防治组织器官纤维化时具有较好吸收利用率，并且不带或仅带极微刺激性的番茄红素制剂。
本发明的其他目的在以下的解释中将会明确。
本发明利用相对廉价的原料，通过简单的配比，制备能够有效预防与治疗组织器官纤维化的，安全无毒副作用的以番茄红素为主要成分的制剂，成本低廉，易于使用，具有重大的社会意义和经济价值。
本发明的技术特点如下一种用于防治组织器官纤维化番茄红素制剂，其主要成分包括番茄红素、生理上可接受的油性物质及醇类物质。这种制剂中番茄红素(100％)质量应大于总质量的5％，生理上可接受的油性物质质量可为总质量的10％到50％，醇类物质质量可为总质量的5％到30％，在添加适量增塑剂及其他活性物质之后以不同剂型应用于药品、保健品、食品等领域。
本发明相比现有技术，成本低廉、对于组织器官纤维化的防治效果独到，无毒副作用，应用方便，同时考虑到了番茄红素的稳定性及生物应用吸收利用率，并且可以各种不同剂型应用，易于推广。
本发明的实施例1用于预防组织器官纤维化的番茄红素软胶囊将食品级番茄红素、橄榄油、乙醇、乳糖、预糊化淀粉、纤维素按10％、20％、5％、25％、30％、10％质量比混合，干燥，粉碎、过筛后装入软胶囊口服应用。
本发明的实施例2用于防治组织器官纤维化的番茄红素肌注注射液每安瓿(1ml)注射液中含番茄红素200mg，50mg D-甘露醇及其他添加剂
权利要求
1.一种用于预防和治疗组织器官纤维化的制剂，其特征为主要成分是番茄红素。
2.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，其番茄红素的来源可以是利用各种方法从生物中提取的，也可以是人工合成的。
3.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，其应用方式可以是药品，也可以是保健品，食品。
4.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，当其作为药品、保健品使用时，其剂型可以是胶囊、肌肉注射注射剂及皮下注射注射剂。
5.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，其主要成分除了番茄红素及增塑剂外，还包括生理上可接受的油性物质。
6.根据权利要求5所述的番茄红素制剂，其主要成分中的生理上可接受的油性物质可以是各种动物、植物油脂，如橄榄油、花生油等等。
7.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，其主要成分中可以有醇类物质。
8.根据权利要求7所述的番茄红素制剂，所加入的醇类主要包括乙醇、丙三醇、丙二醇及它们的各种方式的混合物。
9.根据权利要求1所述的番茄红素制剂，其主要成分除了番茄红素、生理上可接受的油性物质、醇类物质等，还可以有其他活性物质。
全文摘要
本发明涉及一种用于防治组织器官纤维化番茄红素制剂及其应用，保存剂型。组织器官纤维化在人群中有较高的发病率，现有药物疗效均不佳，且有较多副作用。现有理论认为组织器官纤维化的发生有其细胞学的基础，细胞外基质及细胞因子的作用与之密切相关，同时，局部免疫失衡则起了启动及促进的作用。在各种原因导致的纤维化中，局部免疫失衡、组织缺氧、氧自由基损害和脂质过氧化均是纤维化“启动”和促进其发展的重要机制。因此，番茄红素可以用于对组织器官纤维化的防治。在实际应用中必须考虑番茄红素制剂的稳定性及吸收利用率的问题。本发明的技术特点包括以比例配比番茄红素、生理上可接受的油性物质及醇类物质后应用于药品、保健品、食品等领域等。
文档编号A61P43/00GK1565458SQ0313517
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月10日 优先权日2003年6月10日
发明者袁暾, 蔡美英, 魏大鹏, 王霞 申请人:四川大学