新的药物化合物的制备方法

专利名称:新的药物化合物的制备方法
本发明的目的是提供一类能抑制外原或内原刺激胃酸分泌因而可用于防止和医治消化系统溃疡的新的化合物或其可用于治疗的盐类。
本发明涉及到本发明化合物、特别是其可用于治疗的盐类在抑制哺乳动物和人类的胃酸分泌中的应用。更通俗地说，本发明化合物可用于预防和治疗哺乳动物和人类的胃肠道炎症和与胃酸有关的疾病，如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和消化性食管炎。况且，该化合物可用于治疗其它胃肠道紊乱疾病(此时需要抑制胃酸分泌)，例如对于胃疽(gastrinomas)患者和急性上部消化道出血患者。它们也可用于加强护理下的病人和手术前与手术后的病人，以防止胃酸吸入和引起的溃疡。本发明也涉及至少含有一种本发明化合物或其可用于治疗的盐作为活性成分的药物组合物。另一方面，本发明涉及该类新化合物的制备方法，制备本发明化合物的新的中间体，以及在制备上述医疗过程中所使用的药物组合物时活性化合物的使用方法。
用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物在许多专利文件中都公开过。其中可提及GB1500043，GB1525958，US4182766，EP0005129和BE890024，主张将苯并咪唑衍生物用于治疗或预防特殊的肠胃炎症在EP-A-0045200中公开过。N-取代的2-(吡啶亚烷基亚硫酰基)苯并咪唑类在EP-A-0176308中公开过。
为了适应某些药物使用形式，迫切需要使用具有高度水溶性的化合物，例如，对于静脉内和肌内注射剂，要将针剂溶于小体积的水介质中。当然这就需要有很高的水溶性。然而，高水溶性往往有很大好处，在其它情况，如口服制剂也是如此。
先有技术中的化合物一般具有低水溶性，这样就不能制得静脉和肌内注射剂所需要的高浓度的水溶液。例如在欧洲专利申请公开号0176308中提出的化合物N-取代的苯并咪唑衍生物具有低水溶性，因而不适用于上面所提的非肠道使用。
我们发现，具有下述式Ⅰ的化合物作为哺乳动物和人类胃酸分泌抑制剂是有效的，并且该类化合物Ⅰ与先有技术中的化合物相比，具有意想不到的高水溶性。
其中X是SO的本发明化合物在该类化合物具有最佳稳定性的PH的水溶液中的化学稳定性一般地高于相同PH下没有N-1取代的相应化合物的稳定性。本发明的某些化合物在溶液中显示了极高的化学稳定性。因此，式Ⅰ化合物特别适用于胃肠外的、尤其是静脉和肌内给药。高溶解性和化学稳定性也使得本发明化合物适合于其它给药方式，例如口服和直肠给药。
本发明的化合物为具有下式Ⅰ的化合物和生理可接受的它的盐类
Ⅰ其中X是-S-或-SO-;
R1，R2，R3和R4可以相同或不同，是(a)H(b)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷氧基(d)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷基
(e)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷氧基(f)卤素(g)-CN(h)-CF3(i)-NO2(j)-COR10(k)在烷基部分含1-6个碳原子的烷硫基(l)在烷基部分含1-7个碳原子的烷基亚硫酰基(m)芳硫基，亚硫酰基，磺酰基，磺酰氧基，氧磺酰基，磺酰氨基或氨基磺酰基，其中每个芳基可被1-3个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素，CF3，(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基(n)芳烷基或芳烷氧基，其烷基和烷氧基部分含1-6个碳原子，芳基部分可被1-3个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素、CF3、(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基(o)芳基或芳氧基，其中每个芳基可被1-3个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、CF3、(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基(p)含1-6个碳原子和1-11个、特别是1-6个卤原子的卤代烷氧基(q)含1-6个碳原子的羟烷基(r)R1和R2，R2和R3或R3和R4与苯并咪唑环上相邻碳原子一起形成1个或多个5、6或7元环，它们各自可以是饱和的或不饱和的，并可含有0-3个选自N、S和O的杂原子，并且每个环都可被1-10个，较合适的是1-6个、或1-4个取代基取代，这些取代基选自含1-3个碳原子的烷基和卤素，或者二至四个上述取代基一起形成一或两个羰基(
)，如果R1和R2，R2和R3或R3和R4与苯并咪唑环上的相邻碳原子形成两个环，则这些环可以彼此稠合;
R5是
其中苯基上的取代基处在间位或对位，
其中苯基中的取代基处在间位或对位，
(i)单或二羧基取代的2-，3-，或4-吡啶基或单或二羧基取代的2-，3-，或4-吡啶氧基
R6是(a)H(b)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷氧基(d)卤素R8是(a)H(b)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8个、特别是1-6个碳原子的烷氧基(d)卤素(e)烷基部分含1-4个碳原子的芳烷基R7是(a)H
(b)含1-7个碳原子的烷基(c)含1-7个碳原子的烷氧基(d)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷基(e)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷氧基(f)芳氧基，其中芳基可被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、CF3、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基(g)芳烷基或芳烷氧基，其中烷基和烷氧基部分各含1-7个碳原子，芳基部分可被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、CF3、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基(h)在链烯基部分含1-7个碳原子的链烯氧基(i)在炔基部分含1-7个碳原子的炔氧基(j)烷基部分含1-7个、最好是1-3个碳原子的烷硫基(k)烷基部分含1-3个、最好是1个碳原子的芳硫基或芳烷硫基(l)在各烷基部分含1-7个、最好1-3个碳原子的二烷基氨基(m)吗啉代(n)
啶子基(o)N-甲基
嗪基(p)吡咯烷基(q)含2-5个碳原子和1-9个氟原子的氟代烷氧基或者R6和R7或R7和R8与吡啶环上的相邻碳原子一起形成5或6元的、饱和或不饱和的环，它们可含有一个氧、硫或一个可烷基化的氮原子;
R9是(a)H(b)含1-4个碳原子的烷基;
R10是(a)含1-6个碳原子的烷基(b)含1-6个碳原子的烷氧基(c)芳基A是(a)直链或带支链的(1-8C)亚烷基(b)(3-7C)亚环烷基(c)含一个亚环烷基的(4-9C)亚烷基;
B是(a)-(CH2)m-，(b)
;
E是(a)-O-或(b)-NH-
Z2是(a)-CH2-，(b)-NRd(Rq)v-，(c)-S-，(d)-O-Ra、Rb、Rc、Rd和Rq可以相同或不同，选自(a)H，(b)(1-6C)烷基;Re是(a)H，(b)(1-6C)烷基，(c)芳基(0-3C)烷基，其中芳基可被1-3个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素，CF3，NO2，(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基;
Rf是氨基酸侧链;
m是整数0，1，2，3，4，5，6，7或8;
p是整数1，2，3或4;
q是整数1，2，3或4;
r是整数0，1，2，3，4，5，6，7，8;
s是整数0或1;
t是整数0或1;
u是整数1或2;
v是整数0或1;
对于基团D，当含有一或二个羧酸基或含磷基团时，最好为含有一个生理上可接受的相反阳离子的单、二、三或四离子盐的形式，当含有一个氨基官能团时，可以为具有一个生理上可接受的相反阴离子的铵盐形式(v＝1;氮上带正电荷)，或者为游离胺形式(v＝0)。当R5是天冬氨酸(u＝1)或谷氨酸(u＝2)的侧链时，如在(h)中，R5也可以为两性离子形式;但须(1)当下述条件同时得到满足时，A是(3-7C)亚环烷基或含-亚环
(b)Ra是H，(1-3C)烷基(c)Rb是H，(1-3C)烷基(d)v是0，或Rq是H且v是1(2)当R7是二烷基氨基，吗啉代或
啶基时，R6和R8之一或二者都是卤素。
应当了解，“烷基”和“烷氧基”分别包括直链的、带支链的、和环状的(包括环烷基烷基和环烷基烷氧基)结构。
本说明书中给出基团的碳原子数，或者明白地表明，或者用括号以简式给出，如(1-3C)烷基。
本发明的亚砜化合物在硫原子处有一个不对称中心，即这些化合物以两种光学异构体(对映体)形式存在，或者如果它们还含有一个或多个不对称碳原子，则该化合物具有两种或多种非对映异构体形式，每种非对映异构体又各以两种对映体形式存在。
两种纯对映体，外消旋混合物(对映体各50%)和二者的不均等混合物都在本发明的范围之内。应当了解，所有可能的非对映异构体形式(纯对映体或外消旋混合物)都在本发明范围内。
如上所述本发明的硫化物(X＝S)可能由于一个或多个不对称碳原子而成为不对称的。可能的各种非对映异构体形式以及纯的对映体和外消旋混合物都在本发明的范围内。
具有较好基团的式Ⅰ化合物如下，其中1、X是-SO-2、X是-S-3、R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自氢，(1-4C)烷基，(5-6C)环烷基，(1-4C)烷氧基，(1-2C)烷氧(1-2C)烷基，(1-2C)烷氧(1-2C)烷氧基，卤素，CF3，(2-4C)烷酰基，芳羰基，(1-2C)烷氧羰基，芳基(1-3C)烷氧基，芳基，卤代(1-4C)烷氧基，羟(1-4C)烷基，(2-4C)烷酰(1-3C)烷基，或者R2和R3和环碳原子一起形成一个5或6元饱和的、含氧环或碳环，并且可被1-6个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素，(1-2C)烷基，或者两个或这些取代基一起形成一个羰基。
4、R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-2C)烷氧(1-2C)烷基，氟，CF3，(2-4C)烷酰基，(1-2C)烷氧羰基，氟代(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，或R2和R3形成基团-OCH2O，-OCF2O，-OCF2CHFO-，或-C(CH3)2COC(CH3)2-。
5、R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，甲氧甲基，乙氧甲基，氟，三氟甲氧基，四氟乙氧基，羟甲基，或R2和R3形成基团-OCF2O-或-C(CH3)2COC(CH3)2-。
6、R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自氢，叔丁基，甲氧基，乙氧基，甲氧甲基，乙氧甲基，氟，三氟甲氧基，四氟乙氧基，羟甲基或羟乙基。
7、R1和R4是氢，而R2和R3选自叔丁基，甲氧基，甲氧甲基，氟，三氟甲氧基，羟甲基和羟乙基。
8、R1、R2、R3和R4是氢，含1-6个碳原子的烷基，或含1-6个碳原子的烷氧基。
9、R1和R4是氢，而R2和R3都是含1-3个碳原子的烷氧基。
10、R1、R2、R3和R4都是氢。
11、R1和R4是含1-3个碳原子的烷氧基，而R2和R3是氢或含1-2个碳原子的羟烷基。
12、R1、R3和R4是氢，而R2是OCH3。
13、R1、R2和R4是氢，而R3是OCH3。
14、R7是氢，含1-6个碳原子的烷基，含1-6个碳原子的烷氧基。
15、R7是芳氧基或芳烷氧基。
16、R7是含1-6个碳原子的烷氧基。
17、R9是氢或CH3，特别是氢。
18、苯并咪唑核的1位上较好的取代基是其中R9是氢，和D是下面表1中所举例子。
19、D是
。
20、D是
，尤其是其和酸形成的盐。
21、
，尤其是其和酸形成的盐。
22、D是
，尤其是其碱金属盐。
23、D是
，尤其是其碱金属盐。
24、D是
，尤其是其碱金属盐。
25、D是
尤其是其碱金属盐。
26、D是
尤其是其碱金属盐。
27、D是
尤其是其碱金属盐。
28、D是
尤其是其碱金属盐。
29、D是
尤其是其碱金属盐。
30、D是
尤其是其碱金属盐。
31、Re是可带取代基的芳基。
32、较好的苯并咪唑结构是未取代的，5-甲氧基和6-甲氧基取代的。
33、较好的吡啶部分是3，5-二甲基-4-甲氧基，3-甲基-4-甲氧基，5-乙基-4-甲氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-异丙氧基，3，5-二甲基，3，4-二甲基，4，5-二甲基，3-甲基-4-(2，2，2-三氟)乙氧基，3，4-二甲氧基，4，5-二甲氧基，3-甲基-4-乙硫基，3-甲基-4，5-二甲氧基，3，4，5-三甲基，3-乙基-4-甲氧基，3-正丙基-4-甲氧基，3-异丙基-4-甲氧基，3-叔丁基-4-甲氧基取代的。
34、特别好的吡啶部分是3，5-二甲基-4-甲氧基，3-甲基-4-甲氧基，3-乙基-4-甲氧基，4-甲氧基，4-乙氧基和4-异丙氧基取代的，尤其好的是3，5-二甲基-4-甲氧基取代的。
35、将上述1-34中指出的X和R1-R10的较好的基团中的某些或全部基团结合起来便得到另外一些较好的化合物。
36、较好的吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑是
37、较好的R6和R8基团是H，CH3，C2H5，n-C3H7，i-C3H7和t-C4H9。
38、本发明最好的化合物是
39、本发明其它较好的化合物是
式Ⅰ化合物各种基团的说明性实例如下。这些说明性实例根据前面对每个基团提到的碳原子数适合于不同基团。
规定为烷基的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rq的实例有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环丙基，环戊基，环己基，环丙甲基，环戊甲基，环戊乙基和环己甲基。含1-4个碳原子的低级烷基较好。
规定为烷氧基的R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R10的实例有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基，环丙氧基，环戊氧基，环己氧基，环丙甲氧基，环戊甲氧基，环戊乙氧基，和环己甲氧基。较好的是低级烷氧基，特别是含1-4个碳原子的，最好是含1-3个碳原子的较低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。
规定为卤素的R1，R2，R3和R4是氯、溴、氟和碘，最好是氯、溴和氟。
当R1，R2，R3，R4和R7表示烷硫基或烷基亚硫酰基时，烷基最好是低级烷基，最好含1-4个碳原子，如甲硫基，甲基亚硫酰基，乙硫基，乙基亚硫酰基，异丙硫基，正丁基亚硫酰基或异丁硫基。
表示芳基的R1，R2，R3，R4，R7，R10和Re至多含10个碳原子为好，最好多达6个碳原子，如苯基。
表示芳氧基或芳硫基的R1，R2，R3，R4和R7至多含10个碳原子为好，最好含6个碳原子，如苯氧基或苯硫基。
当R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和Re代表芳烷基，芳烷氧基，和芳烷硫基时，芳基至多含10个碳原子为好。最好在芳基中含6个碳原子而在烷基或烷氧基中分别含1-3碳原子，如苯甲基，苯乙基，苯甲氧基，苯乙氧基，苯丙基，苯异丙氧基，苯甲硫基，和苯乙硫基。
A中的“含有一个亚环烷基的(4-9C)亚烷基最好是
表示烷氧基烷基或烷氧烷氧基的R1，R2，R3，R4和R7的实例有甲氧甲氧基，甲氧乙基，甲氧丙基，乙氧甲基，乙氧乙基，丙氧乙基，甲氧甲氧基，甲氧乙氧基，甲氧丙氧基，乙氧乙氧基和丙氧乙氧基。
表示链烯氧基或炔氧基的R7含2-7个碳原子较好，最好含3-4个碳原子，如烯丙氧基，炔丙氧基，2-丁烯氧基和2-丁炔氧基。
R1和R2，R2和R3以及R3和R4形成的环结构的说明性实例是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-(CH2)5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2COCH2-，-OCH2O-，-OCH2CH2O-，-OCH2CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2CH2NH-，-CH＝CH-CH＝N-，-COCH2CO-，-SCH2CH2-，-SCH2S-，-SCH2CH2S-，-C(CH3)2-CO-C(CH3)2-，OCF2O-，-OCF2CHFO-，-OCF2CF2O-，和-OCF2CFC10-。
当R6和R7，或R7和R8表示5或6元饱和或不饱和环时，最好是饱和的碳环或在吡啶环的4位上含一个氧或硫原子的饱和环，如-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-O-CH2CH2-，-O-CH2CH2CH2-，-SCH2CH2-，orSCH2CH2CH2-.
表示卤代烷氧基的R1，R2，R3和R4以低级卤代烷氧基为好。最好是低级氟代烷氧基，或氟氯代烷氧基，如OCF3，OCHF2，OCF2CHF2，OCF2CF3，OCF2Cl，OCH2CF3.
表示氟代烷氧基的R7的实例有OCH2CF3，OCH2CF2CF3和OCH2CF2CHF2。
表示羟烷基的R1，R2，R3和R4的实例有CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH和(CH2)4OH。
表示二烷氨基的R7最好是-N(CH3)2，或-N(C2H5)2。
表示氨基酸侧链的Rf有例如来自丙氨酸的CH3或来自谷氨酸的(CH2)2COOH。
对于含一个不对称中心的通式Ⅰ的化合物，纯的对映体和外消旋混合物都在本发明范围内。
式Ⅰ化合物中基团的其它说明性实例在本说明书的另处，实例和具体化合物表中给出。
可以认为，式Ⅰ化合物在发挥其效能以前先发生代谢作用，这样的代谢作用可能发生在苯并咪唑核的1位N取代基上。此外，我们认为X是S的本发明化合物在代谢为X是SO的化合物后才发挥它们的抗分泌活性。
式Ⅰ化合物(其中D是R5COO)可以这样制备，A、将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其活化衍生物反应，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和X的含义同式Ⅰ的规定。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应或直接在二环己基碳二亚胺存在下，如需要也在N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下进行，也可与式Ⅲ化合物的活化形式，如酰卤或混合酸酐或碳酸酯，进行反应。
适用的溶剂有烃类如甲苯和苯，或卤代烃类如二氯甲烷和氯仿，或极性溶剂如丙酮，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，四氢呋喃(THF)和吡啶。
式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的反应可在-15℃与反应混合物沸腾温度之间进行。
B、为制备R9是H的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物与式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ或Ⅺ化合物反应
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和X的含义同式Ⅰ的规定，Z是卤素如Cl，Br或I或者功能相当的基团，
ⅤⅥⅦ
其中S，R5和Re同以上式Ⅰ的规定，Rp是一个合适的保护基如氰乙基，苄基或对硝基苯基，M是一个相反离子如Na+，K+，Ag+或三烷基铵。如果使用了保护基，在偶合反应之后除去这些保护基(见下面E)。
C、氧化式Ⅰ化合物
其中X是S，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9和D含义同上，得到同样的式Ⅰ化合物而其中X是SO。进行该氧化反应可选用下述氧化剂硝酸，过氧化氢，过酸，过酸酯，过硫酸氢钾制剂，四氧化二氮，亚碘酰苯，N-卤代丁二酰亚胺，1-氯苯并三唑，次氯酸叔丁酯，二氮杂环-｜2，2，2｜-辛烷溴复合物，偏高碘酸钠，二氧化硒，二氧化锰，铬酸，硝酸铈，溴，氯，和磺酰氯。该氧化反应通常在溶剂中进行，其中的氧化剂相对于被氧化的产品要过量一些。
该氧化反应也可以用一种氧化酶以酶促方法进行，或者用一种合适的微生物通过微生物方法进行。
D、将式ⅡA化合物与式Ⅻ化合物反应，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和X的含义同式Ⅰ的规定，Ma或是金属阳离子如Na+，K+，Li+或Ag+，或是季铵离子，如四丁基铵，
其中D和R9的含义同式Ⅰ的规定，y是卤素如Cl，Br或I，或一功能相当的基团。
式ⅡA化合物和式Ⅻ化合物的反应适于在保护气体下和无水条件下进行。合适的溶剂有烃类如甲苯和苯，以及卤代烃类如二氯甲烷和氯仿。
式ⅡA化合物和式Ⅻ化合物的反应可以在室温和反应混合物沸腾温度之间进行。
E、D取代基中的保护基的脱除按已知方法进行。因而，例如，磷酸酯可以保护成为二苄基或二苯基酯，它们可以用碘化钠丙酮溶液或用碱性水解方法脱除。氰乙基保护基可用碱如NaOH脱除。
根据反应过程中的条件和原料，式Ⅰ最终产物或以中性物或以盐的形式得到。这些最终产物的中性化合物和盐都在本发明范围内。因此，得到的盐也可以是半、单、倍半或多水合物。
含氨基化合物和酸形成的盐可以用已知方法，用碱性试剂(例如碱)或用离子交换方法将它转变为游离碱。再用有机或无机酸将得到的游离碱转化为盐。在制备和酸形成的盐时，最好使用能形成适于治疗用的盐类的酸。这种酸的实例有氢卤酸，磺酸，磷酸，硝酸，和高氯酸;脂肪的、脂环的、芳香的或杂环的羧酸或磺酸，如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，羟基乙酸，乳酸，羟基丁二酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，水杨酸或氨基水杨酸，4，4′-甲撑双(3-羟基-2-萘酸)(embonicacid)，甲磺酸，乙磺酸，羟乙磺酸，亚乙基二磺酸，卤代苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸或对氨基苯磺酸，甲硫氨酸，色氨酸，赖氨酸或精氨酸。
含羧酸或含磷化合物和碱形成的盐可以通过相应的方法转变成酸的形式，然后转变为适于治疗使用的盐类，如钠或钾盐。
得到的外消旋物可以按照已知方法分离，例如在光活性溶剂中重结晶。
对于非对映体混合物(外消旋混合物)，可以用色谱法或分级结晶法将它们分离成立体异构体(非对映体)纯的外消旋物。
方法A-E中使用的原料在某些情况下是新的。但是这些新的原料可以按照已知方法制得。
具有式Ⅱ的原料以通过在N-1位上带H的相应的苯并咪唑化合物与醛R9CHO反应得到。
具有式Ⅳ的原料是新的，为本发明的组成部分。式Ⅳ中Z是Cl的化合物可以通过在适当的溶剂中(如CH2Cl2，甲苯，乙腈，四氢呋喃，或它们的混合物)、在适当的碱(如三乙胺)存在下、将式Ⅱ化合物与氯化试剂(如SOCl2)反应而制得。要制备式Ⅳ中Z是Br或Ⅰ的化合物，可以用类似的方法，使用适当的含溴试剂，如BBr3，或含碘试剂。在下面表3的例Ⅰ1到Ⅰ39中给出了这些中间体的实例。
方法C中使用的具有X＝S的原料可以按照方法A或方法B得到。
另一方面，为了增加能抑制胃酸的苯并咪唑衍生物的水溶性，本发明涉及到使用基团
(其中D和R9的含义同式Ⅰ的规定)作为苯并咪唑核的N-1位上的取代基。
本发明还涉及到在苯并咪唑核的N-1位上具有基团D-CH(R9)-(其中D和R9的含义同式Ⅰ中的规定)的能抑制胃酸的苯并咪唑衍生物。
D和R9的较好的基团同本说明书在其它地方所述。
本发明还涉及到将具有下式的化合物作为试剂，将它连在苯并咪唑核的N-1位上，目的是增加具有胃酸抑制效能的苯并咪唑衍生物的水溶性，
其中D，R9和Y的含义同本说明书其它地方的规定。
为了临床应用，将本发明化合物加工成适于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物制剂。最好将本发明化合物制成非肠道给药的药物制剂。该制剂中含有本发明化合物和与之结合的药用载体。该载体可以是固体、半固体或液体稀释剂或胶囊。这些药物制剂是本发明的又一对象。通常活性化合物的量是制剂重量的0.1-95%，非肠道使用时为制剂重量的0.2-20%，口服给药时为制剂重量的1-50%。
在制备含有本发明化合物的单位剂量形式的口服用药物时，所选择的化合物应和固体粉末状的载体混合，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，支链淀粉，纤维素衍生物，明胶，或其它合适的载体，还要和润滑剂混合，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。将该混合物加工成颗粒或压成片。含有亚砜的颗粒和片可用肠溶包衣材料包衣，以便防止活性化合物在胃中发生酸催化降解。选择的肠溶包衣材料应是药物学上可以接受的材料，例如蜂蜡，紫胶或形成阴离子膜的聚合物，如乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素，部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物等等。如果合适，结合使用适当的增塑剂。为了区别含有不同活性化合物或含有不同剂量活性化合物的片剂或颗粒剂，可以在这种包衣材料中加入不同的染料。
软胶囊可以用含有本发明的活性化合物、植物油、油脂或其它适于作软胶囊的赋形剂的混合物的胶囊制得。软胶囊也可进行如上所述的肠溶包衣。硬胶囊可以含有活性化合物的颗粒或肠溶包衣颗粒。硬胶囊也可以含有与固体粉末载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶结合的活性化合物。这硬胶囊可以如上所述肠溶包衣。
直肠给药的单位剂量可以制成栓剂形式，其中含有与天然脂肪基质混合的活性物质;也可以制成直肠用胶囊形式，其中含有与植物油、石蜡油或其它适用于直肠用胶囊的载体相混合的活性物质;也可以制成即时可用的微量灌肠剂形式;或者制成干的微量灌肠剂形式，给药前临时用适当溶剂配制。
口服用液体制剂可以制成糖浆剂成悬浮剂形式，例如含有0.2%-20%重量活性成分而其余部分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的溶液或悬浮液。如果需要，这种液体制剂可以含有着色剂、香味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服用液体制剂也可以制成干粉形式，用前用适当溶剂配制。
非肠道给药用的溶液可以将本发明的化合物用药学上可接受的溶剂制成溶液，其浓度最好是0.1%-10%重量。这种溶液中也可含有稳定剂和/或缓冲剂，并可制成不同单位剂量的安瓿或小瓶。非肠道给药用的溶液也可制成干剂，用前用适当溶剂临时配制。
活性物质的通常日剂量在很宽范围内变化，依赖于各种因素，如各个病人的特殊需要、给药方法和疾病情况。一般地说，口服和非肠道用的剂量在每天5-500毫克活性物质范围内。
本发明用下述实例说明。
实例1制备1-甲基
啶-4-羧酸〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲酯。氢溴酸盐(方法A)。
于4-羧基-N-甲基
啶(1.8克0.01摩尔)在75毫升丙酮中的搅拌着的混合物中加入三乙胺(1.5克，0.015摩尔)和氯甲酸异丁酯(1.93毫升，0.015摩尔)，室温下搅拌该混合物15分钟。滴加溶于15毫升吡啶中的0.01摩尔〔2〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并吡唑-1-基〕甲醇。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。滤除无机盐。蒸发滤液，将残余物溶于100毫升二氯甲烷。二氯甲烷溶液用0.5MNaOH溶液(10ml)洗3次，再用水(25ml)洗一次。有机相经干燥后，过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。产率0.4克(8.5%)。标题化合物氢溴酸盐可用通常方法从游离碱制得。
实例2制备对-N，N-二甲氨基甲基苯甲酸〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并吡唑-1-基〕甲基酯(方法B)将对-N，N-二甲氨基甲基苯甲酸(50毫克，0.28毫摩尔)和三乙胺(60毫克，0.6毫摩尔)溶于10ml二氯甲烷中。加入1-氯甲基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(100毫克，0.27毫摩尔)在5毫升二氯甲烷中的溶液。在室温10小时后，该二氯甲烷溶液用0.5M氢氧化钠(5毫升)和盐水(5毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发，残余物是基本纯净的标题化合物。收率56毫克(40%)。
实例3本例化合物在表1中表示出来，由例1中举出的方法A制备。
实例10制备磷酸苄基-〔2〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基二酯，钠盐。
将磷酸二苄基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基三酯(90毫克，0.15毫摩尔)溶于甲醇/水(2毫升，1∶1)中。加入碳酸氢钠(58毫克，0.7毫摩尔)，将混合物在水浴上回流2小时。减压浓缩混合物并用硅胶层析残余物(乙酸乙酯-甲醇-水;20∶4∶3)得到基本纯的标题化合物。产率30毫克(37%)。
实例12，13，15和16这些化合物列在表1中，由实例14中举出的方法A制备。
实例14制备2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基(1-甲基-4-
啶基)碳酸酯。氢溴酸盐。(方法A)将氯甲酸对硝基苯酯(3.1克，15毫摩尔)溶于75毫升甲苯中。在室温搅拌(5分钟)下加入4-羟基-1-甲基
啶(1.75克，15毫摩尔)和三乙胺在75毫升甲苯中的溶液。在室温下5分钟后，将反应混合物过滤，减压蒸发滤液。将油状残余物溶在50毫升二氯甲烷中，并将其加至2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲醇(10毫摩尔)和三乙胺(1克，10毫摩尔)在50毫升二氯甲烷的溶液中。蒸除二氯甲烷，残余物用水浴在70℃加热5分钟。冷至室温后，加入100毫升二氯甲烷，这溶液用氢氧化钠(1M，16毫升)提取，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发去滤液的溶剂，得到油状残余物，加入乙酸乙酯-乙醚混合物，从中结晶出标题化合物游离碱。产率1.4克，熔点134-136℃。
NMR(500MHz，CDCl3，δ)2.22，2.25，2.30，3.70，4.96，6.52，7.40，7.74，8.14。
用通常方法可从游离碱制得氢溴酸盐(标题化合物)。
实例23制备1，1-二甲基-4-〔2〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲氧羰基氧丙基
嗪鎓碘化物。
用通常方法用甲基碘烷基化2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基-3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基碳酸酯制得标题化合物。
实例29和32a)制备磷酸〔6-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯二钠盐和磷酸〔5-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基酯二钠盐(2∶1)的混合物(方法B)。
在搅拌下将三丁胺(14毫升，0.059摩尔)加至磷酸(85%，2毫升，0.030摩尔)在10毫升乙醇中的溶液中。蒸发溶剂，残余物溶在25毫升二氯甲烷中。有机相经硫酸钠干燥后过滤并蒸发。将1-氯甲基-6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑和1-氯甲基-5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑的混合物(2∶1)(1.0克，0.0025摩尔)和上面制得的磷酸三丁基铵盐溶于50毫升二氯甲烷中。蒸除二氯甲烷，残余物用水浴在60℃加热5分钟。将这残余物溶于50毫升二氯甲烷中，再次蒸除二氯甲烷，将油状产品混合物用水浴在60℃加热5分钟。该步骤重复四次直至反应完全。将残余物溶于二氯甲烷，用三份水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发。将三丁基铵盐粗品混合物溶于25毫升二氯甲烷，再加入10毫升水。在搅拌下加入氢氧化钠溶液，同时小心地控制水层的PH值。当水层PH值达9.0-9.5时(加入0.005摩尔的NaOH)，将混合物离心分离。水层用三份(25毫升)二氯甲烷洗涤，然后冷冻干燥，得760毫克，61%的标题化合物。混合物的NMR谱与表2给出的纯异构体的谱图一致。
b)制备磷酸〔5-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕-甲基酯二钠盐。
由上述a)步制得的三丁基铵盐混合物，通过在反相柱上层析，用15%的乙腈水溶液淋洗，得到磷酸〔5-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯三丁铵盐。冷冻干燥后，将此化合物溶于二氯甲烷，按上述方法用氢氧化钠进行酸度处理。得到纯的磷酸〔5-甲氧基-〔2〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯二钠盐，产率约1%。NMR谱列于表2。
c)制备磷酸〔6-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯二钠盐。
方法B
按照上述a)步制备异构体混合物的方法，从纯的1-氯甲基-6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(1.9克，0.0048摩尔)，85%磷酸(4毫升，0.060摩尔)，三丁胺(28毫升，0.118摩尔)和100毫升二氯甲烷开始可以制得标题化合物。将产品从乙醇和水混合物中结晶，得0.85克，35%。化合物的NMR谱与表2给的谱一致。
方法E于制备磷酸氰乙基-6-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基二酯三乙基铵盐的残余物中加入NaOH(0.30克，0.0075摩尔)在25毫升水中的溶液。将混合物在水浴(60℃)上加热15分钟后，用二氯甲烷(25毫升)洗涤两次，然后蒸发至干，得到预期化合物(0.25克)。由NMR谱证实该产品。产率22%。
实例33制备磷酸乙基-〔6-甲氧基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基二酯钠盐将纯的1-氯甲基-6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(0.3克，0.00076摩尔)和磷酸单乙酯的单三乙基铵盐(0.5克，0.0022摩尔)与三乙铵(0.3毫升)和二氯甲烷(10毫升)一起混合。蒸发溶剂，残余物在60℃水浴上加热5分钟。加入二氯甲烷，再蒸除，产品再在60℃加热5分钟。该步骤重复四次，直至反应完全。粗产品经反相柱层析纯化，用水-乙腈90∶10淋洗。合并纯的部份，蒸发，加入1当量的氢氧化钠。蒸发溶液，真空干燥，得0.37克，26%纯产品。用NMR证实为标题化合物。
实例34和35制备1-
嗪丁酸，4-甲基-γ-氧代，〔5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基酯和1-
嗪丁酸，4-甲基-γ-氧代，〔6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基酯(1∶2)混合物(方法A)将丁酸酐(4克，0.04摩尔)，N-甲基
嗪(4克，0.04摩尔)和三乙胺(4克，0.04摩尔)加至250毫升二氯甲烷中。将混合物在室温搅拌10分钟，冷至-15℃，加入氯甲酸甲酯(3.78克，0.04摩尔)。将1-羟甲基-(5-甲氧基)-和-(6-甲氧基)-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑的异构体混合物(15克，0.04摩尔)和三乙胺(4克，0.04摩尔)溶于二氯甲烷(75毫升)中，然后将其滴加到混合物酸酐溶液中。加入二甲氨基吡啶(0.49克，0.04摩尔)，温度升高，在室温将混合物搅拌90分钟。该溶液用水(150毫升)洗两次，再用氢氧化钠(50毫升，0.5M)洗两次，分相后，干燥二氯甲烷相，过滤并蒸发后得标题产物，产量15.2克。残余物在乙醚(80毫升)和乙酸乙酯(80毫升)中结晶，得12.2克，56%的标题化合物，为异构体混合物(1∶2)。
实例45制备磷酸对硝基苯基-〔2〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基二酯钠盐将1-氯甲基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(0.22克，0.60毫摩尔)，六水磷酸对硝基苯酯二钠(2.4克，6.4毫摩尔)溶于含10毫升水的15毫升乙腈中。将溶液回流1小时。真空除去溶剂，残余物溶于水。水层用二氯甲烷洗涤，然后蒸发。粗产品经快速层析纯化(硅胶;乙酸乙酯∶甲醇∶水(20∶4∶3)淋洗)得32毫克(10%)纯标题化合物。
实例54制备磷酸乙基-〔2〔〔(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基二酯钠盐将1-氯甲基-2〔〔(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(40.5毫克，0.1毫摩尔)和磷酸单乙酯的二(三丁基铵)盐(198毫克，0.4毫摩尔)与三丁铵(19毫克，0.1毫摩尔)和10毫升二氯甲烷混合。蒸去溶剂，残余物在60℃水浴加热5分钟。加入二氯甲烷，再蒸去，产品再在60℃处理5分钟。该步骤重复四次，直至反应完全。残余物溶于二氯甲烷，用三份水洗涤。有机层经干燥，过滤和蒸发后，将粗的三丁基铵盐混合物溶于二氯甲烷，再加入水。加入氢氧化钠溶液直至PH＝10。将混合物离心分离，水层用三份二氯甲烷洗涤。冷冻干燥得到纯的标题化合物，用NMR证实(表2)。
实例57和58
制备磷酸〔6-甲氧基-〔2〔〔(4-异丙氧基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯二钾盐和磷酸〔5-甲氧基-〔2〔〔(4-异丙氧基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基酯二钾盐的混合物该标题化合物可以按照实例29和32中叙述的方法制得，但用氢氧化钾代替氢氧化钠。
实例63和64制备磷酸甲基-〔6-甲氧基-〔2〔〔(4-异丙烯氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基二酯钠盐和磷酸甲基-〔5-甲氧基-〔2-〔〔(4-异丙烯氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基二酯钠盐混合物该标题化合物可以按照实例54中叙述的方法制得，但使用磷酸单甲酯的二(三丁基铵)盐。
实例67该化合物在表Ⅰ中给出，按照实例63和64举出的方法B制得，但使用氢氧化钾代替氢氧化钠。
实例75和76这些化合物在表1中给出，按照实例54举出的方法制得，但使用氢氧化钾代替氢氧化钠。
中间体制备。
2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲醇将2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(3.15克，10毫摩尔)和N，N-二甲氨基吡啶(120毫克，1毫摩尔)溶于50毫升二氯甲烷中。加入甲醛溶液(5M，10毫升，50毫摩尔)，将混合物剧烈搅拌2分钟。分层，将二氯甲烷溶液干燥(硫酸钠)、过滤并蒸干。所得微红色残余物即为标题化合物，为基本纯的油。NMR(500MHz，CDCl3)2.15，2.27，3.70，4.89，5.89，7.33，7.63，7.96。
1-羟甲基-(5-甲氧基)和1-羟甲基-(6-甲氧基)-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑。
将5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(34.5克，0.1摩尔)溶于500毫升二氯甲烷中。加入甲醛溶液(5M，100毫升，0.5摩尔)，将混合物剧烈搅拌2分钟，分层。二氯甲烷溶液经干燥(硫酸钠)后、过滤且低温(＜30℃)蒸干。所得微红色残余物即为标题化合物的异构体混合物(1∶2)，为基本上纯的油。该油不必纯化即可用于下步反应。
实例Ⅰ121-氯甲基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲醇(4.8克，14毫摩尔)和三乙胺(1.6克，15毫摩尔)溶于100毫升二氯甲烷中。用使反应混合物缓缓回流的速度加入亚硫酰氯(1.8克，15毫摩尔)在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下10分钟后，减压蒸除二氯甲烷，残余物溶在100毫升乙酸乙酯和50毫升水中。分层后，乙酸乙酯层经硫酸钠干燥后蒸发。层析(硅胶，乙酸乙酯)后得晶状标题化合物。将其在乙酸乙酯/乙醚混合物中重结晶。MP140-141℃，产率1.5克(27%)。
实例Ⅰ21和Ⅰ221-氯甲基-(5-甲氧基)和(6-甲氧基)-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑。
将1-羟甲基-(5-甲氧基)和-(6-甲氧基)-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(30克，0.08摩尔，比率1∶2)溶于500毫升甲苯中，将此溶液冷至-30℃。在-30℃下滴入亚硫酰氯(19克，0.16摩尔)在100毫升甲苯中的溶液，该混合物在-30℃搅拌10分钟。然后滴入三乙胺(45克，0.45摩尔)在200毫升甲苯的溶液。加入后温度上升，将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物蒸发，残余物(120克)经层析(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷50-50)得标题化合物，为异构体混合物(比例为1∶3)，产量11.9克。
NMR(500MHz，CDCl3)2.23，2.25，2.26，3.72，3.87，3.92，4.88，4.95，4.96，6.17，6.18，6.54，6.57，6.95，7.01，7.19，7.26，7.43，7.67，8.17.
需要时，将异构体混合物在乙腈中结晶，可得到纯的1-氯甲基-6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑。
NMR(500MHz，CDCl3)2.23，2.25，3.72，3.92，4.88，4.96，6.17，6.57，6.95，7.01，7.67，8.17.
制备磷酸氰乙基-〔6-甲氧基-〔-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕〕甲基二酯(三乙基)铵盐(方法B)在搅拌下将1-氯甲基-6-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(0.90克，0.0023摩尔)加至磷酸氰乙酯单(三乙基)铵盐(0.70克，0.0028摩尔)和三乙胺(0.65克，0.0064摩尔)在20毫升二氯甲烷中的溶液里。将混合物回流过夜。蒸除二氯甲烷，残余物用水浴在60℃加热10分钟，不必纯化直接用于下步反应。
制备磷酸二苄基-〔2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基三酯将1-氯甲基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(1.29克，3.5毫摩尔)和磷酸二苄酯银盐(1.79克，4.6毫摩尔)悬浮在干燥甲苯中。混合物用水浴在90℃加热3小时，然后减压蒸除甲苯。残余物溶于50毫升二氯甲烷中。过滤(Hyflo)并从滤液中蒸去二氯甲烷，得到油状产品混合物，再经层析(硅胶，乙酸乙酯)。产量0.9克(42%)的基本纯的油状标题化合物。
NMR(500MHz，(CDCl3δ)2.20(ds，6H)，3.65(s，3H)，4.8-5.0(m，6H)，6.25-6.3(m，1H)，6.45-6.5(m，1H)，7.15-7.40(m，12H)，7.65(d，1H)，7.80(d，1H)，8.1(s，1H).
异构体形式。
实例29的纯化合物的异构体是通过将NOENMR技术用于其合成的前体I22来判定的。
所有其它苯并咪唑异构体也都通过将其NMR谱与实例29化合物的谱图相对照，从结构上给予判定。
制备前体I21和I22导致形成1∶2的异构体混合物。结果目的化合物32和29也形成同样比率(1∶2)的异构体。在其它实例中，根据取代基(尤其是苯并咪唑核上的取代基)的不同，异构体比率有时偏离1∶2。
下面表1摘列了实例中的要点。

表1所列实例化合物的鉴定数据列于下面表2。
表2实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)1 DMSO-d61.75(q，2H)，2.0(d，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.7(m，5H)，2.9(q，2H)，3.65(s，3H)，4.8-5.05(dd，2H)，6.45(s，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，1H)，7.8(d，1H)，7.85(d，1H)，8.15(s，1H)2 CDCl32.20-2.25(3s，12H)，3.45(s，2H)，3.70(s，3H)，5.00(s，2H)，6.70(dd，2H)，7.25-7.45(m，4H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H)，8.0(d，2H)，8.15(s，1H)3 CD3OD 2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.7(s，3H)，2.7-3.0(m，8H)，3.6-3.85(m，4H)，3.8(s，3H)，5.0-5.15(dd，2H)，6.45-6.6(dd，2H)，7.5(t，1H)，7.55(t，1H)，7.85(d，2H)，8.2(s，1H)10 DMSO-d62.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.65(s，3H)，4.50-4.55(m，2H)，4.75(d，1H)，5.05(d，1H)，5.95-6.0(m，1H)，6.05-6.10(m，1H)，7.10-7.40(m，7H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.15(s，1H)11 D2O 2.00(s，3H)，2.20(s，3H)，3.50(s，3H)，4.85-4.90(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，5.70-5.75(m，1H)，5.80-5.85(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H)，8.10(s，1H).
12 CDCl3(90MHz) 2.23(s，6H)，2.53(t，2H)，3.66(s，3H)，4.2(t，2H)，4.91(s，2H)，6.47(dd，2H)，7.2-7.9(m，4H)，8.12(s，1H)
表2续实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)13 CDCl32.2(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，2.65(m，2H)，3.6(m，1H)，3.70(s，3H)，4.3(m，2H)，4.9-5.0(dd，2H)，6.42-6.58(dd，2H)，7.4(t，1H)，7.45(t，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)14 CDCl32.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.75(s，3H)，3.77(s，3H)，5.02(dd，2H)，6.51(dd，2H)，7.43(dm，2H)，7.73(dm，2H)，8.10(s，1H)15 CDCl31.8-2.05(m，5H)，2.2(s，3H)，2.25(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8(d，2H)，3.5(d，2H)，3.7(s，3H)，4.0-4.1(m，2H)，5.0(dd，2H)，6.4-6.6(dd，2H)，7.4(t，1H)，7.45(t，1H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，8.15(s，1H)16 CDCl31.85(t，2H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.50(t，2H)，2.60(s，3H)，2.75(m，4H)，2.90(m，4H)，3.75(s，3H)，4.25(m，2H)，4.95(dd，2H)，6.5(dd，2H)，7.4(t，1H)，7.45(t，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)23 CDCl31.8(t，2H)，2.2(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58(m，2H)，2.75(m，4H)，3.5(s，6H)，3.6(m，4H)，3.75(s，3H)，4.26(m，2H)，4.74(dd，2H)，6.51(dd，2H)，7.4(t，1H)，7.45(t，1H)，7.68(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)29 D2O 2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，3.5(s，3H)，3.95(s，3H)，4.85-4.9(m，1H)，5.0-5.05(m，1H)，5.65-5.7(m，1H)，5.75-5.8(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.65(d，1H)，8.1(s，1H)
表2续实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)32 D2O 1.97(s，3H)2.16(s，3H)，3，47(s，3H)，3.87(s，3H)4.81-4.88(m，1H)4.97-5.02(m，1H)5.61-5.67(m，1H)，5.70-5.75(m，1H)，7.14(dd，1H)，7.26(d，1H)7.78(d，1H)8.09(s，1H)33 D2O 0.85(t，3H)，1.96(s，3H)，2.16(s，3H)3.43(s，3H)，3.39-3.59(m，2H)，3.87(s，3H)4.78-4.90(m，1H)，4.97-5.05(m，1H)，5.64-5.75(m，2H)，7.06(dd，1H)，7.22(d，1H)7.67(dd，1H)，8.10(s，1H)34 CDCl32.21(s，3H)，2.26(s，3H)2.29(s，3H)2.32(t，2H)，2.36(t，2H)2.63(t，2H)，2.69(t，2H)，3.45(t，2H)，3.57(t.2H)3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.93(s，2H)6.38(d，1H)，6.46(d，1H)，7.05(dd，1H)7.24(d，1H)7.51(d，1H)，8.12(s，1H)35 COCl32.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，2.32(t，2H)2.36(t，2H)2.63(t，2H)，2.69(t，2H)，3.45(t，2H)3.57(t，2H)，3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，4.93(s，2H)6.39(d，1H)6.48(d，1H)，6.97(dd，1H)7.08(d，1H)，7.66(d，1H)，8.12(s，1H)
表2续实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)36 D2O 2.12(s，3H)，4.63-4.73(m，2H)，5.02(d，1H)＊5.13(d，1H)＊5.80-5.86(m，1H)，5.87-5.97(m，1H)，7.00(d，1H)7.52(t，1H)，7.60(t，1H)7.83(d，1H)7.99(d，1H)，8.23(d，1H)37 D2O 1.85(s，3H)，2.16(s，3H)，2.39(s，3H)，2.47(s，3H)3.52(s，3H)，3.86-3.91(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)4.72(d，1H)＊，4.80(d，1H)＊，5.75(dd1H)，5.90(dd，1H)，6.73(s，1H)，7.56(s，IH)，8.09(s，1H)
D2O 1.12(s，6H)，1.24-2.00(m，20H)，1.99(s，6H)，2.56(q，4H)，2.66-2.80(m，2H)，4.81-5.99(m，4H)＊5.68(dd1H)，5.76(dd1H)，5.82(dd1H)，5.91(dd1H)6.76(s，1H)，6.77(s，1H)，7.38(d1H)，7.49(d，1H)7.55(s，1H)，7.65(d，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d1H)8.12(s，1H)，8.14(s，1H)41 D2O 2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.73(s，3H)，4.01(s，3H)，5.03(d，1H)＊，5.10(d，1H)＊，5.79(dd，1H)，5.87(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.29(s，1H)42 D2O 2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.67(s，3H)，4.03(s，3H)，5.02(d，1H)＊，5.09(d，1H)＊，5.79(dd，1H)，5.88(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.72(d，1H)，8.13(d，1H)，8.38(s，1H)
表2续实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)
D2O 1.31(d，6H)，1.33(d，6H)，2.19(s，6H)，2.25(s，6H)，3.11(m，1H)，3.13(m，1H)，4.91(d2H)＊，5.03(d2H)＊，5.76-5.82(m，2H)，5.82-5.99(m，2H)，7.36(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，7.75(d，1H)，7.79(d，1H)，8.07(d，1H)，8.08(d，1H)45 D2O 2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，3.67(s，3H)，4.67(d，1H)，5.01(d，1H)，6.05(t，1H)，6.16(t，1H)，7.10(d，2H)，7.28(t，1H)，7.33(t，1H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，7.95(d，2H)，8.16(s，1H)46 D2O 1.95(s，3H)，2.11(s，3H)，3.45(s，3H)，3.79(s，3H)，4.48-4.49(m，2H)，4.65(d，1H)＊，4.88(d，1H)＊，5.72(t，1H)，5.80(t，1H)，6.81(d，2H)，6.97(d，1H)，7.09-7.21(m，4H)，7.57(d，1H)，8.06(s，1H)47 D2O 0.87(d，3H)，0.88(d，3H)，1.47-1.57(m，2H)，1.59-1.70(m，1H)，1.91(s，3H)，2.21(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.40-3.47(m，1H)，3.95(s，3H)，4.90(d，1H)＊，5.10(d，1H)＊，5.55-5.62(m，1H)，5.65-5.72(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.73(d，1H)，8.25(s，1H)48 D2O 0.87(d，3H)，0.88(d，3H)，1.47-1.57(m，2H)，1.59-1.70(m，1H)，1.90(s，3H)，2.22(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.40-3.47(m，1H)，3.97(s，3H)，4.90(d，1H)＊，5.09(d，1H)＊，5.55-5.62(m，1H)，5.65-5.72(m，1H)，7.13(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.73(d，1H)，8.25(s，1H)
表2
表2续实例溶剂NMR数据δppm(500MHz)66 D2O 1.91(s，3H)，2.14(s，3H)，3.30(s，3H)，3.44-3.62(m，4H)，3.90(s，3H)，4.82(d，1H)＊，5.01(d，1H)＊，5.56-5.66(m，1H)，5.66-5.75(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.62(d，1H)，8.12(s，1H)67 D2O 1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，1.94(s，3H)，3.18(d，3H)，3.78(s，3H)，5.0(s)＊，5.82(dd，1H)，5.85(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.78(s，1H)，7.80(s，1H)，8.17(d，1H)68 D2O 1.38，(s，3H)，1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.44(s，3H)，1.97(s，3H)，3.79(s，3H)，5.0(s)＊，5.75(dd，1H)，5.84(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.73(s，1H)，7.86(s，1H)，8.13(s，1H)69 D2O 1.98(s，3H)，2.19(s，3H)，2.97(m，2H)，3.38(s，3H)，3.47(s，3H)，3.76-3.83(m，2H)，5.04(s)＊，5.69-5.80(m，2H)，7.44(d，1H)，7.65(s，1H)，7.76(d，1H)，8.14(s，1H)70 D2O 1.98(s，3H)，2.19(s，3H)，3.07(m，2H)，3.38(s，3H)，3.45(s，3H)，3.76-3.87(m，2H)，5.04(s)＊，5.69-5.80(m，2H)，7.36(d，1H)，7.70(s，1H)，7.72(d，1H)，8.14(s，1H)71 D2O 1.26(d，6H)，2.10(s，3H)，2.18(s，3H)，3.03(m，1H)，3.20(d，3H)，4.85(d，1H)＊，5.01(d，1H)＊，5.74-5.84(m，2H)，7.26(s，1H)，7.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.68(s，1H)，8.05(s，1H)
表2
表2续实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)84 D2O 1.93(s，3H)，2.11(s，3H)，3.03(t，2H)，3.23(d，3H)，3.36(s，3H)，4.24(t，2H)，4.86(d，1H)＊，5.06(d，1H)＊，5.65-5.75(m，1H)，5.75-5.87(m，1H)，7.04(d，1H)，7.24(s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，7.57(d，1H)，8.12(s，1H)85 D2O 1.95(s，3H)，2.13(s，3H)，3.09(t，2H)，3.23(d，3H)，3.28(s，3H)，4.34(m，2H)，4.86(d，1H)＊，5.06(d，1H)＊，5.65-5.75(m，1H)，5.75-5.87(m，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，7.65(d，1H)，8.14(s，1H)
D2O 2.09(s，3H)，2.23(s，3H)，3.60(s，3H)，4.97(d，1H)＊，5.09(d，1H)＊，5.78-5.90(m，1H)，5.90-6.03(m，1H)，7.57-7.94(m，5H)，7.99(s，2H)，8.13(s，1H)，8.17(s，1H)
D2O 0.93(t，6H)，2.34(q，4H)，3.68(s，3H)，3.72(s，3H)4.65(s，4H)，5.1(s)＊，5.50-5.84(m，4H)，6.35(s，2H)，6.58-7.52(m，16H)，8.02(s，2H)90 D2O 1.76(t，2H)，2.01(s，3H)，2.11(t，2H，2.42(m，4H)，2.53(s，3H)，2.65-3.83(m，4H)，3.12(t，2H)，3.46(s，3H)，3.87(s，3H)，4.81(d，1H)＊，5.02(d，1H)＊，5.95(d，1H)，6.15(d，1H)，7.05(d，1H)，7.17(s，1H)，7.87(d，1H)，8.07(s，1H)＊由于留在D2O中的质子交换下面表3给出中间体化合物Ⅰ1-Ⅰ39实例的摘要。
下面表4给出实例Ⅰ1-Ⅰ39化合物的鉴定数据表4NMR数据实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)Ⅰ1CDCl32.27(s，3H)，4.38(d，1H)，4.41(d，1H)，4.94(d，1H)，5.03(d，1H)，6.24(d，1H)，6，60(d，1H)，6.66(d，1H)，7.41(t，1H)，7.47(t，1H)，7.57(d，1H)，7.82(d，1H)，8.30(d，1H)Ⅰ2CDCl32.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.48(s，3H)，2.57(s，3H)，3.50(s，3H)，3.76-3.78(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，4.75(d，1H)，4.81(d，1H)，6.10(d，1H)，6.45(d，1H)，7.05(s，1H)，7.16(s，1H)，8.29(s，3H)Ⅰ4CDCl31.20(t，3H)，1.25-1.95(m，11H)，2.21(s，3H)，2.60-Ⅰ52.64(m，2H)，4.75-4.83(m，2H)，6.14-6.18(m，1H)，6.44-6.49(m，1H)，7.03(d，1H)，7.18(m，1H)，7.26-7.45(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.31(s，1H)Ⅰ6CDCl31.18(t，3H)，2.61(q，2H)，3.85(s，3H)，4.78-4.82(m，4H)，6.10(d，1H)，6.39(d，1H)，6.62(s，1H)，6.94(d，1H)，7.12(dd1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.43(d，1H)，8.24(s，1H)Ⅰ7CDCl31.18(t，3H)，2.61(q，2H)，3.86(s，3H)，4.78-4.82(m，4H)，6.09(d，1H)，6.41(d，1H)，6.60(s，1H)，6.94(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.71(d，1H)8.24(s，1H)Ⅰ8CDCl32.29(s，6H)，2.78(s，3H)，3.93(s，3H)，4.97-5.05(m，2H)，6.19(d，1H)，6.50(d，1H)，7.00(d，1H)，7.39(s，1H)，8.18(d，1H)，8.41(s，1H)
表4续实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)Ⅰ9CDCl32.29(s，6H)，2.72(s，3H)，3.96(s，3H)，4.97-5.05(m，2H)，6.21(d，1H)，6.51(d，1H)，7.00(d，1H)，7.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.18(d，1H)
CDCl31.32(d，6H)，1.34(d，6H)，2.27(s，6H)，2.34(s，6H)，3.08(m，1H)，3.09(m，1H)，4.86(d，1H)，4.87(d，1H)，4.96(d，1H)，4.97(d，1H)，6.19(d，1H)，6.21(d，1H)，6.54(d，1H)，6.58(d，1H)，7.28-7.74(m，8H)，8.20(s，2H)Ⅰ12CDCl32.22(s，3H)，2.25(s，3H)，3.71(s，3H)，4.91(d，1H)，4.97(d，1H)，6.22(d，1H)，6.59(d，1H)，7.40(t，1H)，7.46(t，1H)，7.56(d，1H)，7.82(d，1H)，8.17(s，1H)，Ⅰ13CDCl32.26(s，3H)，2.36(s，3H)，3.79(s，3H)，4.83(s，2H)，5.94(s，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.23(s，1H)Ⅰ14CDCl30.97(d，6H)，1.65-1.69(m，2H)，1.81-1.84(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，3.86(s，3H)，4.90(d，1H)，4.95(d，1H)，6.17(d，1H)，6.51(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.43(d，1H)，8.16(s，1H)Ⅰ15CDCl30.97(d，6H)，1.65-1.69(m，2H)，1.81-1.84(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，3.91(s，3H)，4.88(d，1H)，4.96(d，1H)，6.17(d，1H)，6.54(d，1H)，6.95(d，1H)，7.01(dd1H)，7.68(d，1H)，8.16(s，1H)
表4续实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)
CDCl32.23(s，6H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.73(s，6H)4.95-4.97(m，4H)，6.26(d，1H)，6.27(d，1H)，6.60(d，1H)，6，63(d，1H)，7.38-7.71(m，14H)，7.87(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18(s，2H)Ⅰ18CDCl32.24(s，3H)，2.27(s，3H)，3.73(s，3H)，3.97(s，6H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.58(d，1H)，6.65(d，1H)，6.76(d，1H)，6.83(d，1H)，8.21(s，1H)
CDCl32.22(s，6H)，2.25(s，6H)，4.31(d，4H)，4.91(d，2H)，4.95(d，2H)，5.28(d，2H)，5.39(d2H)，6.03(m，2H)，6.15(d1H)，6.18(d，1H)，6.48(d，1H)，6.50(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(d，1H)，7.56(d，1H)，7.67(d，1H)，7.72(s，1H)，7.95(s，1H)，8.14(s，2H)Ⅰ21CDCl32.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.72(s，3H)，3.87(s，3H)，4.89(d，1H)，4.95(d，1H)，6.18(d1H)，6.54(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.43(d，1H)，8.17(d，1H)Ⅰ22CDCl32.23(s，3H)，2.25(s，3H)，3.72(s，3H)，3.92(s，3H)，4.88(d，1H)，4.96(d，1H)，6.17(d，1H)，6.57(d，1H)，6.95(d，1H)，7.01(dd1H)，7.67(d，1H)，8.17(s，1H)Ⅰ23CDCl31.25(d，6H)，3.87(s，3H)，4.44(m，1H)，4.87(dd，2H)，6.13(d，1H)，6.41(d，1H)，6.71(d+s，2H)，7.12(dd1H)，7.26(d，1H)，7.42(d，1H)，8.35(d，1H)Ⅰ24CDCl31.25(d，6H)，3.92(s，3H)，4.44(m，1H)，4.82(dd，2H)，6.13(d，1H)，6.43(d，1H)，6.71(d+s，2H)，6.94(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.69(d，1H)，8.35(d，1H)
表4续实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)
CDCl33.81(s，6H)，4.84(dd，4H)，5.97(m，2H)，6.16(d，1H)，6.18(d，1H)，6.39(d，1H)，6.41(d，1H)，6.77(d+s，4H)，7.30(dd，1H)，7.34(dd1H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，7.69(d，1H)，7.81(d，1H)，8.36(d，2H)
CDCl32.11(s，6H)，2.22(s，6H)，3.85(s，6H)，4.99(m，4H)，5.24(d，2H)，5.27(d，2H)，6.44(d，2H)，6.50(d，1H)，6.51(d，1H)，6.68(d，2H)，7.36(d，1H)，7.42(d，1H)，7.62(s，2H)，7.79(d2H)，8.20(d，2H)Ⅰ29CDCl31.40(s，3H)，1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，2.50(s，3H)，3.88(s，3H)，4.95(d，1H)，5.00(d，1H)，6.28(d，1H)，6.60(d，1H)，6.74(d，1H)，7.43(s，1H)，7.70(s，1H)，8.29(d，1H)
CDCl32.22(s，6H)，2.25(s，6H)，3.01-3.07(m，4H)，3.363.37(s，3H)，3.64-3.71(m，4H)，3.71(s，6H)，4.89(d，2H)，4.95(d，2H)，6.20(d，2H)，6.56(d，1H)，6.58(d，1H)，7.28(d，1H)，7.35(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，1H)，7.67(s，1H)，7.72(d，1H)，8.17(s，2H)Ⅰ32CDCl32.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.42(s，3H)，3.66-3.69(m，2H)，3.82(s，3H)，3.85-3.93(m，2H)，4.87-4.96(m，2H)，6.17(d，1H)，6.49(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.42(d，1H)，8.16(s，1H)Ⅰ33CDCl32.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.42(s，3H)，3.66-3.69(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85-3.93(m，2H)，4.87-4.96(m，2H)，6.17(d，1H)，6.52(d，1H)，6.98(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.67(d，1H)，8.16(s，1H)
表4续实例溶剂NMR数据ppm(500MHz)Ⅰ34CDCl32.22(s，3H)，2.24(s，3H)，3.13(t，2H)，3.71(s，3H)，4.23(t，2H)，4.88(d，1H)，4.95(d，1H)，6.16(d，1H)，6.52(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.41(d，1H)，8.17(s，1H)Ⅰ35CDCl32.22(s，3H)，2.24(s，3H)，3.16(t，2H)，3.71(s，3H)，4.26(t，2H)，4.87(d，1H)，4.96(d，1H)，6.13(d，1H)，6.52(d，1H)，6.93(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.66(d，1H)，8.17(s，1H)
CDCl32.23(s，6H)，2.27(s，6H)，3.74(s，6H)，4.96-4.98(m，4H)，6.25(d，1H)，6.28(d，1H)，6.55(d，1H)，6.57(d，1H)，7.48-7.87(m，15H)，8.03(dd，1H)，8.14(s，1H)，8.23(s，1H)
CDCl33.74(s，6H)，4.84(m，4H)，5.86-6.08(m，2H)，6.16(d，1H)，6.18(d，1H)，6.39(d，1H)，6.41(d，1H)，6.77(d+s，4H)，7.29(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.55(d，1H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.36(d，2H)
用下面的配方说明含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂的制备方法。
糖浆剂由下列成分制得含活性物质1%(重量/体积)的糖浆剂实例29化合物1.0克糖，粉30.0克糖精0.6克甘油5.0克香味剂0.05克乙醇96%5.0克适量蒸馏水至最终体积100毫升将糖和糖精溶于60克温水中，冷却后，将活性化合物加至糖溶液中，加入甘油和香味剂的乙醇溶液。该混合物用水稀释至最终体积100毫升。
肠溶包衣片剂由下列成分制得含20毫克活性化合物的肠溶包衣片剂Ⅰ、实例1化合物200克乳糖700克甲基纤维素6克交连聚乙烯吡咯烷酮50克硬脂酸镁15克碳酸钠6克蒸馏水适量
Ⅱ、乙酸邻苯二甲酸纤维素200克十六烷醇15克异丙醇2000克二氯甲烷2000克Ⅰ、将粉状的实例5的化合物与乳糖混合，与甲基纤维素和碳酸钠的水溶液一起制成颗粒。将该湿的物料强制过筛，在炉中烘干颗粒。干燥后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。将干燥混合物压制成片核(10000片)，每片含20毫克活性物质，压片机使用6毫米直径的冲头。
Ⅱ、在Accela CotaR，Manesty包衣设备中，往片核Ⅰ上喷射乙酸邻苯二甲酸纤维素和十六烷醇在异丙醇/二氯甲烷中的溶液，最终的片重为110毫克。
静脉注射溶液由下列成分制得每毫升含4毫克活性物质的静脉注射制剂实例1的化合物4克无菌水至最终体积为1000毫升将活性化合物溶于水中，使最终体积为1000毫升。通过0.22微米过滤器过滤溶液，立刻分装在10毫升的无菌安瓿中。将安瓿封口。
片剂由下列成分制得含30毫克活性化合物的片剂表1中实例33的化合物300克乳糖700克甲基纤维素6克交连聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)62克磷酸氢二钠2克硬脂酸镁30克纯化水适量将活性化合物和乳糖及部分PVP-XL混合，用甲基纤维素和磷酸氢二钠溶液制成颗粒。将湿的物料强制过筛并在流化床干燥器中烘干。加入硬脂酸镁和其余的PVP-XL并使之混合，将此药物混合物压制成片，平均重110毫克，每片含30毫克活性化合物。
肠溶包衣片将500克上述药片进行肠溶包衣。用沃尔斯脱(Wurster)包衣技术在流化床设备中将下述组合物溶液喷到药片上。
包衣溶液乙酸邻苯二甲酸纤维素40克十六烷醇2克异丙醇400克二氯甲烷400克最终的包衣片重117毫克栓剂通过熔接方法由下列成分制成栓剂，每粒栓剂含40毫克活性化合物。
表1中实例3的化合物4克WitepsolH-15180克在41℃温度下将活性化合物与WitepsolH-15均匀混合。将熔化的物质定体积地充入预制的栓剂包装物里，至净重1.84克。冷却后，将此包装物热封。每粒栓剂含40毫克活性化合物。
在临使用前，将活性化合物溶于10毫升无菌水的溶液转移至100毫升供输注用的标准盐水溶液中，总体积约为110毫升。用这溶液作静脉输注，在约30分钟内输毕。
糖浆剂由下列成分制得含活性物质1%的糖浆剂表1中实例33的化合物1.0克糖粉30.0克糖精0.6克香味剂0.05克乙醇96%5.0克纯化水适量至100毫升将糖和糖精溶于60克温水中。冷却后，将活性化合物加入到糖溶液中，再加入香味剂的乙醇溶液。该混合物用水稀释到最终体积100毫升。
静脉内或肌肉内注射溶液表1中实例29化合物60克注射用水加至总体积1000毫升将活性化合物溶于水中至最终体积1000毫升，通过无菌的0.22微米过滤器过滤溶液，并在无菌条件下将其分装在1毫升的无菌安瓿中。将安瓿封死。
静脉输注制剂表1中实例29的无菌化合物60毫克无菌的注射用小瓶和瓶塞将每60毫克无菌活性化合物分装在10毫升的无菌注射用小瓶中。用无菌胶塞将小瓶塞紧。填充操作是在垂直层流状态的无菌工作室内的无菌条件下进行的。
生物学试验对神志清醒的狗进行的体内胃酸分泌抑制效应。
试验方法使用具有胃瘘病的狗，经过外科手术给它装上胃液导管和十二指肠导管，以便将试验化合物从十二指肠直接送入体内。手术后经4个星期的恢复期后，每周对每只狗进行一次试验。在每次试验前18小时，将食物和水抽出来。
按照个体剂量(400-600毫微摩尔/Kg·h，iv)连续4小时输注组胺所诱导的胃酸分泌作用，产生胃酸最大分泌量的大约90%。在组胺刺激1小时后，将试验化合物或载体引入体内，给药途径或是静脉内或肌内(载体是0.5%盐水)，或是用导管经十二指肠插管直接给药(载体是0.5%Methocel
，90HG 1500，Dow化学公司产)。在输注组胺期间通过胃管用自由流出方法在连续30分钟内收集胃液。用自动滴定计用0.1M或1.0M的NaOH将采集的样品滴定到PH7.0，计算出酸的分泌量。将试验化合物或载体引入体内以后这段时间内酸的分泌量表示为给药前这样一段时间内酸分泌量的分数，对每只狗比较其由试验化合物诱导的分数响应值和由载体诱导的相应的分数响应值，由此计算胃酸分泌抑制作用的百分数。
下面表5中给出的试验结果表示给剂量后第二个小时期间的抑制作用。
溶解度测定了实例3(氢溴酸盐)和29(二钠盐)化合物在室温下的水中的溶解度，结果表明都高于60毫克/毫升。通过比较，OmePrazole，5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，的钠盐在PH9(该PH值被认为适合于静脉内给药)时的溶解度是0.4毫克/毫升。
化学稳定性本发明的各种化合物的化学稳定性已在低浓度和37℃时在各种PH值的水缓冲液中进行了动力学的测定。下面表6列出的结果表明本发明化合物具有高度的化学稳定性。
1)OmePrazole-Na
＝5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并吡唑钠盐2)在50毫克/毫升浓度和22°条件下，25天后分解12%
权利要求
1.具有下式的化合物及其生理上可接受的盐类，
Ⅰ其中X是-S-或-SO-；R1，R2，R3和R4相同或不同，为(a)H(b)含1-8、尤其是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8、尤其是1-6个碳原子的烷氧基(d)各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷基(e)各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷氧基(f)卤素(g)-CN(h)-CF3(i)-NO2(j)-COR10(k)烷基部分含1-6个碳原子的烷硫基(l)烷基部分含1-7个碳原子的烷亚硫酰基(m)芳硫基，亚硫酰基，磺酰基，磺酰氧基，氧磺酰基，磺酰氨基或氨磺酰基，而每个芳基都可被1-3个相同或不同的取代基所取代，取代基选自卤素，CF3，(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基(n)在烷基和烷氧基部分各含1-6个碳原子的芳烷基或芳烷氧基，芳基部分可被1-3个相同或不同的取代基所取代，取代基选自卤素，CF3，(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基(o)芳基或芳氧基，每个芳基可被1-3个相同或不同的，选自卤素、CF3、(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基的取代基所取代(p)含1-6个碳原子和1-11个、尤其是1-6个卤原子的卤代烷氧基(q)含1-6个碳原子的羟烷基(r)R1和R2，R2和R3或R3和R4与苯并咪唑环上相邻碳原子一起形成一个或多个5、6或7元环，每个环都可以是饱和或不饱和的，并且可含有0-3个选自N，S和O的杂原子，每个环都可被1-10个、最好1-6个或1-4个取代基所取代，取代基选目1-3个碳的烷基和卤素，或者两个或四个上述取代基一起形成一个或两个羰基
如果R1和R2，R2和R3或R3和R4与苯并咪唑环上相邻碳原子一起形成两个环，这些环可以彼此稠合；
其中苯基上的取代基是在间位或对位上，
(i)单或二羧基取代的2-、3-或4-吡啶基或单或二羧基取代的2-、3-或4-吡啶氧基
R6是(a)H(b)含1-8个、尤其是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8个、尤其是1-6个碳原子的烷氧基(d)卤素R8是(a)H(b)含1-8个、尤其是1-6个碳原子的烷基(c)含1-8个、尤其是1-6个碳原子的烷氧基(d)卤素(e)在烷基部分含1-4个碳原子的芳烷基R7是(a)H(b)含1-7个碳原子的烷基(c)含1-7个碳原子的烷氧基(d)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷基(e)在各烷基部分含1-3个碳原子的烷氧烷氧基(f)芳氧基，其中芳基可被1或2个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素，CF3，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基(g)在烷基和烷氧基部分各含1-7个碳原子的芳烷基或芳烷氧基，其芳基部分可被1或2个相同或不同的取代基所取代，取代基选自卤素，CF3，(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基(h)在链烯基部分含1-7个碳原子的链烯氧基(i)在炔基部分含1-7个碳原子的炔氧基(j)烷基部分含1-7个、最好1-3个碳原子的烷硫基(k)烷基部分含1-3个、最好1个碳原子的芳硫基或芳烷硫基(l)在各烷基部分含1-7个、最好1-3个碳原子的二烷基氨基(m)吗啉代基(n)哌啶子基(o)N-甲基哌嗪基(p)吡啶烷基(q)含2-5个碳原子和1-9个氟原子的氟代烷氧基或者R6和R7，或R7和R8与吡啶环上相邻碳原子一起形成5元或6元、饱和或不饱和环，它可含有一个氧、硫或可被烷基化的氮原子；R9是(a)H(b)含1-4个碳原子的烷基；R10是(a)含1-6个碳原子的烷基(b)含1-6个碳原子的烷氧基(c)芳基；A是(a)直链或带支链的(1-8C)亚烷基(b)(3-7C)亚环烷基(c)(4-9C)亚烷基，其中含一个亚环烷基；B是(a)-(CH2)m-
E是(a)-O-或(b)-NH-；
Z2是(a)-CH2-(b)-NRd(Rq)v-(c)-S-(d)-O-；Ra，Rb，Rc，Rd和Rq可以相同或不同，选自(a)H，(b)(1-6C)烷基；Re是(a)H，(b)(1-6C)烷基，(c)芳基(0-3C)烷基，其中的芳基可被1-3个相同或不同的取代基所取代，取代基选自卤素，CF3，NO2，(1-5C)烷基和(1-5C)烷氧基；Rf是氨基酸的侧链；m是整数0，1，2，3，4，5，6，7或8；p是整数1，2，3或4；q是整数1，2，3或4；r是整数0，1，2，3，4，5，6，7，8；s是整数0或1；t是整数0或1；u是整数1或2；v是整数0或1；并且当基团D含有一或两个羧酸基团或含磷基团时，它最好是含有生理上可接受的相反阳离子的单、二、三或四离子盐的形式，当它含有一个氨基时，它可以是含有生理上可接受的相反阴离子的铵盐(V=1，氮原子带正电)形式，或是游离胺(v=0)形式；当R5是天冬氨酸侧链(u=1)或谷氨酸侧链(u=2)时，如(h)中所述，R5也可是两性离子形式；但须(1)当下述条件同时满足时，A是(3-7C)亚环烷基或含有一个亚环烷基的(4-9C)亚烷基(a)R5是
(b)Ra是H，(1-3C)烷基(c)Rb是H，(1-3C)烷基(d)v是0，或Rq是H和v是1(2)当R7是二烷氨基、吗啉代或哌啶子基时，R6和R8之一或二者都是卤素。
2.根据权利要求
1的化合物，其中X是SO。
3.根据权利要求
1的化合物，其中X是S。
4.根据权利要求
1的化合物，其中R1，R2，R3和R4可以相同或不同，选自氢，(1-4C)烷基，(5-6C)环烷基，(1-4C)烷氧基，(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基，(1-2C)烷氧基(1-2C)烷氧基，卤素，CF3，(2-4C)烷酰基，芳羰基，(1-2C)烷氧羰基，芳基(1-3C)烷氧基，芳基，卤代(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基，或其中R2和R3与环上碳原子一起形成与5或6元饱和的含氧杂环或碳环，可被1-6个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素，(1-2C)烷基，或者两个或这些取代基一起形成一个羰基。
5.根据权利要求
1的化合物，其中R1，R2，R3和R4是H，1-6个碳的烷基，或1-6个碳的烷氧基。
6.根据权利要求
1的化合物，其中R1，R2，R3和R4都是H。
7.根据权利要求
1的化合物，其中R1，R3和R4是H而R2是OCH3，或R1，R2和R4是H而R3是OCH3。
8.根据权利要求
1的化合物，其中R7是1-6个碳的烷基或1-6个碳的烷氧基。
9.根据权利要求
1的化合物，其中R9是H。
10.根据权利要求
1的化合物，其中D是-OCOR5，其中R5的定义如权利要求
1所限定。
11.根据权利要求
1的化合物或其碱金属盐，其中D是
式中s和Re如权利要求
1中所限定。
12.根据权利要求
1的化合物或其碱金属盐，其中苯并咪唑核的1位上的取代基是
13.根据权利要求
1的化合物或其碱金属盐，其中苯并咪唑核的1位上的取代基是
14.根据权利要求
1的化合物，其中R9是H及D是选自下述的基团
15.根据权利要求
1的化合物，其中吡啶部分是3，5-二甲基-4-甲氧基-，3-甲基-4-甲氧基-，5-乙基-4-甲氧基-，4-甲氧基-，4-乙氧基-，4-异丙氧基-，3，5-二甲基-，3，4-二甲基-，4，5-二甲基-，3-甲基-4-(2，2，2-三氟)乙氧基-，3，4-二甲氧基-，4，5-二甲氧基-，3-甲基-4-乙硫基-，3-甲基-4，5-二甲氧基-，3，4，5-三甲基-，3-乙基-4-甲氧基-，3-正丙基-4-甲氧基-，3-异丙基-4-甲氧基-，或3-叔丁基-4-甲氧基取代的。
16.根据权利要求
1的化合物，其中吡啶部分是3，5-二甲基-4-甲氧基-，3-甲基-4-甲氧基-，4-甲氧基-，4-乙氧基-或4-异丙氧基取代的。
17.根据权利要求
1的化合物，其中X是SO，R1，R2，R3和R4的含义如在权利要求
4中所规定，D的含义如在权利要求
11中所规定，R6和R8是CH3，R7是OCH3。
18.根据权利要求
1的化合物，其中吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑部分是
19.具有下式的化合物或其含有生理上可接受的相反阳离子的单或二离子盐，
其中R2和R3配合如下R2R3H OCH3OCH3H
20.含有权利要求
1-19中任何一个化合物作为活性成份的药物组合物。
21.用于治疗的权利要求
1-19中所限定的任何一个化合物。
22.用于对哺乳动物和人类抑制胃酸分泌的权利要求
1-19中所限定的任何一个化合物。
23.用于对哺乳动物和人类治疗胃肠道炎症的权利要求
1-19中所限定的任何一个化合物。
24.通过将权利要求
1-19中所限定的任何一个化合物引入哺乳动物和人类体内来抑制胃酸分泌的方法。
25.通过使用权利要求
1-19中所限定的任何一个化合物来治疗哺乳动物和人类的胃肠道炎症的方法。
26.根据权利要求
1-19中任何一个化合物，用于制造抑制哺乳动物和人类胃酸分泌的药物。
27.根据权利要求
1-19中任何一个化合物，用于制造治疗哺乳动物和人类胃肠道炎症的药物。
28.权利要求
1中所述式Ⅰ化合物的制备方法A、制备其中D是R5COO的式Ⅰ化合物，A、将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其活化衍生物反应，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9和X的含义同权利要求
1中式Ⅰ下的规定，其中R5如上面式Ⅰ下的规定;B、将式Ⅳ化合物与式Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ或Ⅺ的化合物反应，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和X如权利要求
1中式Ⅰ下的规定，Z是卤素如Cl或一个功能相当的基团，
其中s，t，R5，Ra和Re如上述式Ⅰ下的规定，M是一个相反离子;C、氧化下述式Ⅰ化合物，
Ⅰ其中X是S，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9和D同权利要求
1中所限定，得到其中X是SO的同样式Ⅰ化合物;D、将式ⅡA化合物与式Ⅻ化合物反应，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和X如式Ⅰ下的规定，Ma或是金属阳离子如Na+，K+，Li+或Ag+或是一个季铵离子如四丁基铵，
其中D和R9如式Ⅰ下的规定，y是卤素如Cl，Br或I，或一功能相当的基团;E、脱除D取代基中的保护基;然后，如果必需，除去保护基，需要时将这样得到的式Ⅰ化合物转变成盐或变成一种旋光异构体。
29.根据权利要求
28制备权利要求
2-19中所述的化合物的方法。
30.具有下式的化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8如在权利要求
1中所规定，Z是卤素如Cl，Br或I。
31.将具有式D-CH(R9)-的基团作为苯并咪唑核的1位上的取代基，作为增加具有抑制胃酸分泌作用的苯并咪唑衍生物在水中的溶解度的方法，式中D和R9同权利要求
1中所规定。
32.具有抑制胃酸分泌之效能的苯并咪唑衍生物，其特征在于苯并咪唑核的1位上有一个式D-CH(R9)-表示的基团，式中D和R9同权利要求
1中的规定。
33.使用具有下式的化合物作为试剂，连接在苯并咪唑核的1位上，以增加具有胃酸抑制效能的苯并咪唑衍生物在水中的溶解度，
其中D，R9和y同权利要求
1中所限定。
专利摘要
具有下式的新化合物，含有该化合物作为活性组分的药物组合物，以及该化合物在医药中的应用。
文档编号A61K31/44GK87107309SQ87107309
公开日1988年8月24日 申请日期1987年11月21日
发明者托马斯·伯佐·阿尔明加, 罗尔夫·阿克塞尔贝格曼, 汉斯·本格德, 珀·伦纳特·林德贝格, 贡纽尔·伊利莎伯·森登 申请人:哈斯莱股份公司