专利名称：新的环烷二酮衍生物、它们的制备方法和它们的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、它们的制备、含有它们的药物制剂和它们在医学中的用途，本发明特别地涉及新的环烷二酮衍生物，它们是5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)5-HT1A受体亚型激动剂。因此，它们用于治疗这些受体的激动剂所适用的病症。
具体而言，本发明的化合物用作神经保护剂，这使它们在治疗和预防由外伤性或缺血性卒中导致的脑损伤方面特别令人感兴趣。
背景技术：
急性脑卒中的治疗的药理学可能性非常有限；迄今，只有使用组织纤溶酶原激活物(tPA)的溶栓治疗可能是中度有效的。虽然由缺血导致的原代细胞损伤对治疗不敏感，但有作用于半影区第二代神经元死亡的可能性，在所述半影区发生一系列扩大损伤的过程。在它们中，已对兴奋性氨基酸的大量释放加以特别关注，而在此意义上，防止谷氨酸释放的药物、谷氨酸受体拮抗剂、NMDA和AMPA受体在不同实验模型中有效。
目前，已知血清素激活的受体的14种不同亚型。5-HT1A受体，其定位为突触前和突触后，是一类抗焦虑药的靶，且可能它们还与特定的抗抑郁药的作用有关。
ES 2052829公开了取代的氨基乙基四氢化萘和类似的杂环是选择性5-HT1A亚型血清素激活的受体的激动剂。在所述文献中公开的一种产品，BAYx3702，已在体外(Suchanek等人，1998；Ahlemeyer等人，1999)和体内(Schaper等人，2000；Torup等人，2000；Kline等人，2001)实验中表现出由其对5-HT1A受体的激动作用导致的神经保护作用。
与本发明相同作者的西班牙专利申请200102113公开了一系列化合物，它们如纯5-HT1A受体激动剂那样作用，尽管仅具有中等效力，其中其神经保护作用只有用原代大鼠神经元培养物才能表现出。
5-HT1A受体激动剂的神经保护作用可能由不同机理导致，其中突出的是K+通道活化中的超极化、谷氨酸释放抑制(Matsuyama等人，1996；Mauler等人，2001)和BDNF神经营养素(neurotrophin)表达的增加(Galter等人，2000)。
前述数据使人们能够预测能激活5-HT1A受体的化合物的新应用，即，它们在治疗与缺血/缺氧过程或外伤事故有关的脑损伤方面的用途。因此，对得到新的血清素激活的5-HT1A受体的激动剂化合物非常感兴趣，所述化合物具有神经保护作用，并且可以提供针对与缺血/缺氧过程或颅骨-脑外伤损伤有关的脑损伤的有效治疗。
发明内容
如在标题中所述，本发明涉及新的环烷二酮衍生物、它们的制备方法和它们的药理学应用。
在本发明的第一方面，所述环烷二酮衍生物的特征在于，它们对应于通式I 其中R1选自H、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-S-CH2-、-S-CH2-CH2-；R2选自N、S；
n的值为0或1；Z选自C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基；R3选自H、C1-C10-烷基、芳基、芳烷基；m的值为0-2；R4选自O、CH2；R5选自 其中R6选自H、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I；X选自O、S、NH、NCH3；Y选自O、NH；W选自S、NH。
在本发明的优选的实施方案中，式(I)的化合物是这样的化合物，其中Z代表C2-C10-烷基，而R5选自
其中R、R2、R3、n、m、R4和R6的定义与前面所作的定义相同。
更优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中Z为丁基，R3为H，而R5选自 其中R1、R2、n、m、R4和R6的定义与前面所作的定义相同。
除非另外指出，本发明中提到的烷基和本发明中提到的其它基团(例如烷氧基)的烷基残基可以是直链或支链的，并且也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者是直链或支链的并含有这些环状残基。
除非另外指出，本发明中提到的链烯基是直链的(例如1-丙烯基、2-丁烯基)和它们的异构形式。
除非另外指出，本发明中提到的炔基是直链的(例如2-丁炔基)。
术语芳基包括含有5-12个任选被一个或几个选自N、O或S的杂原子间隔的碳原子的任何单环芳族基团。
术语芳烷基指与前面定义的烷基结合的芳基，如苄基或苯乙基。
在本发明的范围内，本发明的化合物可以具有几个不对称碳原子，因而具有各种立体化学形式。本发明的化合物还可以是它们的盐的形式。一般地，可以提及它们与无机或有机酸形成的盐。
在本发明的范围内，优选生理学相容的那些盐。例如，特别优选与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、邻甲苯磺酸、间甲苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、邻萘磺酸、间萘磺酸、对萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸形成的盐。
因此，在本发明中公开的对5-HT1A受体具有强力激动作用的化合物代表治疗包括以下疾病的中枢神经系统疾病的有效产物焦虑症、不同形式的抑郁和焦虑-抑郁混合症如强迫症、恐怖症、善饥等。它们还适用于预防和治疗脑梗死发作中的神经元损伤，促进位于缺血病灶周围半影区内的细胞的存活。
新的活性产物可以已知方式，用药学适宜的无毒、惰性赋形剂或溶剂转化成常规制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液。在这种情况下，治疗活性化合物的浓度应为总混合物的约0.5-90重量％，即其量足以获得所示剂量范围。
本文公开的化合物是纯的血清素激活的5-HT1A受体激动剂，它们已通过适宜的功能性研究得到证明。因此，本发明的化合物主题对由血清缺乏或由神经元培养物中的谷氨酸诱导的有凋亡或坏死特征的神经元死亡具有保护作用。
根据本发明的另一方面，提供了通式I的化合物的两种可供选择的制备方法通过使中间体卤素衍生物II(L＝Cl、Br)与适宜的胺III在作为反应溶剂的乙腈中反应(以下路线I)，或者通过使中间体胺IV与适宜的卤素衍生物V(L＝C、Br)在作为反应溶剂的乙腈中反应(以下路线II)。
路线I
路线II通过将其中R3为氢的类似物烷基化而制备R3不为H的化合物。
这些路线中R1、R2、n、Z、m、R4和R5的定义与前面关于本发明的产物所作的定义相同。
式II中间体通过乙内酰脲、哌嗪二酮或环状二酰亚胺与适宜的卤素衍生物在氢化钠和作为反应溶剂的N，N-二甲基甲酰胺存在下反应而获得，如路线III所示。
路线III式IV中间体通过乙内酰脲、哌嗪二酮或环状二酰亚胺与适宜的卤代腈在氢化钠和作为反应溶剂的N，N-二甲基甲酰胺存在下反应，然后进行催化氢化而获得，如路线IV所示。
路线IV一些中间体III和V是可商购的。还可以根据文献中公开的方法或者通过常规合成途径获得所述中间体。
最终产物已通过IR、NMR和定量元素分析技术得到结构表征。为易于操作，当最终产物不是结晶时，将它转化成由无机或有机酸衍生的药学可接受的盐。
已通过放射性配体置换试验评价了通式I的化合物对5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4、5-HT7、α1和D2脑受体的体外亲合力。已使用了以下特定的配体和组织(a)5-HT1A受体，[3H]-8-OH-DPAT，大鼠大脑皮层；(b)5-HT2A受体，[3H]酮色林，大鼠大脑皮层；(c)5-HT3受体，[3H]LY 278584，大鼠大脑皮层；(d)5-HT4受体，[3H]GR 113808，大鼠纹状体；(e)5-HT7受体，[3H]-5-CT，大鼠丘脑下部；(f)α1受体，[3H]哌唑嗪，大鼠大脑皮层；(g)D2受体，[3H]螺哌隆，大鼠纹状体。
已通过以下方法在体外研究了本发明的化合物的功能特征(激动剂/拮抗剂)测定弗司扣林对5-HT1A受体转染的细胞系中的腺苷酸环化酶的刺激作用，不定期地将所得作用与大鼠脑冠状面的[35S]GTPγS固定试验以及海马区CA1的超极化作用进行比较，并进一步通过分析典型的行为作用和体温过低而在体内研究这些新化合物的5-HT1A激动剂特征，并评价由选择性拮抗剂WAY-100635导致的这些作用的防止。
而且，已研究了本发明中公开的化合物的神经保护活性，考虑它们防止原代神经元培养物的坏死性或凋亡性细胞死亡的能力，并在体内研究瞬间全脑缺血后沙土鼠海马区CA1中神经元死亡的防止以及在大鼠大脑中动脉永久性闭塞之后脑梗死体积的减小。
用以下非限制性实施例例示本发明。
实施例实施例1通式I的化合物的合成一般方法向溶解在2mL乙腈中的1.5mmol中间体胺III或IV中滴加在1.5mL乙腈中的1.0mmol卤素衍生物II或V的溶液。在6-24小时内搅拌下将反应混合物加热至60℃(t.l.c.)。冷却后，在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，并用20％碳酸钾水溶液洗涤。然后用无水Na2SO4干燥有机相，并在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化所得的油，得到游离碱形式的最终产物。分离盐酸盐形式的化合物，并用重结晶法纯化。IR和NMR谱数据对应于游离碱。
(±)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，1.
色谱法甲苯/甲醇，9∶1。收率35％。IR(CHCl3，cm-1)1772，1709，1581，1489，1443。1H-NMR(CDCl3，δ)1.47-1.86(m，5H)，1.91-2.12(m，4H)，2.16-2.34(m，1H)，2.64-2.92(m，6H)，3.16-3.28(m，1 H)，3.48(t，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝11.2；7.3Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.1；7.3Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，6.81(t，J＝7.6Hz，2H)，7.00-7.10(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.6，25.6，25.8，26.9，27.1，27.5，38.7，45.4，49.3，54.1，63.2，75.0，116.7，120.1，121.9，127.1，129.4，154.5，160.8，173.9。C21H24N2O4S·HCl的分析计算值C，57.72；H，5.77；N，6.41，实测值C，57.64；H，5.96；N，6.19。
实施例2(±)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化咪唑并[1，5-b]噻唑，2.
色谱法甲苯/乙醇，9.5∶0.5。收率43％；m.p.149-151℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3400，1770，1718，1610，1558，1488。1H-NMR(CDCl3，δ)1.48-1.86(m，5H)，2.01-2.10(m，1H)，2.59-3.18(m，9H)，3.53(t，J＝7.0Hz，2H)，3.95-4.27(m，1H)，4.49(dd，1H，J＝12.0；6.0Hz)，5.08(s，1H)，6.56-6.92(m，2H)，7.03-7.13(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)23.9，24.4，25.5，25.9，32.7，39.1，48.4，54.0，58.3，63.2，74.8，116.7，120.0，122.0，127.1，129.4，154.6，159.6，171.6。C19H24N3O3S·HCl的分析计算值C，55.40；H，6.36；N，10.20，实测值C，55.38；H，6.44；N，9.87。
实施例3(±)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化咪唑并[1，5-c]-噻唑，3.
色谱法甲苯/乙醇，9.5∶0.5。收率38％；m.p.142-144℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3400，3500，1770，1716，1582，1540，1508。1H-NMR(CDCl3，δ)1.49-1.74(m，5H)，1.98-2.05(m，1H)，2.60-2.84(m，6H)，3.12(dd，J＝11.7；5.8Hz，1H)，3.33(dd，J＝13.5；8.5Hz，1H)，3.52(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(d，J＝9.9Hz，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.33(dd，J＝8.5；5.8Hz，1H)，5.01(d，J＝9.9Hz，1H)，6.77-6.88(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)23.8；24.4；25.6；25.9；32.7；39.1；49.2；54.1；58.2；64.4；74.2；116.7；120.3；122.0；127.1；129.5；154.5；159.6；171.9。C19H24N3O3S·HCl的分析计算值C，55.40；H，6.36；N，10.20，实测值C，55.02；H，6.44；N，9.85。
实施例4(±)-3-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]丁基]-2，4-二氧代噻唑烷，4.
色谱法甲苯/乙醇，9.5∶0.5。收率45％；m.p.126-127℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3400，1750，1683，1608，1558，1508。1H-NMR(CDCl3，δ)1.47-1.76(m，5H)，2.01-2.06(m，1H)，2.57-3.01(m，6H)，3.62(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.10-4.25(m，1H)，6.74-6.83(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.2，24.5，25.3，25.9，33.7，41.8，54.2，58.4，74.3，116.7，120.0，122.0，127.1，129.5，154.5，171.4，171.8。C17H21N2O3S·HCl的分析计算值C，55.05；H，6.25；N，7.55，实测值C，54.98；H，6.33；N，7.15。
实施例5(±)-3-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]戊基]-2，4-二氧代噻唑烷，5.
色谱法甲苯/乙醇，20∶1→8∶2。收率38％；m.p.172-174℃(氯仿/乙酸乙酯)。IR(CHCl-3，cm-1)1751，1682，1683，1608，1581，1488，1456。1H-NMR(CDCl3，δ)1.25-2.04(m，8H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75-2.94(m，4H)，3.63(t，J＝7.3Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.08-4.17(m，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.0 1-7.11(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.4，24.6，25.7，27.4，29.4，33.7，42.0，49.6，54.2，75.0，116.7，120.2，122.0，127.2，129.5，154.6，171.4，171.7。C18H24N2O3S·HCl的分析计算值C，56.17；H，6.55；N，7.28，实测值C，55.49；H，6.49；N，7.10。
实施例6(±)-3-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基胺]己基]-2，6-二氧代噻唑烷，6.
色谱法甲苯/乙醇，20∶1。收率30％；m.p.175-177℃(氯仿/乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3416，3321，1751，1670，1608，1581，1489，1456。1H-NMR(CDCl3，δ)1.25-2.01(m，10H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76-2.95(m，4H)，3.62(t，J＝7.3Hz，2H)，3.93(s，2H)，4.09-4.19(m，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.01-7.11(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.6，25.7，26.6，26.8，27.5，29.8，33.7，42.0，49.8，54.2，75.1，116.7，120.2，122.0，127.2，129.5，154.6，171.4，171.7。C19H26N2O3S·HCl的分析计算值C，57.18；H，6.82；N，7.02，实测值C，56.78；H，6.72；N，6.94。
实施例72-[4-[(萘-1-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，7.
色谱法乙酸乙酯。收率42％；m.p.150-153℃(氯仿/己烷)。IR(CHCl3，cm-1)3300-3500，1770，1708，1696，1510，1442，1416。1H-NMR(CDCl3，δ)1.48-1.71(m，5H)，1.99-2.08(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.47(t，J＝6.9Hz，2H)，3.64(dt，J＝11.1；7.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.3；7.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，7.37-7.54(m，4H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.9，27.0，27.2，27.5，38.8，45.5，49.3，51.6，63.3，123.6，125.4，125.6，125.9，126.1，127.7，128.7，131.8，133.9，136.0，160.9，173.9。C21H25N3O2·HCl的分析计算值C，65.02；H，6.76；N，10.83，实测值C，64.53；H，6.71；N；10.44。
实施例82-[4-((萘-2-基)甲基胺)丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，8.
色谱法氯仿/甲醇，9∶1。收率25％；m.p.125-127℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3417，1769，1707。1H-NMR(CDCl3，δ)1.52-1.80，1.92-2.23(m，3H)，2.80(t，J＝7.1 Hz，2H)，3.13-3.25(m，1H)，3.42(t，J＝6.6 Hz，2H)，3.56-3.74(m，1H)，4.06-4.13(m，3H)，5.19(sa，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.92(m，4H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.2，26.8，27.3，29.5，37.8，45.3，46.2，51.5，63.2，126.3，126.4，126.7，127.5，127.8，128.6，129.0，130.0，132.9，133.0，160.5，173.8。C21H25N3O2·HCl·H2O的分析计算值C，62.14；H，6.95；N，10.35.实测值C，62.54；H；7.06；N，9.95。
实施例92-[4-[2-(萘-1-基)乙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，9.
色谱法乙酸乙酯/乙醇，1∶1。收率48％；m.p.95-97℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3400(NH)，1770，1710。1H-NMR(CDCl3，δ)1.56-1.78(m，5H)，2.00-2.28(m，3H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，3.11-3.38(m，3H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63-3.74(m，1H)，4.01-4.10(m，1H)，7.37-7.54(m，4H)，7.71-7.76(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)27.9，27.0，27.1，27.6，33.4，37.8，45.5，49.3，50.4，63.3，123.7，125.5，125.9，126.6，127.0，128.8，132.0，134.0，136.0，160.8，174.0。C22H27N3O2·HCl·H2O的分析计算值C，62.92；H，7.20；N，10.01，实测值C，63.40；H，7.09；N，9.61。
实施例103-[4-[2-(萘-1-基)乙基胺]丁基]-2，4-二氧代噻唑烷，10.
色谱法乙酸乙酯。收率37％；m.p.128-129℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)1751，1682，1682，1510。1H-NMR(CDCl3，δ)1.52-1.63(m，4H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94(s，1H)，3.03(t，J＝7.3Hz，2H)，3.32(t，J＝7.6Hz，2H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，3.93(s，2H)，7.33-7.55(m，4H)，7.71-7.75(m，1H)，7.83-7.88(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.4，26.3，32.7，33.8，41.7，48.7，49.9，123.7，125.7，125.8，126.1，126.8，127.3，128.9，131.0，134.0，135.4，171.0，171.5。C19H22N2O2S·HCl的分析计算值C，60.82；H，6.85；N，7.09，实测值C，62.87；H，6.45；N，6.90。
实施例112-[4-[2-(萘-2-基)乙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，11.
色谱法乙酸乙酯/乙醇，9∶1。收率25％；m.p.130-132℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3421，1769，1705。1H-NMR(CDCl3，δ)1.59-1.89(m，5H)，2.03-2.27(m，3H)，2.98(t，J＝7.8 Hz，2H)3.01-3.32(m，5H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.57-3.77(m，1H)，4.05(dd，J＝9.3；7.3Hz，1H)，6.29(sa，1H)，7.32-7.48(m，3H)，7.68-7.80(m，4H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.4，27.1，27.5，31.2，33.1，37.9，45.5，47.1，49.1，63.4，125.5，125.8，126.2，126.9，127.4，127.6，128.6，131.8，133.5，139.5，160.7，174.1。C22H27N3O2·HCl·H2O的分析计算值C，62.92；H，7.20；N，10.01，实测值C，63.34；H，7.46；N，9.65。
实施例122-[4-[2-(苯氧基)乙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，12.
色谱法甲苯/乙醇；9.5∶0.5。收率54％.m.p.145-147℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3315，1770，1709，1599，1587，1497。1H-NMR(CDCl3，δ)1 .47-1.77(m，6H)，1.98-2.29(m，3H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.99(t，J＝4.9Hz，2H)，3.23(ddd，J＝11.2；7.6；5.2Hz，1H)，3.49(t，J＝7.3Hz，2H)，3.67(dt；J＝11.2；7.6Hz，1H)，4.02-4.10(m，3H)，6.87-6.98(m，3H)，7.23-7.32(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)26.0，27.1，27.3，27.7，38.9，45.7，48.9，49.4，63.4，67.3，114.7，121.0，129.6，158.3，160.7，174.0。C18H25N3O3·HCl的分析计算值C，58.77；H，7.12；N，11.42，实测值C，58.79；H，7.04；N，11.16.
实施例133-[4-[2-(苯氧基)乙基胺]丁基]-2，4-二氧代噻唑烷，13.
色谱法乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇，9∶1。收率37％；m.p.173-174℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3413，3327，1751，1685，1599，1587，1497。1H-NMR(CDCl3，δ)1.48-1.72(m，4H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.99(t，J＝7.9Hz，2H)，3.65(t，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，6.88-6.98(m，3H)，7.23-7.32(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.4，27.1，33.7，41.8，48.8，49.1，67.1，114.5，120.8，129.4，158.8，171.4，171.5。C15H20N2O3S·HCl的分析计算值C，52.17；H，6.14；N，8.12，实测值C，51.77；H，6.04；N，8.10。
实施例142-[4-[2-(萘-1-oxi)乙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，14.
色谱法乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇，9∶1。收率43％；m.p.163-164℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3354，1771，1707，1582，1508。1H-NMR(CDCl3，δ)1.58-1.77(m，5H)，1.93-2.30(m，3H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)，3.15-3.27(m，3H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，3.60-3.73(m，1H)，4.05(dd，J＝9.0；7.3Hz，1H)，4.30(t，J＝4.9Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.5；1.2Hz，1H)，7.31-7.53(m，4H)，7.75-7.83(m，1H)，8.22-8.28(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)；25.7，26.3，27.0，27.5，38.5，45.5，48.3，48.8，63.3，66.7，104.9，120.6，121.9，125.3，125.8，126.4，127.5，125.5，134.5，154.3，160.8，174.0。C22H27N3O3·HCl·H2O的分析计算值C，60.61；H，6.94；N，9.64，实测值C，61.00；H，6.57；N，9.46。
实施例153-[4-[2-(萘-1-oxi)乙基胺]丁基]-2，4-二氧代噻唑烷，15.
色谱法乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇，9∶1。收率46％；m.p.149-151℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3332，1684，1582，1508。1H-NMR(CDCl3，δ)1.58-1.70(m，4H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.27(t，J＝5.1Hz，2H)，6.81(dd，J＝7.1；1.5Hz，1H)，7.30-7.56(m，4H)，7.75-7.83(m，1H)，8.22-8.38(m，1H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.3，26.7，33.7，41.7，48.5，48.9，67.1，104.9，120.5，121.9，125.2，125.8，126.4，127.5，125.6，134.5，154.4，171.4，171.5。C19H22N2O3S·HCl的分析计算值C，57.79；H，5.87；N，7.09，实测值C，57.75；H，5.79；N，6.59。
实施例162-[-4-[(苯并咪唑-2-基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，16.
色谱法甲苯/乙醇，9.5∶0.5。收率50％；m.p.208-210℃(乙酸乙酯)。IR(CHCl3，cm-1)3400，1775，1714。1H-NMR(CDCl3，δ)1.42-1.70(m，5H)，1.92-2.28(m，3H)，2.63(t，J＝6.5 Hz，2H)，3.13-3.25(m，1H)，3.43(t，J＝6.5 Hz，2H)，3.55-3.64(m，1H)，4.00(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.4，26.2，27.0，27.5，38.4，45.4，47.6，48.5，63.3，115.0，122.0，139.0，154.0，160.8，174.0。
实施例172-[4-[(邻甲氧苯基)甲基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，17.
色谱法乙酸乙酯/己烷。收率42％；油。IR(CHCl3，cm-1)3016-2837，1770，1706，1600，1492，1442，1415，1242。1H-NMR(CDCl3，δ)1.47-1.72(m，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，3.18-3.26(m，1H)，3.45(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(dt，J＝11.1；7.9Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.82(s，3H)，4.04(dd，J＝9.3；7.9Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.4，26.0，27.0，27.5，38.9，45.5，47.1，53.3，63.3，110.1，120.3，127.1，130.3，157.5，160.9，174.0。C18H24N3O3·HCl·3/2.H2O的分析计算值C，54.88；H，7.16；N，10.67，实测值C，54.52；H，7.09；N，10.52。
实施例182-[4-[2-(邻甲氧苯基)乙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，18.
色谱法乙酸乙酯/己烷。收率25％；m.p.160-162℃(氯仿/己烷)。IR(CHCl3，cm-1)3018-2899，1770，1709，1495，1443，1418，1244。1H-NMR(CDCl3，δ)1.60-1.77(m，5H)，1.96-2.27(m，3H)，2.75(t，J＝6.8Hz；2H)，2.92(s，4H)，3.15-3.27(m，1H)，3.45(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(dt，J＝11.0；7.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.05(dd，J＝9.0；7.3Hz，1H)，4.62(sa，1H)，6.80-6.89(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)25.6，27.0，27.5，27.5，29.7，38.4，45.5，48.3，48.7，55.2，63.3，110.3，120.5，127.2，127.7，130.4，157.5，160.7，173.9。C19H26N3O3·HCl·H2O的分析计算值C，57.20；H，7.33；N，10.53，实测值C，57.43；H，7.03；N，10.41。
实施例192-[4-[3-(邻甲氧苯基)丙基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，19.
色谱法甲苯/甲醇。收率52％；油。IR(CHCl3，cm-1)3018-2700，1772，1709，1492，1442，1418，1244。1H-NMR(CDCl3，δ)1.60-1.81(m，5H)，1.93-2.34(m，5H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，2.77(m，4H)，3.16-3.28(m，1H)，3.46(t，J＝6.6Hz)，3.67(dt，J＝11.1；7.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.07(dd，J＝9.3；7.3Hz，1H)，6.81-6.90(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)24.9，25.6，27.1，27.5，27.6，27.9，38.3，45.6，48.1，48.4，55.4，63.4，110.4，120.6，127.4，129.3，130.0，157.4，160.8，174.0。C20H28N3O3·HCl·3/2H2O的分析计算值C，56.93；H，7.64；N，9.93，实测值C，57.23；H，7.21；N，9.40。
实施例202-[4-[-4-(邻甲氧苯基)丁基胺]丁基]-1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，20.
色谱法氯仿/甲醇，9.5∶0.5。收率27％(油)。IR(CHCl3，cm-1)3700，1770，1709，1601，1443，1495，1585，1215。1H-NMR(CDCl3，δ)1.58-1.74(m，9H)，2.01-2.11(m，2H)，2.17-2.27(m，1H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.65-2.570(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(dt，J＝11.2；7.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.05(dd，J＝9.0；7.6Hz，1H)，6.80-6.87(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)23.4，25.2，26.3，27.0，27.4，29.6，37.8，45.4，47.1，47.8，55.1，63.4，110.1，120.3，127.1，129.7，129.9，157.2，160.6，173.9。C21H31N3O3·HCl·3/2H2O的分析计算值C，60.31；H，7.95；N，10.05，实测值C，60.70；H，7.56；N，9.77。
实施例212-[3-[3-(邻甲氧苯基)丙基胺]丙基-]1，3-二氧代全氢化吡咯并[1，2-c]咪唑，21.
色谱法氯仿/甲醇，9.5∶0.5。收率27％(油)。IR(CHCl3，cm-1)3700，1770，1707，1601，1587，1493，1445，1215。1H-NMR(CDCl3，δ)1.62-1.86(m，5H)，2.02-2.32(m，3H)，2.56-2.67(m，6H)，3.24(m，1H)，3.54(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(dt，J＝11.2；7.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.06(dd，J＝9.0；7.3Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，7.10-7.22(m，2H)。13C-NMR(CDCl3，δ)26.9，27.5，27.8，28.4，30.0，36.9，45.5，46.7，49.5，55.2，63.3，110.2，120.3，127.0，129.8，130.5，157.4，160.9，174.0。C18H25N3O3·HCl·3H2O的分析计算值C，51.24；H，7.64；N，9.96，实测值C，51.26；H，7.25；N，9.57。
实施例22受体亲合力的测定已通过放射性配体置换实验完成了测定合成化合物的亲合力的生物学研究，完成该实验以测定对5-HT1A、4-HT2A、5-HT3、5-HT4、5-HT7、α1和D2受体的受体亲合力。
对各被研究的受体的条件总结在下表1中，而受体亲合力数据总结在下表2中。
表1.用于测定受体亲合力的条件
培养基1.MgSO45mM和EDTA 0.5mM，在Tris-HCl 50mM，pH 7.4中2.MgSO410mM和EDTA 0.5mM、抗坏血酸0.1％和帕吉维林10μM，在Tris-HCl 50mM，pH 7.4中3.帕吉维林10μM、抗坏血酸0.6mM和CaCl25mM，在Tris-Hcl 50mM，pH 7.4中4.HEPES 50mM，pH 7.45.CaCl24mM，抗坏血酸1mg/mL，帕吉维林0.01mM和(-)吲哚洛尔3μM，在Tris-HCl 50mM，pH 7.4中6.MgCl22.5mM，在Tris-HCl 50mM，pH 7.4中7.NaCl 120mM、KCl 5mM、CaCl21mM和抗坏血酸5.7mM，在Tris-HCl 50mM，pH 7.4中表2.所得的受体亲合力数据
实施例23体外功能表征首先通过研究这些新化合物对用5-人HT1A受体转染的He-La细胞中的腺苷酸环化酶的作用，测定它们对弗司扣林诱导的酶刺激的抑制作用来测定它们的功能特征(下表3)。此表中包括的化合物在所有情况下均如纯激动剂一般作用，从而达到接近100％抑制弗司扣林诱导的活化的值。50有效浓度(CE50)，导致由弗司扣林导致的酶活性增加50％抑制的浓度，在纳摩尔范围内。这些新化合物在此测试中的作用由5-HT1A受体介导，这可以根据所有研究的化合物的作用均被选择性5-HT1A拮抗剂WAY-100635(10-8M)阻断推导出。
表3.He-La细胞中腺苷酸环化酶的测试化合物号CE50(nM) ％最大抑制116.3 94.6218.9 94.5331.5 89.3411.6 89.612 76.2 87.4在某些情况下还通过大鼠脑冠状面的[35S]-GTPγS的固定测试来评价这些新化合物的体外激动特征。在此测试中，用浓度为10μM的1号和3号化合物所得的结果特别类似于用5-HT1A、8-OH-DPAT激动剂原型所得的结果。在放射自显影图中，观察到海马(CA1、CA2、CA3和齿状回)、丘脑核、杏仁核、皮层和中基底丘脑下部核(mediobasal hypothalamus nuclei)中信号强度的增强。在所研究的分子和选择性5-HT1A拮抗剂WAY-100635(1μM)存在下培养时，这些脑区域中标志强度的增强减小直至达到对照水平。
表3中包括的五种化合物同样导致海马区CA1的神经元电势的超极化。通过绘制剂量效应曲线，观察到1号和2号化合物在此测试中的作用的效力与5-HT1A、8-OH-DPAT型激动剂的效力不能区分。
实施例24体内功能表征通过给小鼠皮下注射来递送先前在体外表征为5-HT1A激动剂(表3)的所有化合物，以对与这种血清素激活的受体亚型的刺激有关的体温过低进行定量。在所有的情况下，观察到小鼠直肠温度在30-120分钟的可变时间内降低。在下表4中显示了每种研究的化合物的最小有效剂量和此剂量下达到的体温过低的程度。用比此表4中所示剂量高4-8倍的剂量达到最大体温过低效果，在某些情况下体温降低达4℃。
表4.小鼠体温过低测试化合物号最小有效剂量(mg/kg) 体温过低效果(℃)12.51.421.25 1.531.25 1.340.32.012 2.51.4实施例25体外神经保护作用的测定在体外实验模型中研究所考虑的化合物的神经保护作用，使用缺乏血清、具有谷氨酸毒性浓度的大鼠海马原代培养物，或者在缺氧和不存在葡萄糖的条件下培养。
在不含血清的培养基中将神经元和胶质细胞的混合培养物培养24小时导致的凋亡神经元死亡模型中，1号化合物的神经保护作用明显，观察到该化合物的浓度依赖性作用，它甚至高于(大于40％保护)用8-OH-DPAT激动剂所得到的作用。其它化合物也证明有效，如4号和12号化合物，虽然在这两种情况下在该测试中所用的各种浓度下的保护程度稍低。
在由神经元培养物与1mM谷氨酸接触导致的兴奋毒性神经元死亡模型中，化合物1是最有效防止(37％)相关损伤的化合物。同样地，此化合物在培养物在由培养物在不存在葡萄糖的条件下与瞬间缺氧条件接触，然后在5％CO2气氛下培养而导致的神经元死亡模型中表现出神经保护作用(＞20％)。
实施例26体内神经保护作用的测定在沙土鼠的瞬间全脑缺血模型和大鼠的永久性病灶缺血模型中评价体内神经保护作用。
在由双侧颈动脉的暂时性栓塞诱导的沙土鼠的瞬间缺血模型中，1号和12号化合物在诱导局部缺血之前30分钟，和之后24与48小时，明显地防止由海马区CA1中的缺血过程诱导的损伤，这通过Nissl染色来评价。该神经保护作用是剂量依赖性的，皮下注射1-5mg/kg，使用1号化合物在5mg/kg剂量下在约半数动物中达到完全损伤保护的程度。这种保护伴有体温过低作用，同样依赖于所递送的剂量。
在由大鼠的中脑动脉的永久性栓塞导致的病灶缺血模型中，在栓塞之前45分钟和之后45分钟通过静脉内注射递送的1号化合物明显减小梗塞区域的体积。具体而言，在2mg/kg的剂量下，栓塞体积减小超过25％。
权利要求
1.通式I的化合物和它们的盐及溶剂化物 其中R1选自H、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-S-CH2-、-S-CH2-CH2-；R2选自N、S；n的值为0或1；Z选自C2-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基；R3选自H、C1-C10-烷基、芳基、芳烷基；m的值为0-2；R4选自O、CH2；R5选自 其中R6选自H、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I；X选自O、S、NH、NCH3；Y选自O、NH；W选自S、NH。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，Z代表C2-C10-烷基，而R5选自 其中R6选自H、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I。
3.根据权利要求1-2之任一项的化合物，其特征在于，Z为丁基，R3为H，而R5选自 其中R6选自H、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1-3之任一项的化合物的制备方法，其特征在于(A)根据反应路线I，使其中L意指Cl、Br的中间体卤素衍生物II与胺III在乙腈中反应， 路线I(B)根据反应路线II，使中间体胺IV与其中L意指Cl、Br的适宜卤素衍生物V在乙腈中反应， 路线II其中这些路线中R1、R2、n、Z、m、R4和R5的定义与前面关于本发明的产物所作的定义相同。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，通过将其中R3为氢的类似物烷基化而获得R3不为H的那些化合物。
6.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的前述权利要求1-3中定义的任一化合物和药学可接受的载体或赋形剂。
7.根据前述权利要求1-3之任一项的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防5-HT1A受体激动剂所适用的病症。
8.根据前述权利要求1-3之任一项的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由血栓栓塞性卒中或颅骨-脑外伤性损伤导致的脑损伤。
全文摘要
本发明涉及新的环烷二酮衍生物，它们是5－羟色胺受体亚型(5－羟基色胺，5－HT)5－HT
文档编号A61K31/429GK1671708SQ03818339
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月29日 优先权日2002年7月31日
发明者华金·德尔里奥桑布拉纳, 迪亚娜·弗雷奇利亚曼索, 卢斯·M.·洛佩斯罗德里格斯, 贝林达·贝尼亚穆萨拉马, 何塞·安赫尔·富恩特斯库韦罗, 梅塞德斯·德尔加多瓦利亚塞 申请人:Cepa施瓦茨医药股份有限公司