控制性超排卵方法及该方法使用的药物试剂盒的制作方法

专利名称：控制性超排卵方法及该方法使用的药物试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于雌性哺乳动物的控制性超排卵(controlled ovarianhyperstimulation，COH)方法。具体地说，本发明涉及一种治疗哺乳动物不孕症的控制性超排卵方法，所述方法包括把下列物质给予雌性动物有效量的刺激多卵泡发育的具有卵泡刺激素活性的物质(FSH物质)和有效量的防止出现未成熟LH峰的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，然后给予有效量的有效刺激减数分裂和黄体化恢复的诱导减数分裂和黄体化的物质(ML物质)。
本发明另一个方面涉及一种用在本发明的控制性超排卵方法中的药物试剂盒。
背景技术：
雌性哺乳动物的卵巢功能由垂体激素(称为促性腺激素)调节。最为人熟悉的促性腺激素是导致卵泡成熟的卵泡刺激素(FSH)和引发排卵的黄体生成激素(LH)。
每次月经结束后，垂体释放的FSH刺激卵巢，产生一组卵泡。这些卵泡各含有一个卵母细胞(卵细胞)，它被粒细胞构成的球体包围。在卵泡发育期间形成多层粒细胞。其中一个卵泡逐渐变成优势卵泡，其他卵泡则通过细胞凋亡逐渐闭锁和退化。正常月经周期卵泡成熟的时间为12至14天。随着粒细胞数目增多，这些细胞分泌的雌激素越多。
一旦优势卵泡达到成熟，该卵泡将会在LH峰作用下破裂(排卵)，LH是由于垂体应答血清雌激素水平上升(正反馈)而释放出来的。卵泡排出的卵母细胞进入输卵管壶腹，在壶腹内进行受精。在5至7天内卵母细胞或胚胎被送到子宫，黄体中期时在子宫内着床。
排出卵母细胞的卵泡会转变为一个产生新激素的器官黄体。黄体产生孕酮和雌激素。黄体的寿命很短，约12至14天。过了这一时间，它会停止运作，因此，雌激素和孕酮的血液水平下降。孕酮减少导致子宫内膜面坏死，月经来临。
具体地说，过去数十年在排卵诱导领域上研制和商业引入了许多辅助不孕夫妇生育计划的药物。其中包括抗雌激素(如枸橼酸氯米芬和枸橼酸他莫昔芬)、脉冲式GnRH、纯化和重组促性腺激素、以及GnRH激动剂和拮抗剂。使用的具体药物和选择的给药方案主要取决于治疗目的，例如，诱导不排卵妇女排单个卵，或者控制性超排卵(COH)以诱导多卵泡发育作为辅助生殖技术(ART)的一个要素。普遍用来治疗女性和/或男性因素不孕症的ART方法的例子包括宫腔内人工受精(IUI)和体外受精(IVF)。IVF可结合或不结合卵子胞浆内单精子注射(ICSI)进行，包括一个后续胚胎转移步骤。
目前，COH普遍应用在ART中。因为有大约30％病例出现未成熟LH峰，所以COH的最初结果并不理想。这样一个未成熟LH峰引发仍未成熟的卵母细胞排卵和/或它可能阻止收获卵母细胞作体外受精(IVF)。业已发现，引入GnRH激动剂可防止未成熟LH峰和计划治疗周期。迄今为止，大部分周期使用GnRH激动剂。然而，GnRH激动剂使用不方便(治疗期长)，能诱导卵巢肿瘤，成本昂贵，有不良影响(副作用、卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发病率高等)。
最近，引入GnRH拮抗剂以防止未成熟LH峰以及避免因为使用GnRH激动剂而产生的相关问题。WO 98/58657(AKZO NOBEL)提出，日剂量为0.125mg至1mg的ganirelix可防止未成熟LH峰发生，同时可维持足够的LH支持卵泡成熟和雌激素生物合成。类似地，CN 1 199 642(ASTA Medica)描述了每日皮下给予0.1-0.5mg西曲瑞克(cetrorelix)可选择性地抑制LH分泌。
然而，使用GnRH拮抗剂的方案在妊娠率方面仍存在一定问题。有不少研究提示，GnRH拮抗剂的妊娠率较用GnRH激动剂获得的妊娠率低。最近公开的WO 01/00227(AKZO NOBEL)报导，已经发现着床率和LH水平无关，但GnRH拮抗剂水平与着床率有关联。所述申请主张视乎体重决定给予GnRH拮抗剂的量。该主张水平为每日128至264μg。
由以上可知，明显地，GnRH拮抗剂的成功使用取决于准确确定足够剂量以有效地防止出现LH峰而不会使内源LH水平大幅降低。因为足够剂量极大程度地取决于各个生理属性例如体重，所以全部雌性动物使用同一固定剂量会导致她们其中一部分人出现未成熟LH峰，而另一部分人的着床率和妊娠率很差。这意味着为了提高治疗成功率，有必要视各个体的情况调整剂量。然而，WO 01/00227提出的针对各个体进行调整剂量水平存在以下不足不能自助给药，或者需要对含有不同量的GnRH拮抗剂的剂量单位分类。
因此，有必要提供一种使用GnRH拮抗剂的可靠方法，其在防止LH峰以及着床率和妊娠率方面至少与使用GnRH激动剂的方法类似。

发明内容
本发明人已经发现，上述目的可通过一个COH方案实现，该方案包括共给予刺激多卵泡发育的FSH物质，相对高剂量的防止出现未成熟LH峰的GnRH拮抗剂(相当于皮下给予至少0.5mg ganirelix)，以及LH物质。结果发现，共给予LH物质允许给予较高剂量水平的GnRH拮抗剂而对例如着床率或妊娠率无不良影响。另外，给予较高剂量的GnRH拮抗剂能更好地预防未成熟LH峰。
共给予相对高剂量的GnRH拮抗剂和LH物质的另一个重要优点在于可以配制一种对不同生理状况的雌性动物都可产生良好结果的药物。因此，有可能研制一种适用于有效治疗不孕症的单个药物试剂盒，而与雌性动物的不同生理特征无关。相对于采用GnRH拮抗剂的公知COH方案，其因为可导致某些雌性动物(例如体重增加)出现未成熟LH峰或者在另外一些雌性动物体内过度抑制内源性LH而有一定局限性，本发明的方法则可靠得多。因此，本发明方法获得的妊娠率比现有使用GnRH拮抗剂的COH方案高。
具体实施例方式
所以，本发明一个方面涉及一种用于雌性哺乳动物的控制性超排卵方法，所述方法包括把下列物质共给予所述雌性动物·具有卵泡刺激素活性的物质(FSH物质)，给予能有效刺激多卵泡发育的量；·促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，给予相当于皮下日剂量至少0.5mg加尼瑞克(ganirelix)的量，防止出现未成熟LH峰；·LH物质，给予能有效防止或抑制因为给予GnRH而引起的黄体生成激素(LH)缺乏症状的量；
然后给予诱导减数分裂和黄体化的物质(ML物质)，给予能有效刺激减数分裂和黄体化的恢复的量，其中LH物质不是从妇女的尿液中获得。
妇女尿液尤其是绝经后妇女的尿液含有较高水平的FSH和LH。已经从妇女尿液中分离出FSH用于COH方法。原则上，LH也可自妇女尿液分离而获得。但尿LH因为其代谢极其迅速而不适合用在本发明的方法中。所以，本发明方法使用的LH物质并非从妇女尿液中分离得到。
本文使用的术语“FSH物质”涵盖功能性与FSH相似的物质以及能够引发垂体释放FSH的物质。同样地，术语“ML物质”涵盖功能性与LH相似的物质以及能够引发垂体释放LH的物质。术语“LH物质”指的是功能性与LH相似的物质。因此，LH物质组不包括功能性不同于LH但能够引发垂体释放LH的物质。
术语“雌性动物”在本文指的是雌性哺乳动物。优选的雌性哺乳动物是智人。对智人而言，雌性动物通常包括12至55岁在生物学上能够怀孕的女性。
本发明的COH方法优选作为IVF方案的一部分。因此，本发明一优选实施例的方法还包括以下次序的步骤·从成熟卵泡收获一或多个卵子；·使一或多个卵子在体外受精；·将得到的胚胎转移到雌性哺乳动物的子宫内。
将胚胎转移到雌性哺乳动物的子宫内是在应用COH方案和收获一或多个卵子的同一周期中进行，但也可在下一个周期转移胚胎。但是，当COH方案和胚胎转移发生于同一个周期时，由于给予LH物质，本发明的方法可实现高着床率。所以，在一特别优选实施例中，控制性超排卵和胚胎转移在同一个周期内进行。
根据本发明，共给予LH物质的目的在于防止接受治疗的雌性动物缺乏LH(每升血清含有少于1I.U.LH)。所以，当给予FSH物质和GnRH拮抗剂而不给予LH物质时，本发明的优点特别为人们所完全理解，可将雌性动物的血清LH水平减至1I.U./升以下，优选0.5I.U./升以下。
在本发明一优选实施例中，LH物质的给予量有效地维持雌性动物体内LH物质(内源性或外源性)的血清浓度等于或大于1I.U./升，优选大于1.2I.U./升。适合本发明方法使用的LH物质包括重组LH(recLH)、具有LH活性的嵌合或其他方式修饰的促性腺激素、具有LH活性的低分子量化合物及其混合物。
为了防止发生LH缺乏征状，LH物质的日剂量宜相当于皮下剂量至少1I.U.，优选至少1.4IU，更好为至少1.7IU，最好为至少2I.U重组LH/kg体重。通常，给予的LH物质最高日剂量不超过皮下剂量40I.U./kg体重当量。较好地，所述最高日剂量不超过皮下剂量25I.U./kg体重当量，更好的是它不超过皮下剂量15I.U./kg体重当量。
FSH物质的量最好相当于皮下日剂量1至15I.U.FSH/kg体重。
如果本发明的方法中给予的GnRH拮抗剂的剂量足够高以致可防止接受治疗的雌性动物体内实质产生未成熟LH峰，此时获得的结果为最佳。因此，在一优选实施例中，GnRH拮抗剂的给予量相当于至少皮下日剂量0.6mgganirelix，更好为至少0.8mg ganirelix，最好为至少1.0mg ganirelix。一般而言，GnRH拮抗剂的给予量不超过皮下剂量4.0mg当量。较好地，所述剂量不超过皮下剂量3.0mg/kg体重当量，更好的是它不超过皮下剂量2.5mg/kg体重当量。
极为关键的是，GnRH拮抗剂的给药时间要足够早以使出现未成熟LH峰的机率减至最少。可能出现未成熟LH峰的一个可靠指数是发育卵泡的尺寸，特别是最大的那些发育卵泡的尺寸。较好地，GnRH拮抗剂的给予至少始于最大发育卵泡的平均直径到达14mm，优选12mm，最好为10mm时的期间内，而止于给予有效量的刺激减数分裂和黄体化恢复的ML物质前一天。
为了使子宫内膜组织达到所希望的效果，GnRH拮抗剂的给予至少始于开始给予FSH物质之后6天，或者给予有效量的刺激减数分裂和黄体化的ML物质之前至少4天的期间内，视乎那一个时间最早，而止于所述给予ML物质前一天。
为了有效地补偿GnRH拮抗剂造成LH降低的影响，应当在开始给予GnRH拮抗剂后立即或尽快启动LH物质的给予，并且只要给予GnRH拮抗剂，就应该持续给予LH物质。较好地，LH物质的给予至少始于开始给予GnRH拮抗剂后2天的期间内，而止于停止给予GnRH拮抗剂。更好的是，在整个治疗期间共给予LH物质和GnRH拮抗剂。
FSH物质的给予适宜至少始于女性自然月经后8天的期间内，直至给予ML物质前一天。更好的是，FSH物质的给予始于女性自然月经后6天以内，最好是始于月经后第2天。
原则上，本技术领域公知的任何GnRH拮抗剂适合用在本发明的方法中。合适的GnRH拮抗剂的例子包括ganirelix、cetrorelix、ganirelix前体、cetrorelix前体、LH释放激素的拮抗性线型肽类似物(如美国专利5,140,835和5,171,835中描述)、环状六肽衍生物(如日本专利JP-A 61 191698中描述)以及二环肽衍生物(如文献J.of Medic.Chem.(1993)，36，3265-73中描述)，或其混合物。较好地，本发明方法所用的GnRH拮抗剂选自由ganirelix、cetrorelix及其混合物组成的组。
本发明的COH方法使用LH物质防止出现LH缺乏征状，然后在优势卵泡成熟后加入高剂量(单剂)ML物质刺激减数分裂和黄体化，停止给予FSH和GnRH拮抗剂。在周期的该阶段给予ML物质的目的在于模拟正常月经周期期间发生的LH峰并诱导减数分裂、黄体化和排卵的恢复。出现LH后可使用其他许多药物物质以触发此类反应。较佳地，本发明方法使用的ML物质选自由重组LH、尿绒毛膜促性腺激素(uCG)、重组CG、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂和其他能够刺激垂体释放LH的物质、具有LH活性的嵌合或以其他方式修饰的促性腺激素、具有LH活性的低分子量化合物及其混合物组成的组。更好的是，ML物质选自重组LH、尿绒毛膜促性腺激素(uCG)、重组CG、促性腺激素释放激素(GnRH)及其混合物。最好的是，用来刺激减数分裂和黄体化恢复的ML物质选自recLH或uCG。
根据本发明方法给予ML物质的量最好超过皮下剂量至少2,000I.U.尿绒毛膜人促性腺激素(uhCG)，更好的是，所述的量相当于皮下剂量至少5,000-10,000I.U.uhCG。ML物质宜以单剂口服或肠胃外给予。ML物质最好以皮下或口服途径给予。
整份文件中使用的术语“肠胃外给予”涵盖需要注射、植入或局部给予的给药途径，但不包括口服/胃内途径。肠胃外给予的适当例子包括肌内、静脉内、皮下、阴道内、经皮和鼻内给予。
如上所述，FSH和LH都可从妇女尿液中分离得到已为人所公知。从尿液分离得到的LH不太适合用在本发明的方法中，因为它在体内的半衰期很短(t1/210-20分钟)，而且代谢速度很快。从重组细胞系得到的LH(recLH)则稳定得多(t1/212-13小时)。因此，在一特别优选实施例中，用来防止或抑制LH缺乏征状的LH物质从重组细胞系获得。
本发明方法所用的FSH物质适宜选自由重组FSH(recFSH)、尿FSH(uFSH)、激动性FSH突变蛋白和/或具有FSH激动活性的杂环低分子量化合物(少于600道尔顿)组成的组。较佳地，FSH物质是recFSH或uFSH。虽然来源自尿液的FSH的作用与recFSH差不多，但应注意，从体液分离得到的活性成分纯度较低，产物的浓度也较低，而且还有转移疾病的风险。所以，在一更优选实施例中，FSH物质是从重组细胞系获得的FSH。
本发明方法中共给予LH物质的主要目的是防止LH缺乏，尤其是希望实现高着床率，即着床率至少与用GnRH激动剂方法获得的着床率一样高。所以，在一优选实施例中，本发明的方法用来治疗不利地影响胚胎着床的女性LH缺乏。
如果本发明的COH方法每日至少给予一次FSH物质和LH物质，此时获得的结果为最佳。较佳地，也每日至少给予一次GnRH拮抗剂。较佳的给药模式是肠胃外给药，更好的是皮下给药。
本发明另一方面涉及一种用在控制性超排卵方法中的药物试剂盒，该试剂盒包括·至少一个肠胃外或口服剂量单位，其含有一或多种FSH物质，给予量相当于皮下剂量50-1,500I.U.FSH；·至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种GnRH拮抗剂，给予量相当于皮下剂量0.5-25mg ganirelix；·至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种LH物质，给予量相当于皮下剂量50-3,000I.U.重组LH；其中LH物质不是从妇女尿液中获得。
含有FSH物质、GnRH拮抗剂或LH物质的上述剂量单位可以组装成独立剂量单位，或者可将它们组合成2个或者甚至一个剂量单位。
在一优选实施例中，将本发明试剂盒内的剂量单位设计成至少每日给予一次，含有的一或多种FSH物质的量相当于皮下剂量100-1,200 I.U.FSH，含有的一或多种GnRH拮抗剂的量相当于皮下剂量0.5-4mg ganirelix，含有的一或多种LH物质的量相当于皮下剂量100-1,000I.U.。更佳地，试剂盒包括一个剂量单位，该剂量单位含有的一或多种GnRH拮抗剂的量相当于日剂量至少0.6mg ganirelix，较好是相当于至少0.8mg ganirelix，更好是相当于至少1.0mg ganirelix，最好是相当于至少1.1mg ganirelix。后一个剂量单位含有的一或多种GnRH拮抗剂的量不超过皮下剂量3mg ganirelix当量，更好是不超过皮下剂量2.5mg ganirelix当量。
本发明的试剂盒还可含有单个肠胃外或口服型剂量单位，其含有的一或多种ML物质的量相当于皮下剂量至少2,000I.U.uhCG，每日一次自助皮下给药的一个注射药筒(cartridge)由含有一或多种FSH物质的剂量单位、含有一或多种GnRH拮抗剂的剂量单位以及含有一或多种LH物质的剂量单位组合而成。
较佳地，本发明试剂盒内的全部剂量单位均为肠胃外剂量单位。此外，试剂盒内的肠胃外剂量单位适宜肌内或皮下给予。
本发明将以下列非限制性的实施例作进一步描述。上文、以下实施例和权利要求中公开的特征可单独地或组合在一起用来以各种形式实施本发明。
实施例实施例1进行一项开放标记、对照临床试验，从第6日开始每日皮下给予以下物质重组FSH治疗直至给予尿hCG治疗那日(包括给予尿hCG当日)、0.25mgcetrorelix(30名受试者)、2.0mg cetrorelix(30名受试者)或者2.0mg cetrorelix与400I.U.recLH联用(30名受试者)，以研究90名接受COH再进行IVF和胚胎移植(ET)的女性受试者中防止未成熟内源性LH峰的疗效性、安全性和耐受性。
虽然该种治疗适合各种类型IVF病人(例如年龄在18至45岁，有或无多囊卵巢综合症以及月经正常或异常)，但研究设定以下选择标准不孕夫妇中的健康女性；筛选年龄为20至39岁之间；月经正常，并且愿意签署书面同意书。然而，本研究没有就体重或质量指数作特别处理。
在第一次给予重组FSH之前，抽取一个血样作激素分析(雌二醇和LH)，并进行一个标准尿hCG试验以排除妊娠受试者。在月经第2日或第3日开始每日皮下注射重组FSH直至给予hCG当日。在重组FSH治疗的最初5日，日剂量固定为150IU。从第6日开始，在给药前每两日抽一次血样作激素分析，并对卵泡生长作超声波影像监测，有需要的时候，调整重组FSH的注射剂量。
当超声波扫瞄测得至少有3个卵泡的直径超过17mm时，给予皮下注射尿hCG(10,000IU)，通常在30至36小时后收集卵母细胞。
结果发现，皮下日剂量2.0mg cetrorelix(单独或加上400IU recLH)比皮下剂量0.25mg更有效地防止未成熟LH的产生。这种疗效在接受COH的体重超过75kg的IVF病人身上更为明显。另外，每日皮下给予日剂量2.0mgcetrorelix(单独或加上400IU recLH)在接受COH再进行IVF和ET的妇女体内的耐受性更好，而且无明显的不良作用。
实施例2如实施例1所述那样，从接受COH的妇女采集卵母细胞。这些卵母细胞再在体外受精，两天后将最多两个胚胎转移到病人子宫内。以数量级计，给予2.0mg cetrorelix加上400IU recLH的日剂量防止未成熟LH峰产生的IVF病人获得的着床率和妊娠率最高。给予0.25mg cetrorelix的日剂量防止未成熟LH峰产生的IVF病人获得的着床率和妊娠率较低。最后，给予2.0mgcetrorelix(无共给予recLH)的日剂量防止未成熟LH峰产生的IVF病人获得的着床率和妊娠率最低。
实施例3以2.0mg ganirelix代替2.0mg cetrorelix重复实施例1和2。得到的结果与实施例1和2所述的结果相似。
权利要求
1.具有黄体生成激素活性的物质(LH物质)在制备雌性哺乳动物的控制性超排卵方法中所用的药物组合物中的应用，所述方法包括把下列物质共给予所述雌性动物·具有卵泡刺激素活性的物质(FSH物质)，给予能有效刺激多卵泡发育的量；·促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，给予相当于皮下日剂量至少0.5mg ganirelix的量，防止出现未成熟LH峰；·LH物质，给予能有效防止或抑制因为给予GnRH而引起的黄体生成激素(LH)缺乏症状的量；然后给予诱导减数分裂和黄体化的物质(ML物质)，给予能有效刺激减数分裂和黄体化的恢复的量，其中LH物质不是从妇女尿液中获得。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述方法还包括以下次序的步骤·从成熟卵泡收获一或多个卵子；·使一或多个卵子在体外受精；·将得到的胚胎转移到雌性哺乳动物的子宫内。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于LH物质的给予量能有效地维持雌性动物体内LH物质的血清浓度等于或大于1I.U.LH/升，优选大于1.2I.U.LH/升。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的应用，其特征在于LH物质给予的日剂量相当于皮下剂量1至40I.U.，更好是2至15I.U.重组LH/kg体重。
5.如权利要求1至4中任何一项所述的应用，其特征在于GnRH拮抗剂的给予至少始于最大发育卵泡的平均直径达到14mm，优选12mm，最好为10mm时的期间内，而止于给予有效量的刺激减数分裂和黄体化恢复的ML物质前一天。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的应用，其特征在于GnRH拮抗剂的给予至少始于开始给予FSH物质之后6天，或者给予有效量的刺激减数分裂和黄体化恢复的ML物质之前至少4天的期间内，视乎那一个时间最早，而止于所述给予ML物质前一天。
7.如权利要求1至6中任何一项所述的应用，其特征在于FSH物质的给予至少始于开始给予GnRH拮抗剂后2天的期间内，而止于停止给予GnRH拮抗剂。
8.如权利要求1至7中任何一项所述的应用，其特征在于FSH物质的给予至少始于女性自然月经后8天，优选6天的期间内，直至给予有效量的刺激减数分裂和黄体化恢复的ML物质前一天。
9.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于GnRH拮抗剂选自由ganirelix、cetrorelix、ganirelix前体、cetrorelix前体或其混合物组成的组。
10.如权利要求1至9中任何一项所述的应用，其特征在于GnRH拮抗剂的给予量相当于皮下日剂量0.8至4.0mg ganirelix。
11.如权利要求1至10中任何一项所述的应用，其特征在于LH物质选自由重组LH、具有LH活性的嵌合或以其他方式修饰的促性腺激素、具有LH活性的低分子量化合物及其混合物组成的组。
12.如权利要求1至11中任何一项所述的应用，其特征在于从重组细胞系获得用来防止或抑制LH缺乏征状的LH物质。
13.如权利要求1至12中任何一项所述的应用，其特征在于FSH物质、GnRH拮抗剂和LH物质每日至少给予一次，给药途径优选为肠胃外。
14.一种药物试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括·至少一个肠胃外或口服剂量单位，其含有一或多种FSH物质，给予量相当于皮下剂量50-1,500I.U.FSH；·至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种GnRH拮抗剂，给予量相当于皮下剂量0.5-25mg ganirelix；·至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种LH物质，给予量相当于皮下剂量50-3,000I.U.重组LH；其中LH物质不是从妇女尿液中获得。
15.如权利要求14所述的药物试剂盒，其特征在于每日一次自助皮下给药的一个注射药筒由含有一或多种FSH物质的剂量单位、含有一或多种GnRH拮抗剂的剂量单位以及含有一或多种LH物质的剂量单位组合而成。
全文摘要
本发明一个方面涉及一种用于雌性哺乳动物的控制性超排卵方法，所述方法包括把下列物质共给予所述雌性动物具有卵泡刺激素活性的物质(FSH物质)，给予能有效刺激多卵泡发育的量；促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，给予相当于皮下日剂量至少0.5mg加尼瑞克(ganirelix)的量，防止出现未成熟LH峰；LH物质，给予能有效防止或抑制因为给予GnRH拮抗剂而引起的黄体生成激素(LH)缺乏症状的量；然后给予诱导减数分裂和黄体化的物质(ML物质)，给予能有效刺激减数分裂和黄体化的恢复的量，其中LH物质不是从妇女尿液中获得。本发明另一个方面涉及一种用在控制性超排卵方法中的药物试剂盒，该试剂盒包括－至少一个肠胃外或口服剂量单位，其含有一或多种FSH物质，给予量相当于皮下剂量50－1500 I.U.FSH；至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种GnRH物质，给予量相当于皮下剂量0.5－25mgganirelix；至少一个肠胃外剂量单位，其含有一或多种LH物质，给予量相当于皮下剂量50－3,000 I.U.重组LH；其中LH物质不是从妇女尿液中获得。
文档编号A61K38/04GK1684737SQ03818390
公开日2005年10月19日 申请日期2003年6月6日 优先权日2002年6月7日
发明者E·J·布思库顿, H·J·科林班尼克 申请人:阿雷斯贸易股份有限公司