专利名称：一种含有n－［邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基］甘氨酸单钠盐四水合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗急性肺损伤的一种弹性蛋白酶抑制药粉针剂，更具体的说是一种含有N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物的注射用粉针剂(I)及其制备方法。
背景技术：
式(I)所示N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物(西维来司钠)是一种中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂，用来治疗全身性炎症反应综合征时的急性肺部损伤，已在临床上得到应用。患有急性肺部损伤一般病情严重，死亡率高达40-50％，临床上优选式(I)所示化合物的静脉滴注。
但式(I)所示化合物水溶解度低，在室温下其水中溶解度小于0.4mg/ml，因此制备其注射剂是比较困难的，特别是制备适于静脉注射用的溶液更为困难。另外，本品的化学结构中，存在酯键，推断在水溶液中特别是在碱性水溶液中或酸性水溶液中不稳定，在配制注射液过程中特别是在长期贮存中易水解，形成水解产物。为解决上述问题，许多人进行了研究，以制备适于静脉注射的稳定的本品可供静脉注射药物。
JP kokai hei 5-194366(即EP0539223)说明书公开了本品的注射用冻干剂，将式(I)化合物和氯化钠，无水碳酸钠混合，用蒸馏水溶解，装入5ml管制瓶中，采用常规冷冻干燥法制备注射用冻干剂，此项发明虽解决了式(I)化合物溶解度过低的问题，但在配液及冷冻干燥过程中，一段时间式(I)化合物存在于碱性水溶液中，仍难以避免其水解，水解产物有所增加，长期贮存将加速(I)化合物的分解。
CN1341591A说明书则公开了另一种注射用冻干剂的制备方法，将式(I)化合物和适当的填充剂混合，混悬于注射用水中，加入一种选自磷酸三钠、氢氧化钠或氢氧化钾的至少一种碱，调节pH值达7.0-8.5，形成溶液，再分配到管制瓶或安瓿中，采用常规冷冻干燥方法制备注射用冻干剂。此发明方法虽可以制备适于注射的冻干剂，但为了有良好的外观，在制备冻干剂中加入较多量的填充剂(甘露醇)，而此填充剂对于急性肺损伤没有任何治疗作用，并且由于冻干前配液体积较大(0.1g需用注射用水约5ml)，冷冻周期较长，能源消耗大，造成制剂成本偏高。为了克服上述制备方法的缺点，我们对式(I)所述化合物的静脉注射剂进行了深入研究并获得了成功。
发明内容
本发明的目的在于克服上述注射用冻干粉存在的缺点，提供了一种简便的全新的式(I)药物注射用粉针剂和它的制备方法。
本发明是通过以下方案实现的。
一种含有N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物的注射用粉针剂(I)，其特征在于该粉针剂包括下述两种形式中任一形式。
(1)由治疗有效量式(I)药物、至少一种药用碱性物质、含有或不含有药用填充剂按一定配比组成一种无菌混合物，其(I)药物碱性物质填充剂的重量百分比为1∶0.01-0.4适量；(2)由治疗有效量式(I)药物、含有或不含有药用的填充剂组成一种无菌固体粉末， 同时附加一支由一种碱性物质配制的可供注射的pH7.0-10.5的水溶液安瓿。
本发明配制注射用粉针剂的碱性物质包括碳酸钠(或钾)、碳酸氢钠(或钾)、磷酸三钠(或钾)、氢氧化钠(或钾)，它们的无水物或含结晶水物。优选的碱为碳酸钠或碳酸氢钠(无水或合结晶水)，其用量一般为式(I)化合物的1.0％-40％(重量)。较好为1.0％-30％(重量)；优选的用量为每含0.1g式(I)化合物注射用粉针剂用5.0ml注射用水溶解后，溶液的pH值为6.8-10.5；更优选的用量每一支含0.1g的式(I)化合物注射用粉针剂用5.0ml注射用水溶解后，溶液的pH值为7.2-9.0；当粉针剂以5.0ml纯水溶解后其PH值应在7.5和8.5之间为最优。根据本发明，此注射用粉针中碱性物质可以采用两种方式加入。但需强调的是由于氢氧化钠和氢氧化钾具有易吸水性，式(I)化合物与碱性物质混合制成药粉针剂时，不应包括氢氧化钠和氢氧化钾，最佳采用无水碳酸钠或碳酸氢钠。
另外，根据本发明式(I)化合物注射用粉针剂，可以加入药学适用的一种或一种以上附加物(填充剂)，亦可以不加入。但为了分装的方便和准确优选加入一种填充剂，填充剂选自药用的氯化钠、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇之一种。优选氯化钠、葡萄糖、甘露醇、木糖醇之一种；更优选为氯化钠或葡萄糖，其用量未做特殊规定，但优选的用量为当粉针剂用5.0ml注射用水溶解后，溶液的渗透压与0.9％的氯化钠相等或相近。
本发明的制备方法包括下列步骤(1)将治疗有效量式(I)药物，碱性物质，加入或不加入填充剂分别粉碎、过筛、混合得到适当的粉状物，按无菌分装法定量加入到管制瓶或安瓿中，封盖即可，应用时以注射用水溶解；(2)将治疗有效量式(I)药物，加入或不加入填充剂，粉碎、过筛、混合得到适当的粉状物，按无菌分装法定量加入到管制瓶或安瓿中，封盖，同时附加一支由一种碱性物质配制的可供注射的pH7.0-10.5的水溶液安瓿，其基本制备过程为配液、脱色、过滤(滤膜过滤)、定量灌封于安瓿中，熔封后灭菌，应用时用此安瓿溶液溶解上述粉末。
对式(I)化合物的理化性质的研究表明，该化合物在水中溶解度很低，常温下其水溶液溶解度＜0.4mg/ml，而临床一次应用剂量为100mg以上。显然，很难制备适合临床应用的注射剂，升高温度虽能使溶解度提高，但冷却至室温时又析出。在研究中发现加入碱性物质或碱金属碳酸盐类或碳酸氢盐等提高溶剂的pH值，式(I)化合物溶解度提高，当pH达到7.5-8.5时，其溶解度可达到15mg/ml以上，且在室温下不再析出结晶。此种溶解度已可以制备其注射液，但同时发现，因为化合物结构中存在酯键，即使在室温下配制，式(I)化合物在碱性水溶液中也可水解。水解产物按HPLC方法检查，有所上升，且随着贮存时间延长水解更加严重，如室温存放两日，已有10％以上水解。为了解决这一难关，既保证式(I)化合物在水中的溶解度又保持其稳定性，本发明设计将式(I)化合物与适量上述碱的固体粉末混合均匀，以HPLC方法检查其稳定性并试验溶解性，结果发现式(I)化合物100mg和无水碳酸钠15mg混合，以5.0ml注射用水溶解，溶解容易，溶液澄清，溶液的pH7.0-8.5。将此固体混合粉末采用(1)60℃下贮存2周；(2)室温下存放2个月。检查其稳定性，发现(1)分解产物虽有上升但仍在允许范围内见表1；(2)贮存几乎无任何分解产物上升见表2，以其它碱类物质进行研究也得到同样结果。从而解决了式(I)化合物注射剂制备的困难，开发了本发明的简便、独特的方法。
根据本发明制备式(I)所示注射用粉针剂，式(I)化合物原料必须符合无菌、无热原、无异物、溶解后澄清即符合注射用的标准。将一般合成的药物采用注射用药物原料常规方法进行精制处理后，符合注射用标准后才可用于本发明。
具体实施例下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但并不限制本发明。
实施例1式(I)化合物(四水物) 10.0g氯化钠7.0g无水碳酸氢钠 1.5g制备方法三种物质均为可注射用的无菌物，于无菌无尘环境下，将上述三种物质研磨过筛得粒度合适的粉末，混合均匀，以机械或手工方式分装入100支洁净无菌管制瓶当中，盖封，用时以注射用水溶解。
实施例2式(I)化合物(四水物) 10.0g氯化钠 7.0g制备方法两种物质均为可注射用的无菌物，将上述两种物质于粉针制备条件下研磨过筛，混合均匀，分装于100支洁净无菌管制瓶中，盖封。无水碳酸钠1.5g，用注射用水500ml溶解，制备pH8.5水溶液，灌封于安瓿中，每支5.0ml，灭菌。同时用此溶解上述管制瓶中粉末。
附表1 式(I)化合物注射用固体混合药粉60℃稳定性试验结果间隔时间(天) 外观色泽 分解产物％ 含量％0 白色结晶性粉末 0.35 100.25 白色结晶性粉末 0.32 100.110 白色结晶性粉末 0.37 99.9712 白色结晶性粉末 0.45 99.9314 白色结晶性粉末 0.46 99.8附表2 式(I)化合物注射用固体混合药粉室温2个月稳定性试验结果间隔时间(天)外观色泽 分解产物％含量％0白色结晶性粉末 0.35 100.25白色结晶性粉末 0.37 100.310 白色结晶性粉末 0.38 100.115 白色结晶性粉末 0.34 10020 白色结晶性粉末 0.34 100.135 白色结晶性粉末 0.41 100.345 白色结晶性粉末 0.36 100.250 白色结晶性粉末 0.37 100.160 白色结晶性粉末 0.39 100.权利要求
1.一种含有N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物的注射用粉针剂(I)，其特征在于该粉针剂包括下述两种形式中任一形式；(1)由治疗有效量式(I)药物、至少一种药用碱性物质、含有或不含有药用填充剂按一定配比组成一种无菌混合物，其式(I)药物碱性物质∶填充剂的重量百分比为1∶0.01-0.4适量；(2)由治疗有效量式(I)药物、含有或不含有药用的填充剂组成一种无菌固体粉末，同时附加一支由一种碱性物质配制的可供注射的pH7.0-10.5的水溶液安瓿。
2.根据权利要求1所述的注射用粉针剂，其特征在于式(I)药物的治疗有效量为100-400mg，碱性物质用量为式(I)药物用量的1.0％-30％(重量)；优选的用量为当将规格0.1g的式(I)药物注射用粉针用5.0ml注射用水溶解时溶液的PH值为7.0-8.5。
3.根据权利要求1或2所述的注射用粉针剂，其特征在于所述的碱性物质包括碳酸钠(或钾)、碳酸氢钠(或钾)、磷酸三钠(或钾)、氢氧化钠(或钾)、它们的无水物或含结晶水物。
4.根据权利要求1所述的注射用粉针剂，其特征在于所述填充剂为选自药用的可供注射的氯化钠、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇的无菌物。
5.根据权利要求1或4所述的注射用粉针剂，其特征在于所述填充剂的加入量为每支含有0.1g式(I)药物的注射用粉针剂，用5.0ml注射用水溶解后，其渗透压应与0.9％NaCl液相当或比较接近。
6.一种含有N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物的注射用粉针剂(I)的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)将治疗有效量式(I)药物，碱性物质，加入或不加入填充剂分别粉碎、过筛、混合得到适当的粉状物，按无菌分装法定量加入到管制瓶或安瓿中，封盖即可，应用时以注射用水溶解；(2)将治疗有效量式(I)药物，加入或不加入填充剂，粉碎、过筛、混合得到适当的粉状物，按无菌分装法定量加入到管制瓶或安瓿中封盖；同时附加一支由一种碱性物质配制的可供注射的pH7.0-10.5的水溶液安瓿，其基本制备过程为配液、脱色、过滤(滤膜过滤)、定量灌封于安瓿中，熔封后灭菌，应用时用此安瓿溶液溶解上述粉末。
7.根据权利要求6所述的注射用粉针剂的制备方法，其特征在于所述碱性物质为注射用的碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，磷酸氢二钠(或钾)，氢氧化钠(或钾)的无菌固体物质，包括无水物或含结晶水物。
全文摘要
一种式(I)所示N－[邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐四水合物的注射用粉针剂及其制备方法。其特征在于包括式(I)所示化合物、选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属磷酸盐或磷酸氢盐中至少一种，尚可包含至少一种选自药学适用的填充剂或不含有填充剂的注射用粉针剂，制备采用药学常用的无菌分装方法。
文档编号A61P11/00GK1589783SQ0314423
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月4日 优先权日2003年9月4日
发明者王传鉴, 王红星, 张健美, 李井松, 赵红霞 申请人:正安医药(天津)药物研究发展有限公司