包括替勃龙和serm的对乳腺癌患者中经绝后疾病的治疗的制作方法

专利名称：包括替勃龙和serm的对乳腺癌患者中经绝后疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用选择性雌激素受体调节剂(SERM′s)治疗的女性癌症患者。
背景用选择性雌激素受体调节剂(SERM)抗癌药物治疗的女性乳腺癌患者或处于乳腺癌危险中的女性患者患有雌激素缺乏相关病。
SERM′s通过它们在雌激素受体的水平的作用引起雌激素缺乏相关病。然而SERM′s不主动抑制内源性雌激素合成。因此，用SERM′s治疗的妇女仍具有某些循环雌激素(从肾上腺产生的前体形成的)，它的作用受到雌激素受体拮抗作用的竞争。这不同于其它抗癌药，例如芳香酶抑制剂，17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂和硫酸酯酶抑制剂，这些抑制剂作用于导致内源性雌激素的合成的代谢途径，于是主动地抑制内源性雌激素的合成。
用于抗癌治疗中的常规SERM′s是他莫昔芬(一种部分雌激素受体拮抗剂)和雷洛昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)。
雌激素缺乏相关病，例如更年期病和骨损失，也是绝经(后)的妇女中熟知的症状。对于这些疾病和症状存在各种治疗方法，例如雌二醇的补充，雌激素和结合孕激素的组合，以及其它药物。
然而，对经绝后妇女的现有疗法不适合患有、或者已经患有乳腺癌或者已知具有乳腺癌危险性的妇女。原因在于，用于雌激素补充的典型药物将增大乳腺肿瘤的复发或者甚至引起乳腺肿瘤。其实，雌激素和类雌激素疗法的已知效果之一是它们刺激乳房(乳腺)和子宫。
化合物替勃龙，(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮被认为是可用在绝经(后)的妇女中激素替代疗法(HRT)中的组织特异性的和有效的作用剂，用于治疗绝经障碍和经绝后障碍，包括更年期病、血管舒缩症状、骨质疏松症和阴道萎缩(US5,037,817，WO 98/47517)。
替勃龙，也称为利维爱(Livial)，是一种合成化合物，它与雌激素、孕酮和雄激素受体相比表现出弱的雌激素、雄激素和结合孕激素的活性。以前的研究已经显示了对骨、阴道、心血管系统、更年期症状、情绪和性欲具有有利的效果而对乳腺和子宫内膜没有雌激素样的有害刺激(Kloosterboer，2001；Kloosterboer等，2000；PainResearch and Nuffield Department of Anaesthetics，1999；Tang等，1993)。研究表明了，在六个月到三年的时间中，替勃龙相对于基准或安慰剂来说增大了骨矿物质密度(BMD)(Pain Research andNuffield Department of Anaesthetics，1999)。
至少在本发明以前，有关于不要将替勃龙用于癌症危及的患者的警告。EP 613687描述了应用替勃龙预防或治疗肿瘤。然而，EP 613687涉及与本发明不同的医疗指征。
现已意外地发现了，对患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的妇女给予与替勃龙结合的SERM(例如他莫昔芬)可减轻、预防和/或延迟更年期症状以及乳腺癌的复发。
这是一项意外的发现，不仅是由于在上述特别的群体中发现任何治疗作用的固有的困难，而且由于替勃龙自身几乎不具有任何雌激素活性，而且被代谢成比雌二醇的雌激素受体活性大约低50倍的化合物。该药物在雌激素缺乏相关病的治疗中有效这一发现是特别令人意外的。
现有技术没有公开过替勃龙和SERM(例如他莫昔芬)在上述特别的群体中的组合应用，也不能从现有技术得知它有利而且安全的活性。
WO 01/54699(Endorecherche Inc.)描述了在经绝后妇女的雌激素补充疗法中添加SERM以治疗或减轻经绝后的病。但是WO 01/54699没有公开或建议替勃龙(它不是雌激素)和SERM的组合在治疗患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性患者这一特别群体中的具体应用。
虽然在WO 01/54699中作为雌激素列表中的部分提到过替勃龙，但它实际上不是上文详述的雌激素，而且WO 01/54699没有给出替勃龙与SERM在治疗经绝后疾病方面的有益效果。此外，WO 01/54699根本不涉及患有乳腺癌的妇女这一特别群体。
发明概述本发明提供了药物上有效量的替勃龙和药物上有效量的SERM在生产一种药物方面的共同应用，所述药物在表现雌激素缺乏相关病的患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性中用于治疗雌激素缺乏相关病以及用于预防乳腺癌的复发。
附1A通过日志卡测定的服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中热潮红的平均数。


图1B通过日志卡测定的服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中热潮红的数。
图2A通过日志卡测定的服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中热潮红的严重度。
图2B通过日志卡测定的服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中热潮红的严重度。
图3服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中热潮红的强烈性记分。
图4服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中盗汗的强烈性记分。
图5服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女的正常生活中热潮红/盗汗干扰的强烈性记分。
图6服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中阴道干涸的强烈性记分。
图7服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中无规律的阴道出血。
图8服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中以mm表示的子宫内膜厚度。
图9服用安慰剂+他莫昔芬的妇女与服用替勃龙+他莫昔芬的妇女中以偏离基准的％变化表示的子宫内膜厚度。
本发明的详细描述本发明提供了药物上有效量的替勃龙和药物上有效量的SERM在生产一种药物中的应用，所述药物在表现雌激素缺乏相关病的患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性中用于治疗雌激素缺乏相关病以及用于预防乳腺癌的复发。
本发明进一步提供了一种治疗表现雌激素缺乏相关病的患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性患者中雌激素缺乏相关病的方法，其中，所述治疗包括，给予所述患者药物上有效量的替勃龙和药物上有效量的SERM的组合，一起有效地治疗所述病和预防乳腺癌的复发。
本发明还包括一种治疗患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性患者中雌激素缺乏相关病的试剂盒，该试剂盒包含含有治疗上有效量的替勃龙的第一个容器和含有治疗上有效量的SERM的第二个容器。
用于本发明的SERM可以是本领域已知的任何SERM。更具体地说，该SERM可选自下组物质他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬、EM-800、EM-652·HCl、arzoxifene(LY 353 381)、LY 335 563、GW-5638、Lasofoxifene、bazedoxifene(TSE 424)及其前体药物。在一个优选的实施方案中，所述SERM是他莫昔芬。在另一个实施方案中，所述SERM是雷洛昔芬。
在一个实施方案中，所述雌激素缺乏相关病包括更年期病。
更具体地说，所述更年期病包括热潮红、盗汗、阴道干涸和任何其它已知的更年期症状。
在另一个实施方案中，所述雌激素缺乏相关病包括骨损失。
可通过任何已知的给药途径给予替勃龙和选定的SERM。具体地说，可经肠、肠胃外或通过植入物给药。
替勃龙的日剂量是0.003～3.0mg/kg体重，优选给予0.03～0.4mg/kg体重的日剂量。更优选地，本发明可通过提供0.2～5mg、优选0.3～2.5mg日剂量的而且更优选1.25或2.5mg固定剂量的替勃龙来实施。
SERM，例如他莫昔芬或雷洛昔芬的日剂量是10～100mg。在一个优选的实施方案中，剂量是60mg。在另一个优选的实施方案中，剂量是30mg。在又一个优选的实施方案中，日剂量是20mg。
与药物上合适的辅剂混合，例如下列标准文献中描述的辅剂，Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见Part 8PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)，可将所述化合物压制成固体剂量单元，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊或栓剂。通过药物上可接受的液体，还可将所述化合物作为呈溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂使用，或者作为喷雾剂，例如鼻喷雾剂使用。为了制备剂量单元，例如片剂，预计应用常规添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可应用不干扰所述活性化合物的功能的任何药物上可接受的添加剂。
可与所述组合物一起施用的合适的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物，以适当量应用。
如本文应用的术语“容器”包括本领域已知的任何药物包装单元形式，例如泡罩、瓶、囊、盒等。还可考虑以泡罩包装中的泡罩为容器。
一个替勃龙片剂的实例具有下列组成替勃龙 2.5mg淀粉 10mg棕榈酸抗坏血酸酯 0.2mg硬脂酸镁 0.5mg
乳糖补充到100mg而且是由通过将乳糖与一部分淀粉混合制备的基本颗粒制作的。将余下的淀粉与水混合成浆料并加到上述混合物中。将整个物料制粒并干燥。将这些基本颗粒与棕榈酸抗坏血酸酯和替勃龙混合，筛分，与硬脂酸镁精细地混合，然后压制成片。
实施例对早期乳腺癌手术后用他莫昔芬治疗的64名经绝后妇女进行了双盲的、随机的、安慰剂对比的试验研究。
年龄都低于65岁的这些妇女都是在诊断时经绝后至少3年了。她们的促卵泡激素(FSH)水平大于40IU/L而且她们的雌二醇(E2)水平都低于20pg/mL。她们都具有子宫，正常的涂片，BMI为18～29kg/m2，没有其它恶性肿瘤或严重的疾病，并且抽烟每天少于10支。
将这些妇女分成各32名妇女的两组I.每天2.5mg替勃龙(Livial)和每天20mg他莫昔芬(Nolvadex-D)达12个月II.安慰剂和20mg/天他莫昔芬(Nolvadex-D)达12个月结果表明(图1～9)，与服用安慰剂和他莫昔芬的妇女相比，在服用替勃龙和他莫昔芬的妇女中检测的所有更年期症状，即热潮红、盗汗和阴道干涸都改善了。替勃龙对无规律的出血具有最小的效果。
通过经阴道的超声检测法测定了子宫内膜厚度。在9和12个月后，替勃龙具有与安慰剂相似的对子宫内膜厚度的效果。所以，替勃龙可能预防和抵消与施用他莫昔芬相关的子宫内膜刺激作用。
在6和12个月后进行了子宫内膜活组织检查。12个月后没有观察到临床上显著的对子宫内膜组织学的效果。该正结果令人意外，因为已知他莫昔芬对子宫内膜具有负影响。
此外，在检测的任何妇女中都没有复发乳腺癌。
权利要求
1.药物上有效量的替勃龙和药物上有效量的SERM在生产一种药物中的应用，所述药物在表现雌激素缺乏相关病的患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性中用于治疗雌激素缺乏相关病以及用于预防乳腺癌的复发。
2.权利要求1的应用，其中，所述SERM是他莫昔芬。
3.权利要求1的应用，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
4.权利要求1的应用，其特征在于，所述雌激素缺乏相关病包括更年期病。
5.权利要求4的应用，其中，所述更年期病包括热潮红。
6.权利要求4的应用，其中，所述更年期病包括盗汗。
7.权利要求4的应用，其中，所述更年期病是阴道干涸。
8.权利要求1的应用，其特征在于，所述雌激素缺乏相关病包括骨损失。
9.前述权利要求任一项的应用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日剂量给予替勃龙。
10.一种治疗患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性患者中雌激素缺乏相关病的方法，其中，所述治疗包括，给予药物上有效量的替勃龙和药物上有效量的SERM的组合，一起有效地治疗所述病和预防乳腺癌的复发。
11.权利要求10的方法，其中，所述SERM是他莫昔芬。
12.权利要求10的方法，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
13.权利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相关病包括更年期病。
14.权利要求13的方法，其中，所述更年期病包括热潮红。
15.权利要求13的方法，其中，所述更年期病包括盗汗。
16.权利要求13的方法，其中，所述更年期病是阴道干涸。
17.权利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相关病包括骨损失。
18.权利要求10～17任一项的方法，其中，以0.3～2.5mg的日剂量给予替勃龙。
19.一种治疗患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性患者中雌激素缺乏相关病的试剂盒，该试剂盒包含含有治疗上有效量的替勃龙的第一个容器和含有治疗上有效量的SERM的第二个容器。
20.权利要求19的试剂盒，其中，所述SERM是他莫昔芬。
21.权利要求19的试剂盒，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
22.权利要求19的试剂盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相关病包括更年期病。
23.权利要求22的试剂盒，其中，所述更年期病包括热潮红。
24.权利要求22的试剂盒，其中，所述更年期病包括盗汗。
25.权利要求22的试剂盒，其中，所述更年期病是阴道干涸。
26.权利要求19的试剂盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相关病包括骨损失。
27.权利要求19～26的应用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日剂量给予替勃龙。
全文摘要
本发明提供了替勃龙和SERM在生产药物中的应用，所述药物在表现雌激素缺乏相关病的患有乳腺癌或处于乳腺癌危险中的女性中用于治疗雌激素缺乏相关病以及用于预防乳腺癌的复发。
文档编号A61P15/02GK1655796SQ03811804
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月20日 优先权日2002年5月24日
发明者H·J·克罗斯特伯尔, A·E·P·阿当 申请人:阿克佐诺贝尔公司