专利名称:三环酮的制备工艺的制作方法
本发明涉及三环酮，它们的制备工艺，含有这些化合物的药用组合物，以及它们的医学应用。更详细地说，本发明涉及作用于位于主传入神经末端的5-羟色胺(5-HT)受体的化合物。
先有文献已介绍过对位于主传入神经末端的神经原型(neuronal)5-HT受体具有拮抗作用的化合物。
例如，已出版的英国书2153821A和已出版的欧洲书191562公开了通式如下的四氢咔唑酮类化合物，其结构式为
式中R1代表氢原子或C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C3-6链烯基，C3-10链炔基，苯基或苯基C1-3烷基，用R2，R3和R4代表的基团之一是氢原子或C1-6烷基，C3-7环基，C2-6链烯基或苯基C1-3烷基，并且其他两个基团可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或C1-6烷基。
我们现已发现一组新的化合物，它们在结构上不同于前述化合物，并且作用于5-HT“神经原”受体，具有很强的拮抗5-HT的作用。
因此，从这一角度来看，本发明提供了通式(Ⅰ)三环酮及其生理上可以接受的盐和其溶剂化物，通式(Ⅰ)为
式中Im代表下式结构的咪唑基团
R1代表氢原子或选自下列之一的基团，这些基团包括C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，苯基，苯基C1-3烷基，-CO2R5，-COR5，-CONR5R6或SO2R5(式中R5和R6，可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，C1-6烷基或C3-7环烷基，或苯基或苯基C1-4烷基，其中苯基可以任意地用一个或多个C1-4烷基，C1-4烷氧基或羟基或卤素原子，条件是当R1代表基团-CO2R5或-SO2R5时，R5不代表氢原子);R2，R3和R4所代表的基团之一是氢原子或C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-6链烯基，苯基或苯基C1-3烷基，并且其他两个基可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或C1-6烷基;Q代表氢原子或卤素原子，或羟基，C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基或C1-6烷基或基团-NR7R8或-CONR7R8(R7和R8可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或C1-4烷基或C3-4链烯基，或和与它们相连接的氮原子一起形成5～7元环);n代表1，2或3;而A-B代表CH-CH2或C＝CH;
适宜的生理上可以接受的通式(Ⅰ)化合物的盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，烷基或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐;磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和马来酸盐。溶剂化物可以是，如水合物。
值得一提的是当A-B代表CH-CH2时，其中碳原子A是不对称的，并可以R或S构型存在。此外，根据取代基A-B，R1，R2，R3，R4和Q的性质，在分子的其他部分还可能出现旋光中心和几何异构体。本发明包括通式(Ⅰ)化合物的所有旋光异构体及其混合物(包括它们的内消旋混合物)和式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体。
关于通式(Ⅰ)，用R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和Q代表的烷基可以是直链或支链，例如，甲基，乙基，丙基，丙-2-基，丁基，丁-2-基，或2-甲基丙-2-基，并且就R1-R6和Q而言，为戊基，戊-3-基或己基。链烯基可以是，例如，丙烯基或丁烯基。链炔基可以是，如丙-2-炔基，或辛-2-炔基。
可以理解，当R1或R3代表C3-6链烯基或R1代表C3-10链炔基，或R7或R8代表C3-4链烯基时，双键或三键不会与氮原子相邻。
苯基C1-3烷基(如/或作为苯基C1-3烷氧基的部分)可以是，如苄基，苯乙基或3-苯基丙基。环烷基(如/或作为环烷基烷基的部分)可以是，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。当R1代表C3-7环烷基C1-4烷基时，烷基部分可以是，如甲基，乙基，丙基，丙-2-基或丁基。当Q代表C烷氧基时，它可以是，如甲氧基。当Q代表卤素原子时，它可以是，如氟，氯，溴原子。取代基可以在吲哚部分的a，b，c或d位置上
式(Ⅰ)化合物中可取的一类为式中R1代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，C3-4链烯基(如丙-2-烯基)，C3-4链炔基(如丙-2-炔基)，C5-6环烷基(如环戊基)，C5-6环烷基甲基(如环戊基甲基)，苯基C1-2烷基(如苄基)，C1-3烷氧羰基(如甲氧羰基)，N，N-二C1-3烷基甲酰胺基(如N，N-二甲基甲酰胺基)或苯磺酰基。更可取的R1代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，C3-4链烯基(如丙-2-烯基)，C3-4链炔基(如丙-2-炔基)，C5-6环烷基甲基(如环戊基甲基)，苯基C1-2烷基(如苄基)，C1-3烷氧羰基(如甲氧基羰基)，或N，N-二C1-3烷基甲酰胺基(如N，N-二甲基甲酰胺基)。最可取的是R1代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，C3-4链烯基(如丙-2-烯基)，C3-4链炔基(如丙-2-炔基)，C5-6环烷基甲基(如环戊基甲基)，苯基C1-2烷基(如苄基)或N，N-二C1-3烷基甲酰胺基(如N，N-二甲基甲酰胺基)。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是，式中R2代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，更可取的是氢原子。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是式中R3代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，更可取的是氢原子。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是式中R4代表氢原子或C1-3烷基(如甲基)，更可取的是甲基。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是式中Q代表氢原子，卤素(如氟)原子或羟基，C1-3烷氧基(如甲氧基)或C1-3烷基(如甲基)，更可取的是Q代表氢原子，卤素(如氟)原子或羟基。最可取的是Q代表氢或氟原子。
当Q代表与氢不同的取代基时，Q最好是在吲哚环的b-或c-位置。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是式中A-B代表CH-CH2。
另一类可取的式(Ⅰ)化合物是式中n代表2或3，尤其是2。
一组可取的式(Ⅰ)化合物是式中R1代表氢原子或C1-3烷基，C3-4链烯基，C3-4链炔基，C5-6环烷基甲基，苯基C1-2烷基，C1-3烷氧羰基或N，N-二C1-3烷基甲酰胺基;R2和R3各自代表氢原子;R4代表氢原子或C1-3烷基;Q代表氢或卤素原子或羟基;A-B代表CH-CH2或C＝CH;以及n代表2或3。
尤为可取的一组式(Ⅰ)化合物是式中R1代表氢原子或甲基，丙-2-烯基，丙-2-炔基，环戊甲基，苄基或N，N-二甲基甲酰胺基;R2和R3各自代表氢原子;R4代表甲基，Q代表氢或氟原子;A-B代表CH-CH2;以及n代表2或3。
在上述可取的和尤为可取的n组化合物中，尤为重要的一组化合物是式中n代表2。
按照本发明，可取的化合物为6-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮;
1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮;
9-(环戊基甲基)-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮;
1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(2-丙炔基)-4H-咔唑-4-酮;
按照本发明更可取的化合物是6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮;
以及上述化合物的生理上可以接受的盐以及它们的溶剂化物。
按照本发明尤为可取的化合物是1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮以及其生理上可以接受的盐和溶剂化物(如水合物)。
这一化合物的可取形式有盐酸盐和马来酸盐。尤为可取的形式是盐酸盐一水合物。
值得一提的是按照本发明，发明延及前述化合物的其他生理上可以接受的等价物，即，那些能在体内转化成式(Ⅰ)母体化合物，生理上可以接受的化合物。
本发明化合物对于在分离了迷走神经大白鼠标本身上由5-HT诱发的反应具有很强的选择性拮抗作用，因此，可用作位于主传入神经末端的神经原型5-HT受体的强烈的，选择性的拮抗剂。现已确认这类受体为5-HT3受体。这样的受体也存在于中枢神经系统中。5-HT广泛地存在于中枢神经系统的神经元传递介质中。据认为含有传递介质的这些5-HT失调可以改变行为综合征，如心情，精神运动性活动，食欲和记忆。
式(Ⅰ)化合物作用于5-HT3受体起拮抗5-HT的作用，可用于治疗像精神疾病(如精神分裂症和躁狂症);焦虑;恶心;呕吐这样的疾病，特别是用于治疗与癌症化疗和放疗有关的疾病。式(Ⅰ)化合物还可用于治疗胃滞;胃肠道机能障碍症状如由于消化不良，消化性溃疡，反流食管炎，胃肠胀气和过敏性肠道综合征引起的症状;偏头痛;和疼痛。式(Ⅰ)化合物还可用于治疗对药物和滥用物质的成瘾性，压抑症，痴呆和其他识别性疾病。
与现有用于治疗上述某些疾病的药物不同，由于本发明化合物对5-HT3受体具有很高的选择性，所以它们不可能产生不希望的付作用。例如安定药表现的锥体束外作用如迟发性运动障碍，苯〔并〕二氮
类可引起的成瘾性。
从另一角度来看，对患有下列疾病的人或动物，本发明提供了一种治疗方法，这些疾病包括精神病(如精神分裂症或躁狂症);或焦虑;恶心或呕吐，尤其是由于癌症化疗和放疗所引起的上述症状;胃滞;胃肠道机能障碍症状如消化不良，反流食管炎，消化性胃溃疡，胃肠胀气，过敏性胃肠道综合征;偏头痛及疼痛，具体方法包括服用有效量的式(Ⅰ)化合物或它们的生理上可以接受的盐或溶剂化物。
因此，本发明还提供了一种药用组合物，该组合物至少包括选自通式(Ⅰ)三环酮衍生物，它们的生理上可以接受的盐，和其溶剂化物(如水合物)当中的一个化合物。所说组合物可作为人用或兽用药物，而且可用方便的程序调制施用的药剂。
这种组合物可以采用一种或多种生理上可以接受的载体和/或赋形剂，以惯用方法调制而成。
因此，按照本发明，可将这类化合物调制成口服剂，口腔给药剂，肠道外给药剂，直肠给药剂或经皮给药剂，或以适宜的剂型吸入或吹入(既可通过口腔也可以通过鼻腔)给药。
对于口服给药，药物组合物可以采用片剂或胶囊剂型，即以惯用方法与药物上可以接受的赋形剂一起制备而得，这些赋形剂包括粘合剂(如预先胶化过的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，或羟丙基甲基纤维素);添充剂(如乳糖，微晶纤维素，或磷酸氢钙);润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉或硅胶);崩解剂(如土豆淀粉，或淀粉羟基乙酸钠);或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。以本领域众所周知的方法可以制得色衣片。用于口服给药的液体制剂型可采用溶液，糖浆或混悬液，或以干燥产品保存，用前与水或其他适宜的载体合并。以惯用方法，与药物上可以接受的添加剂一起可制得这样的液体制剂。这些添加剂有悬浮剂(如山梨醇糖，纤维素衍生物或氢化过的食用脂);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水载体(如杏仁油，油酯，乙醇或分馏过的植物油);防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。按照要求，这些制剂中还可加缓冲盐，香料，着色剂及甜味剂。
可以将用于口服的制剂调制成活性化合物可以控释的剂型。
用于口腔给药的组合物可以采用以惯用方法调制的片剂或锭剂。
本发明化合物可以调制成适于肠道外给药的注射剂，如bolus注射液或连续性输液。用于注射的制剂可以以单位剂量剂型存在，如安瓿，或置于加入防腐剂的大剂量容器中。组合物可采用悬浮液，溶液，或于油性或水性载体的乳液剂型，并可含有制剂试剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另外，有效成份可以以粉末形式存在，用前与适宜的载体如灭菌去离子水混合。
也可将本发明化合物制剂调制成直肠给药组合物，如栓剂或储留藻肠剂，如含有惯用的栓剂基质(如可可油或其他甘油脂)。
除上述剂型之外，还可以把本发明化合物调制成储存制剂。这种长效制剂可通过植入法给药，(如皮下，经皮或肌肉内)或肌肉注射给药。因此，本发明化合物可以与适宜的多聚或亲水性材料(如作为于一可接受油中的乳化剂)或离子交换树脂一起调制，或将本发明化合物调制成微溶性衍生物，如微溶性盐。
至于吸入给药，以气雾喷剂形式，通过压力塞台喷雾器，供助于某一适宜的抛射剂，可以方便地输入本发明化合物。这些适宜的抛射剂有二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适宜的气体。就压力气溶胶而言，使用阀可决定入计量。还可以配制适用于在吸入器或吹入器中的含有本发明化合物和适宜粉末基质(如乳糖或淀粉)混合粉末的明胶囊和明胶筒。
就鼻内给药而言，可将本发明化合物调制成适于通过适合的计量或单位剂量装置给药的溶液，或者与适宜载体配制成适于通过适合的输送装置给药的混合粉末。
式(Ⅰ)化合物也可以与其他治疗药物合并给药。例如，就治疗胃滞，胃肠道机能障碍症状，恶心，呕吐而言，式(Ⅰ)化合物可与抗分泌药如组胺H-受体阻滞剂(如雷尼替丁(Sufotidine)或Ioxtidine)或H+K+ATP酶抑制剂(如omeprazole)合并给药。
就人(体重约70公斤)服用而言，本发明化合物的有效剂量是0.001～100毫克，例如0.01～50毫克，最可取的是欲服用的每一单位剂量为0.1-20毫克(有效成份)每天1～4次。剂量取决于给药途径和所处置的病情。值得一提的是，必须根据患者的年龄，体重，和病情对用药剂量进行常规调整。
就本发明的另一方面而言，用下文归纳的通用工艺程序可以制得通式(Ⅰ)化合物以及其生理上可以接受的盐和溶剂化物。在下文叙述中，基团R1，R2，R3，R4，A，B，Q，n和Im的定义，除非特别指出，均与通式(Ⅰ)化合物中的定义相同。
按照第一个通用程序(A)，通过式(Ⅱ)化合物或其保护了的衍生物的脱水反应，必要时继之除去保护基，可制得式中A-B代表基团C＝CH的通式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)为
采用惯用的方法，例如使用有机或无机酸(如对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸或盐酸)在适宜的溶剂如醚(如四氢呋喃)，醇(如甲醇)，或冰醋酸中，于0～100℃的温度范围内，便可进行脱水反应。
按照该工艺的具体实施例，在碱，如碱金属酰胺(如二异丙基酰胺锂)的存在下，在一惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中，式(Ⅲ)化合物或其保护了的衍生物与式(Ⅳ)化合物或其保护了的衍生物反应，可直接制备式中A-B代表C＝CH的通式(Ⅰ)化合物。式(Ⅲ)为
式(Ⅳ)为OHC-Im (Ⅳ)采用上述适宜的反应条件，脱水反应随之在原处完成，如有必要，可继之去包护。在程序A的这一具体实施例中，可将式(Ⅱ)化合物分离为中间体。
按照本程序的另一实施例，采用惯用方法，在碱(如三乙胺或氢氧化钠水溶液)的存在下，在惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)或醇(如甲醇)中，将式(Ⅱ)化合物中的羟基转化成离去基团如烷烃基硫酸酯(如甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯)，可以制得式中A-B代表C＝CH的通式(Ⅰ)化合物。
按照另一程序(B)，采用惯用方法可以将一个通式(Ⅰ)化合物转化成另一个通式(Ⅰ)化合物。这种惯用工艺包括氢化，烷化，酰化，用于保护，去保护时，需酸催裂解。
因此，按照这一相互转化的程序(B)的一个具体实施例，式中A-B代表基团CH-CH2，R1不是C3-6链烯基或C3-10链炔基，和/或Q不是苄氧基的式(Ⅰ)化合物可通过氢化相应的式中A-B为C＝CH的化合物而制得。氢化也可用于将链烯基或链炔基取代基转化成烷基取代基，或把链炔基转化成链烯基取代基，或把苄氧基取代基转化成羟基。些情况下，酸催化剂也可作为反应溶剂)。在无水反应介质中，该介质包括一种或多种如前所述的醇或醚，羧酸(如乙酸)或酯(如乙酸乙酯，酸催化剂一般是路易斯酸，如三氟化硼，氯化锌或氯化镁。环化反应方便进行的温度为20～200℃，最好是于50～125℃时。
另外，该程序可以在聚磷酸酯存在下进行，其反应介质中可以包括一种或多种有机溶剂，最好是卤代烃如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯二氟甲烷或它们的混合物。聚磷酸酯是酯的混合物，该混合物由五氧化二磷，乙醚和氯仿按“有机合成试剂”(Fieser and Fieser，John Wiley and Sons 1967)中所介绍的方法制得。
按照程序(E)的具体实施方案，采用前述适宜的反应条件，由式(Ⅷ)化合物或其盐与式(Ⅸ)化合物或其保护了的衍生物反应，如有必要，继之除去任何保护基，可制得通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅷ)为
式(Ⅸ)为
式(Ⅶ)化合物可以在该具体实施方案中分离为中间体。
例如，式(Ⅸ)保护了的衍生物可以具有一个或两个保护了的羰基(如作为烯醇式醚)。值得一提的是当使用将式中3-位羰基保护了的式(Ⅸ)化合物时，为了与式(Ⅷ)化合物进行反应，必须除去该保通用程序(B)的氢化反应，可以采用惯有方法进行，例如在贵金属催化剂(如钯，阮尼镍，铂或铑)存在下加氢。催化剂可载于，例如活性炭，氧化铝上，或者使用其他类似催化剂如氯化三(三苯基膦)铑。一般氢化反应是在溶剂中进行，溶剂为醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二噁烷)，卤化烃(如二氯甲烷)或酯(如乙酸乙酯)或它们的混合物，反应的温度范围在-20～100℃，可取的是0-～50℃。
按照互相转化程序(B)的另一具体实施例，将式中一个或多个R1，R2，R3，R7和R8代表氢原子，或Q代表羟基的式(Ⅰ)化合物烷基化，可制得式中R1代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-6链烯基，C3-7链炔基，C3-7环烷基C1-4烷基，或苯基C1-3烷基的式(Ⅰ)化合物，或式中R2和R3至少它们之中有一个代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-6链烯基或苯基C1-3烷基的化合物或式中Q代表C1-4烷氧基或苯基C1-3烷氧基的化合物或式中R7和/或R8代表C1-4烷基或C3-4链烯基的化合物。
按照通用程序(B)，术语“烷基化”也包括引入其他基团，如环烷基，链烯基或苯烷基。
采用选自结构式为R9Z的化合物或结构式为(R9)2SO4的硫酸酯中的适宜的烷化剂可以进行上述烷基化反应。其中R9代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-6链烯基，C3-10链炔基，C3-7环烷基C1-4烷基，或苯基C1-3烷基，并且Z代表离去原子或基团如卤素原子(如氯，溴，或碘)，酰氧基(如三氟乙酰氧基或乙酰氧基)，或磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或甲磺酰氧基)。
在惰性有机溶剂中，最好是在碱存在下，可以方便地进行烷基化反应。这些溶剂包括取代酰胺(如二甲基甲酰胺)，醚(如四氢呋喃)，或芳烃(如甲苯)，适宜的碱包括氢化碱金属(如氢化钠)，碱金属酰胺(如酰胺钠或二异丙基酰胺锂)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠)或碱金属烷氧化物(如甲醇，乙醇，就叔丁醇的钠盐或甲盐。便于进行反应的温度为-80～100℃，最好是-80～50℃。
按照通用程序(B)的另一实施例，通过酰化式中R1为氢原子的式(Ⅰ)化合物，可以制得式中R1为-CO2R5，-COR5-CONR5R6或-SO2R5的式(Ⅰ)化合物。酰化反应可采用适宜的酰化剂按惯用方法进行。
适宜的酰化剂包括酰卤(如氯，溴，碘化的酰基，烷基磺酰基或芳磺酰基)，混合和对称酸酐(如结构式为(R5CO)2O对称酐)，卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸低级烷基酯)，磺酸酯(如炔基磺酸酯(如对甲苯磺酸酯)，甲氨酰卤(如结构式为R5R6NCOCl的甲氨酰氯，碳酸酯或异腈酸酯(如结构式为R5NCO的异腈酸酯)。
在碱存在下，可以方便地进行这一反应，这些碱包括碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱金属烷氧化物(如叔丁醇钾)，丁基锂，二异丙基酰胺锂或有机叔胺(如三乙胺或吡啶)。
在通用程序(B)的酰化反应中可以使用的适宜的溶剂包括酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，囟代烃(如二氯甲烷基)，腈(如乙腈)和酯(如乙酸乙酯)。可在-10～150℃温度范围内方便地进行该反应。
按照通用程序(B)的另一实施例，式中Q代表羟基的式(Ⅰ)化合物，可由相应的式中Q代表烷氧基或苄氧基的化合物通过酸催裂解而制得。使用路易斯酸如三溴化硼或三氯化铝，在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)中，便可进行该反应。反应温度可以方便地在-80～100℃的范围内。
按照另一通用程序(C)，在碱存在下，由式(Ⅲ)化合物或其保护了的衍生物与式(Ⅴ)化合物或其保护了的衍生物反应，如有需要，可在此反应后除去任何保护基，可制得式中A-B代表CH-CH2的通式(Ⅰ)化合物。式(Ⅴ)为
式中L代表离去原子或基团，如如前述Z定义的卤素原子或酰氧基或磺酰氧基。适宜的碱包括碱金属氢化物(如氢化钾或氢化钠)，碱金属醇盐(如叔丁醇钾)或碱金属酰胺(如二异丙基酰胺锂)。于-80～50℃温度范围内，在惰性溶剂中可方便地进行该反应，这些溶剂包括醚(如四氢呋喃)，取代酰胺(如二甲基甲酰胺)，或芳香烃(如甲苯)。
按照另一通用程序(D)，将式(Ⅵ)化合物或其盐，或其保护了的衍生物氧化，如有必要，继之除去任何保护基，可制得式中A-B代表CH-CH2的通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)为
式中A代表氢原子或羟基。
使用常规方法和试剂便可进行该氧化反应，所选择的反应条件应不引起吲哚基团或其他功能团的氧化。因此，该氧化程序最好使用弱氧化剂。
当氧化式中A为氢原子的式(Ⅵ)化合物时，适宜的氧化剂包括于水存在下的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯二醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯二醌)，氧化硒，铈(Ⅳ)氧化剂(如硝酸铵铈)，铬(Ⅵ)氧化剂(如铬酸丙酮溶液，例如琼氏试剂，或于吡啶中的三氧化铬)。
当氧化式中A为羟基的式(Ⅵ)化合物时，适宜的氧化剂包括于水存在下的醌(如2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯二醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯二醌)，于碱(如叔丁醇铝)存在下的酮(如丙酮，甲乙酮，或环己酮)，铬(Ⅵ)氧化剂(如铬酸丙酮溶液，如琼氏试剂，或于吡啶中的三氧化铬)，N-卤代琥珀酰胺(如N-氯代琥珀酰胺或N-溴代琥珀酰胺)，于活化剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺或酰卤(如草酰氯或甲苯磺酰氯)中的二烷基亚砜(如二甲基亚砜)，吡啶-三氧化硫复合物，和脱氢催化剂(如铬酸铜，氧化锌，铜或银)。
适宜的溶剂可以选自酮(如丙酮或丁酮)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，酰胺(如二甲基甲酰胺)，醇(如甲醇)，烃(如苯或甲苯)，卤代烃(如二氯甲烷)，以及水或它们的混合物。
该程序于-70～50℃可方便地进行。可以理解，氧化剂的选择会影响最佳的反应温度。
式(Ⅱ)和(Ⅵ)化合物是新化合物，并构成本发明的另一部分。
按照另一通用程序(E)，将式(Ⅶ)化合物或其盐或其保护了的衍生物环化，如有必要，继之除去任何保护基，可制得式中A-B为CH-CH2的通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅶ)为
值得一提的是，式(Ⅶ)化合物可以以相应的烯醇腙互变异构形式存在。
环化反应可以在酸化催化剂存在下，于水或非水介质中进行。当使用含水介质时，该介质可以是水或含水有机溶剂，如含水醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)或含水醚(如二噁烷或四氢呋喃)以及这些溶剂的混合物，并且酸催化剂可以是如无机酸(如浓盐酸或硫酸)(在某护基。用下文所述的惯用方法便可进行去保护。如有必要，可就地脱去保护。
应当指出，在上述转化过程中，为避免不希望的付反应带来麻烦，有必要或必须保护化合物分子中的所有敏感的基团。例如有必要以酮缩醇或酮缩硫醇或烯醇式醚来保护酮基。还可用下列基团保护咔唑酮和/或咪唑氮原子，例如用芳甲基(如苄基或三苯甲基)，烷基(如叔丁基)，烷氧甲基(如甲氧基甲基)，酰基(如苄氧羰基)或磺酰基(如N，N-二甲基氨基磺酰基或对甲苯磺酰基。当Q代表羟基时，有必要用如芳甲基(如苄基或三苯甲基)保护羟基。
按照另一通用程序(F)，从保护了的式(Ⅰ)化合物中除去所有保护基，可以制得通式(Ⅰ)化合物。采用惯有技术(如Theodora W.Greene所著的“有机合成中的保护基”(Jone Wiley and Sons，1981)中所介绍的方法)进行脱去保护。
例如，用无机酸(如盐酸)处理，便可除去酮缩醇(如亚烷基酮缩醇)。在适宜的溶剂(如乙醇)中，用汞盐(如氯化汞)处理，便可使酮缩硫醇裂解。烯醇式醚在含水酸(如稀硫酸或盐酸)存在下水解。在催化剂(如钯-碳)存在下，通过氢解便可使芳甲基N-保护基裂解，三苯甲基也可以通过酸水解(如使用稀盐酸和乙酸)裂解。用路易斯酸，如三溴化硼可以除去烷氧基烷基。在酸性或碱性条件下(如使用溴化氢或氢氧化钠)水解，可除去酰基。碱性水解可除去磺酰基。在酸性条件下(如用稀乙酸，溴氢酸或三溴化硼)或通过催化剂(如钯-碳)存在下的氢解可使保护羟基的芳甲基裂解。
在碱，如碱金属酰胺(如二异丙基酰胺锂)存在下，于惰性溶剂，如醚(如四氢呋喃)中，式(Ⅲ)化合物或其保护了的衍生物与式(Ⅳ)化合物或其保护了的衍生物缩合，可制得式(Ⅱ)化合物。
采用Oikawa和Yonemitsu在“J.Org.Chem.，1977，42，1213”中所介绍的方法，可制得式(Ⅲ)化合物。
例如，用像二氧化锰这样的氧化剂氧化相应的式(Ⅺ)羟甲基咪唑或其保护了的衍生物，可以制得式(Ⅳ)化合物，式(Ⅺ)为
式(Ⅺ)化合物或其保护了的衍生物与卤化剂，如亚硫酰氯或三卤化磷(如三氯化磷)反应，可以得到式中L代表卤原了的式(Ⅴ)化合物。任意地在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，式(Ⅺ)化合物与适宜的酰化剂或磺酰化剂如酸酐或磺酰卤(如甲磺酰氯)反应，可以制得式中L代表酰氧基或磺酰氧基的式(Ⅴ)化合物。
式(Ⅰ)化合物与适宜的还原剂反应，可制得式(Ⅵ)化合物。因此，式(Ⅰ)化合物与氢化物还原剂(如二异丁基氢化铝或硼氢化钠)反应，可制得式中A代表氢原了的式(Ⅵ)化合物。当使用二异丁基氢化铝时，有必要在反应后再进行一步氢化。
例如，按程序(B)所述，用惯用方法进行氢化。例如，式(Ⅰ)化合物与碱金属氢化物(如氢化锂)反应，可制得式中A代表羟基的式(Ⅵ)化合物。
在适宜的溶剂，如醇中，于20～100℃，式(Ⅷ)化合物或其盐与式(Ⅸ)化合物或其保护了的衍生物反应，可制得式(Ⅶ)化合物。
参照前述程序(C)中的反应条件，或(Ⅴ)化合物或其保护了的衍生物与适宜的1，3-二酮，或其保护了的衍生物反应，可制得式(Ⅸ)化合物。
式(Ⅷ)和式(Ⅺ)化合物均为已知化合物，或也可以从已知化合物通过惯用方法制得。
当要求以盐的形式分离本发明化合物时(例如，生理上可以接受的盐)，用游离碱式的式(Ⅰ)化合物，在适宜的溶剂中，与适宜的酸，最好是与等当量的酸反应，便可得到这类盐。上述溶剂可以是醇(如乙醇或甲醇)，含水醇(如含水乙醇)，酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氢呋喃)。
采用惯用方法，从式(Ⅰ)化合物的其他盐，包括从其他生理上可以接受的盐来制取生理上可以接受的盐。
用惯用方法，如光学活性析分酸，将对映异构体混合物(如内消旋混合物)拆开，可以得到本发明化合物的各个对映异构体，参看例如，E.L.Eliel等的Stereochemistry of Carbon Compounds”和S.H.Wilen著的“Tables of Resolving Agents”。
可以用来与内消旋化合物形盐的旋光活性析分酸的例子有(R)和(S)型的有机羧酸及磺酸，如酒石酸，二-对甲苯酰基酒石酸，樟脑磺酸，和乳酸。例如，通过分步结晶法可以将所得异构体盐的混合物分离成非对映异构体，如有必要，可将所要求的旋光活性异构体转化成游离碱。
前文所述制备本发明化合物方法，可作为制备序列中最后一步主反应。上述的通用程序，可作为分步形成所要求产物的中间体阶段引入所需要的基团，并且值得一提的是在这样的多步程序中，这些步骤可以以不同的方法组合。当然，在多步反应程序中选择反应顺序的前提是所采用的反应条件不能影响最终产物分子中所需要基团。
通过下列实例对本发明作进一步说明。所有的温度均为摄氏温度℃。薄层层析(t.l.c.)是在硅胶上进行而快速柱层析(FCC)和短径柱层析(SPCC)是在硅胶(分别为Merck 9385和Merck 7747)上进行。用于层析的溶剂系统A为二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水溶液。于250MHz得到1H-NMR谱(积分值，多重峰数);各种峰代号S＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。有机提取液用硫酸镁或硫酸钠干燥。本文采用了下列缩写THF＝四氢呋喃;DMF＝二甲基甲酰胺;DMSO＝二甲亚砜;IMS＝工业含甲醇酒精。
中间体15-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醇通过30分钟的时间，在氮气下，于室温下，将氯代三苯甲烷(13.1克)的无水DMF(80毫升)溶液滴加到搅拌着的4-甲基-5-咪唑甲醇盐酸盐(7.0克)和三乙胺(9.52克)的无水DMF(75毫升)溶液中，连续搅拌2.5小时。30分钟内，在搅拌下将该悬浮液倾在冰(600毫升)上，过滤。将所得固体(12.0克)用丙酮(2×250毫升)研磨两次，得到标题化合物(8.4克)，t.l.c.(系统A 94.5∶5∶0.5)Rf值为0.19。
中间体25-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醛于室温下，将5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醇(4.0克)，二氧化锰(活化的)(40克)和二恶烷(225毫升)的混合物搅拌过夜。将该悬浮液过滤，固体用热氯仿(1升)洗涤，合并滤液，减压下蒸发，将所留下固体(4.0克)经FCC以氯仿洗脱提纯，将所得固体用己烷(约50毫升)研磨，得到标题化合物(2.99克)，熔点184～188℃(分解)。
中间体31，2，3，9-四氢-3-〔羟基〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮于-78℃，在氮气和搅拌下，将正丁基锂(1.57摩尔，1.08毫升)加到二异丙胺(0.24毫升)的无水四氢呋喃(THF)(7微升)溶液中，于0℃，搅拌30分钟。将该溶液冷至-78℃，然后于-78℃，在氮气和搅拌下，通过套管将该溶液加到1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(282毫克)中。于-78℃搅拌1小时后，然后于0℃搅拌1小时，将该混合物冷至-78℃，该混合物于THF(6毫升)中用中间体2(500毫克)处理。于-78℃4小时后将该混合物温热至23℃，搅拌14小时。将所得固体(将上述反应混合物蒸馏而得)冷至-78℃，用THF(10毫升)处理。然后用乙酸(1毫升)处理，温热至0℃，倾入碳酸氢钠饱和水溶液(50毫升)中。用二氯甲烷(2×60毫升)提取该混合物，合并提取液，蒸发无水有机提取液。剩余物经SPCC用系统A(967∶30∶3)洗脱提纯，得到标题化合物(280毫克)，熔点141～147℃。
中间体43-(3-氟苯基亚肼基)-1-环己烷-1-醇用2N的氢氧化钠水溶液(29毫升)处理于水(100毫升)中的3-氟苯肼盐酸盐(9.35克)，在氮气下，用2小时的时间，将所得溶液加到搅拌着的环己烷-1，3-二酮(6.65克)的水(100毫升)溶液中。将该混合物搅拌18小时，滤出所得沉淀，然后与水(150毫升)一起搅拌。再次将固体滤出，用水(40毫升)洗涤，干燥，得到粉状物(9.90克)。将该粉状物用己烷(2×200毫升)洗涤，收集固体，得到标题化合物(5.3克)，熔点142～144℃。
中间体57-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮将冰醋酸(25微升)，3-(3-氟苯亚肼基)-1-环己烯-1-醇(1.1克)和熔融氯化锌(1.0克)，于100℃，加热20小时。将冷却的反应混合物倒入水(35毫升)中，用二氯甲烷(2×30毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物，该油状物经SPCC用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱提纯，得到粉状标题化合物(0.15克)，熔点231～233℃。
中间体67-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将7-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(1.0克)的无水DMF(8毫升)溶液，滴加到搅拌下的，预先用己烷(2×100毫升)洗过的氢化钠(78%分散于油中;75毫克)的冰冷却于无水DMF(5毫升)中的悬浮液中，于室温下连续搅拌1.5小时。将该溶液冷至0℃，滴加碘甲烷(0.35毫升)，于0℃连续搅拌2小时。将该悬浮液倾入8%的碳酸氢钠水溶液(30毫升)中，用二氯甲烷(2×30毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，于100℃真空干燥18小时，得到固体标题化合物(1.03克)，熔点174～175℃。
中间体71，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将三苯氯甲烷(4.2克)的无水DMF(40毫升)溶液滴加到1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(3.5克)和三乙胺(1.75毫升)的无水DMF(35毫升)溶液中。搅拌4小时后，将该混合物倾入水(300毫升)中，用二氯甲烷(3×100毫升)提取。合并提取液，用水(200毫升)洗涤，干燥，蒸发，得到油状物(约9克)，该油状物经FCC以系统A(200∶10∶1)洗脱提纯，得到泡沫状标题化合物(4.57克)t.l.c.(系统A，200∶10∶1)Rf值为0.32。
中间体84-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑于0℃，用5分钟的时间，将亚硫酰氯(1.3毫升)的无水二氯甲烷(10毫升)溶液加到搅拌着的5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-甲醇(5.0克)于二氯甲烷(100毫升)和无水DMF(2毫升)之混合悬浮液中。将该混合物于0℃搅拌30分钟，依次连续用8%碳酸氢钠(2×50毫升)，水(50毫升)洗涤，干燥，在40℃以下减压蒸发，得到油状物(5克)。将该油状物溶解在醚(100毫升)中，所得溶液通过硅土板过滤，再进一步用醚(2×100毫升)洗脱，合并滤液，40℃以下蒸发，得到泡沫状物，用冷的己烷研磨，过滤，得到固体标题化合物(4.2克)，熔点133～135℃。
中间体93-甲氧基-6-〔(5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-2-环己烯-1-酮在氮气下，于-78℃，将正丁基锂(1.58摩尔己烷溶液;21毫升)加到搅拌着的二异丙胺(4.6毫升)的无水THF(75毫升)溶液中，将该溶液于0℃搅拌30分钟。将该溶液冷至-78℃，在氮气下，于-78℃搅拌下，将该混合物加到3-甲氧基-2-环己烯-1-酮(3.4克)的无水THF(25毫升)溶液中。于-78℃搅拌1小时后，再于0℃搅拌30分钟，然后将该溶液冷至-78℃，然后在氮气和搅拌下滴加4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑(10克)的无水THF(100毫升)溶液。该溶液于-78℃搅拌3小时，于0℃搅拌30分钟，然后用8%的碳酸氢钠水溶液(400毫升)处理，用乙酸乙酯(2×300毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到一油状物(约13克)，该油状物经SPCC用系统A(967∶30∶3)洗脱提纯，得到标题化合物(3.28克)，熔点145～148℃。
中间体101，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-9-(苯甲基)-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将1，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-4H-咔唑-4-酮(500毫克)的无水DMF(3毫升)溶液，滴加到搅拌着的氢化钠(73%分散于油中;38毫克)的无水DMF(1毫升)的悬浮液中。20分钟后，加入苄基溴(0.14毫升)，将该混合物搅拌3小时。加入水(50毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)提取该悬浮液。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约850毫克)，该油状物经FCC(用乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺79∶20∶1浸柱)用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱提纯，得到固体标题化合物(265毫克)，熔点78～80℃。
中间体119-(环戊甲基)-1，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-4H-咔唑-4-酮采用上述中间体10所述程序，用氢化钠(73%分散于油中;38毫克)处理1，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-4H-咔唑-4-酮(500毫克)，然后与环戊烷甲醇(对甲苯磺酸酯)(292毫克)一起搅拌24小时。按前述方法操作并进行FCC，得到标题化合物(283毫克)，熔点177～179℃。
中间体121，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕-9-(2-丙炔基)-4H-咔唑-4-酮将炔丙基溴(0.086毫升)加到由1，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕-甲基〕-4H-咔唑-4-酮(500毫克)和碳酸钾(265毫克)于丙酮(10毫升)组成的悬浮液中，该混合物在氮气下搅拌60小时。再加入另一部分炔丙基溴(0.086毫升)，于室温下将该混合物搅拌24小时，然后回流6小时。加入水(50毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)提取该悬浮液。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到胶状物(650毫克)，经FCC(用乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺80∶19∶1浸柱)，并用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱提纯，得到泡沫状标题化合物(95毫克)，在Et3N浸润的SiO2上(展开剂为乙酸乙酯∶己烷4∶1)进行t.l.c.其Rf值为0.3。
中间体131，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑马来酸盐于-57℃，在氮气下，用二异丁基氢化铝(1.0摩尔的环己烷溶液;6毫升)处理1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(0.5克)于无水二氯甲烷(150毫升)中的悬浮液，将该混合物搅拌4小时，同时温热至5℃。加入甲醇(5毫升)，将该混合物再搅拌1小时，然后过滤。用二氯甲烷(50毫升)进一步洗涤胶状沉淀，将合并的滤液减压蒸发。残留的油(约0.55克)经FCC用系用(95∶5∶0.5)洗脱提纯，得到固体(198毫克)。将该固体混合物(175毫克)置于乙醇(15毫升)中，加入预还原过的10%钯-碳(50%水糊剂;20毫克)的乙醇(10毫升)悬浮液，于室温，常压下搅拌氢化4小时。将该混合物过滤，减压蒸发，使残留的胶状物分配在0.2N的盐酸(20毫升)和二氯甲烷(20毫升);去弃层)之间，将酸层用2N的氢氧化钠碱化，用氯仿(3×20毫升)提取，氯仿提取液干燥，减压蒸发，剩下胶质物(155毫克)，将其溶解在二氯甲烷∶甲醇(1∶1;15毫升)中，用马来酸(65毫克)甲醇(0.3毫升)溶液处理，减压浓缩至约2毫升，用无水乙醚稀释，得到固体标题化合物(176毫克)，熔点175～179℃(分解)。
中间体141，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-4H-咔唑-4-酮将三苯氯甲烷(286毫克)的无水DMF(10毫升)溶液滴加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(292毫克)，三乙胺(101毫克)的无水DMF(20毫升)的悬浮液中，将所得溶液在氮气下，于室温搅拌3.5小时。然后将该反应混合物倾入水(100毫升)中，所得悬浮液用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液吸附在FCC硅胶上，然后充填于柱中用系统A(150∶8∶1)洗脱，得到固体，进一步从二氯甲烷∶己烷(2∶1)中再结晶，得到标题化合物(304毫克)，熔点193～195℃。
中间体15N，N，5-三甲基-4-〔(2，3，4，9-四氢-9-甲基-4-氧-1H-咔唑-3-基)甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺将二甲磺酰氯(0.16毫升)的无水二氯甲烷溶液加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(438毫克)和三乙胺(0.25毫升)的无水二氯甲烷(30毫升)溶液中，将该混合物加热回流18小时。冷却后将该反应混合物吸附于FCC硅胶上，然后充填于柱，用系统A(150∶8∶1)洗脱，得到油状物，用无水己烷(30毫升)研磨使之固化成粉状物。将这粉状物再溶于于无水二氯甲烷(30毫升)中，加入无水己烷(10毫升)进行结晶使之纯化，得到标题化合物(518毫克)，熔点122～124℃。
中间体161，2，3，9-四氢-3-〔〔1-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基〕-甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮和1，2，3，9-四氢-3-〔〔1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基〕甲基-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(4∶1)在氮气下，将氯甲基甲醚(0.22毫升)的氯仿(10毫升)溶液加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(0.44克)，三乙胺(0.5毫升)的氯仿(30毫升)溶液中。所得溶液于20℃搅拌2小时，并使其分配在氯仿(25毫升)和2N碳酸氢钠溶液(2×30毫升)之间。将干燥过的有机提取液蒸发，残留物(0.45克)经FCC用系统A(200∶8∶1)洗脱提纯，得到胶质标题化合物(0.25克)，t.l.c.(系统A 75∶8∶1)Rf值为0.5，N.m.r.(CDCl3)表明标题化合物的比例为4∶1。
中间体175-甲基-4-〔(2，3，4，9-四氢-9-甲基-4-氧-1H-咔唑-3-基)甲基〕-1H-咪唑-1-羧酸苄基酯和4-甲基-5-〔(2，3，4，9-四氢-9-甲基-4-氧-1H-咔基-3-甲基〕-1H-咪唑-1-羧酸苄基酯(97∶3)在氮气下，将苄酯基氯(0.26毫升)的氯仿(10毫升)溶液加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(0.44克)和三乙胺(0.25毫升)的氯仿(30毫升)溶液中。所得溶液于20℃搅拌2小时，然后使其分配在氯仿(25毫升)和2N碳酸氢钠溶液(2×30毫升)之间。将有机提取液干燥，蒸发，剩下胶质物(0.8克)，经FCC用系统A(200∶8∶1)洗脱提纯，得到固体(0.64克)，该固体从乙醇(3毫升)中结晶，得到标题化合物(0.62克)，t.l.c.(系统A 200∶8∶1)，Rf值为0.47。N.m.r.(CDCl3)表明标题化合物的比例是97∶3。
实例1马来酸-(E)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯用对甲苯磺酸一水合物(10.80克)处理1，2，3，9-四氢-3-〔羟基〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(2.70克)的冰醋酸(100毫升)溶液，将该溶液搅拌回流4小时。冷却，将暗色液体蒸发，用饱和碳酸氢钠水溶液(250毫升)处理，用乙酸乙酯(4×250毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，经SPCC用系统A(978∶20∶2→945∶50∶5)洗脱提纯，得到为淡黄-棕色固体标题化合物的游离碱(488毫克)。用热的马来酸(38毫克)乙醇(1毫升)溶液处理游离碱(87毫克)乙醇(约16毫升)溶液，冷却，收集沉淀，得到标题化合物(81毫克)，熔点205～209℃。
分析C18H17N3O·C4H4O4实测值(%)C，65.1;H，5.2;N，10.2;
理论值(%)C，64.9;H，5.2;N，10.3。
实例2(E)-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将二异丙基酰胺锂一四氢呋喃)(1.5摩尔)的环己烷溶液;45毫升)滴加到冷却的(-70℃)1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(5.0克)的无水THF(500毫升)溶液中。该溶液于-70℃搅拌1小时并加入中间体2(10克)，用3小时的时间使该混合物温热至室温，然后冷至-70℃，加入乙酸(80毫升)，接着再加入对甲苯磺酸(51.4克)。将所得溶液回流加热20小时，减压除去溶剂。残留物用8%的碳酸氢钠溶液(2升)处理，用二氯甲烷(3×1升)提取。合并提取液，将干燥过的提取液蒸发，得到胶质物(约20.8克)，该胶质物经FCC用系统A(100∶10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(5.2克)，t.l.c.(系统A100∶10∶1)Rf值为0.35。
1H-N.M.R.(d4-甲醇)δ2.39(3H，S)，3.09(2H，t)，3.50(2H，brt)，7.15-7.25(2H，m)，7.33-7.43(1H，m)，7.53(1H，brs)，7.69(1H，s)，8.10-8.18(1H，m)。
实例3(E)-7-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮于-70℃，在氮气下，用10分钟时间将二异丙基酰胺锂-(四氢呋喃)(1.5摩尔的环己烷溶液;3.3毫升)滴加到搅拌着的7-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(975毫克)的无水THF(30毫升)悬浮液中。1.5小时后，加入中间体2(1.74克)的无水THF(10毫升)悬浮液中，将该悬浮液于-10℃搅拌2小时。将所得溶液冷至-70℃，加入乙酸(12毫升)。然后使该溶液温热至-10℃，加入对甲苯磺酸一水合物(5.8克)，将该溶液搅拌回流20小时。然后冷却，蒸发，使残留物物分配在8%的碳酸氢钠溶液(100毫升)和二氯甲烷(70毫升)之间。将该悬浮液过滤，所得固体(1.02克)在甲醇(100毫升)中结晶，得到标题化合物(366毫克)，熔点290～295℃。
分析C18H16FN3O实测值(%)C，69.9;H，5.2;N，13.2理论值(%)C，69.9;H，5.2，N，13.6。
实例4马来酸-(Z)-6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮酯在氮气下，将二异丙酰胺锂(1.5摩尔的环己烷溶液;3.2毫升)溶液加到冷却的(-70℃)搅拌着的5-甲基-6，7，8，9-四氢环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮(0.96克)于无水THF(30毫升)的悬浮液中。将所得溶液于-70℃搅拌15分钟，然后在20℃搅拌30分钟，冷至-70℃，用中间体2(1.6克)的THF(30毫升)溶液处理。然后将该反应混合物于-70℃搅拌30分钟，再于20℃搅拌1小时，冷至-70℃，用乙酸(25毫升)处理。将所得溶液在蒸汽浴上加热1小时，减压浓缩至约10毫升，并使其分配在饱和碳酸钾溶液(90毫升)和乙酸乙酯(3×90毫升)之间。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，留下胶质物(约2克)，将其溶解在THF(100毫升)中，用对甲苯磺酸一水合物在100℃处理3小时。将所得溶液减压浓缩至约5毫升，并使其分配在乙酸乙酯(3×90毫升)和饱和碳酸钾(90毫升)之间。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，留下胶质物(约2克)，经FCC用系统A(200∶8∶1)洗脱提纯，得到胶质物(约0.75克)，并使其在2N的盐酸(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之间分配，小心地倾出液体，留下沉淀，并使其分配在饱和碳酸钾(30毫升)和乙酸乙酯(3×30毫升)之间，合并有机提取液，蒸发，得到固体(约260毫克)之间分配在无水乙醇(15毫升)结晶，得到标题化合物的游离碱(0.15克)。将该固体溶解在热乙醇(30毫升)中，用马来酸(57毫克)乙醇(2毫升)溶液处理，经冷却沉淀出标题化合物(90毫克)，熔点175～176℃。
分析C19H19N3O·C4H4O4实测值(%)C，65.2;H，5.4;N，9.8理论值(%)C，65.5;H，5.5;N，10.0。
实例5(E)-6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮洗脱实例4的FCC柱也可得到半固体(约0.45克)，在无水乙醇(25毫升)再结晶得到标题化合物(0.3克)，熔点230～232℃。
分析C19H19N3O实测值(%)C，74.3;H，6.3;N，13.6;
理论值(%)C，74.7;H，6.3;N，13.8。
实例61，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮将二异丙胺(1.54毫升)的无水THF(20毫升)溶液于-78℃用正丁基锂(1.32摩尔的己烷溶液;8.3毫升)滴加处理。使该混合物温热至0℃，然后再冷至-78℃。然后用3分钟的时间，于-78℃，将它加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(2.0克)的无水THF(80毫升)悬浮液中。然后将所得悬浮液于-78℃搅拌2小时，接着用1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-醛基(3.72克)处理。将该混合物再搅拌2小时，同时使它缓慢地温热至室温，然后冷至-78℃，并用乙酸(2毫升)加以抑制。将所得溶液温热至室温，倾入8%的碳酸氢钠水溶液(600毫升)中。
该混合物用二氯甲烷(3×150毫升)提取，合并提取液，将经过干燥的有机提取液蒸发，得到泡沫状物质。将该泡沫状物质与对甲苯磺酸一水合物(18克)一起溶在乙酸(25毫升)和无水THF(150毫升)的混合物中，一起加热回流5小时。将冷却后的混合物小心地加到8%的碳酸氢钠水溶液(650毫升)中，用二氯甲烷(3×150毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到固体，经FCC用系统A(100∶10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(1.42克)，熔点225～232℃。
分析C17H15N3O实测值(%)C，73.3;H，5.6;N，14.7;
理论值(%)C，73.6;H，5.5;N，15.1。
实例7马来酸-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮(3.50克)的DMF(85毫升)溶液与乙醇(50毫升)加到预还原过的10%氧化钯-碳(3.4克)的乙醇(50毫升)悬浮液中，于室温常压下氢化，直到吸氢停止(270毫升)。滤掉催化剂，蒸发滤液，将残留物通过甲醇(170毫升)吸附于SPCC硅胶上，充填于FCC柱。用系统A(967∶30∶3→912∶80∶8)进行梯度洗脱，得到固体的标题化合物的游离碱(2.32克)。将此固体的一部分(500毫克)置于热乙醇(15毫升)中，用热的马来酸(224毫克)的乙醇(2毫升)溶液处理，冷却，收集沉淀得到标题化合物(415毫克)，熔点130.5～137℃，t.l.c.(系统A200∶10∶1)Rf值为0.3。
分析C18H19N3O·C4H4O4·O·3H2O实测值(%)C，63.2;H，5.5;N，9.7;
理论值(%)C，63.6;H，5.7;N，10。
实测含水量1.55%(重量)≡0.33摩尔1H-N.m.r.(D-DMSO)δ1.8-1.98(1H，m)，2.1-2.25(1H，m)，2.25(3H，s)，2.68-2.84(2H，m)，2.85-3.3(3H，m)，3.75(3H，s)，6.0(2H，s-马来酸盐)7.18-7.32(2H，m)，7.57(1H，brd)，8.03(1H，brd)，8.88(1H，s).
实例8马来酸-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮(5.2克)的乙醇(100毫升)溶液与预还原过的10%氧化钯-碳催化剂(50%的水糊剂;1.0克)的乙醇(30毫升)悬浮液一起搅拌，于室温常压下进行氢化，时间为4.5小时。然后将该混合物过滤，蒸发，得到油状物(约5克)，经FCC用系统A(100∶10∶1)洗脱提纯，得到油状标题化合物的游离碱(3.96克)。将样品(400毫升)溶于乙醇(4毫升)中，用马来酸(170毫克)的乙醇(1.25毫升)溶液处理。减压除去溶剂，用无水乙醚(5×25毫升)研磨残留物，得到固体(555毫克)。将该固体(约500毫克)溶于热甲醇(5毫升)当中，加入乙酸乙酯(15毫升)。将该溶液浓缩至10毫升，使之冷却。1小时后收集沉淀出的固体，得到标题化合物(314毫克)，熔点160～162℃。
分析C17H17N3O·C4H4O4·0.06H2O实测值(%)C，63.3;H，5.3;N，10.2;
理论值(%)C，63.6;H，5.4;N，10.6。
实测含水量0.36%(重量)≡0.06摩尔实例9马来酸-7-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将7-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮(315毫克)的乙醇(25毫升)溶液与预还原过的10%的氧化钯-碳(50%水糊剂;300毫克)混合，于室温，常压下氢化2小时。将该混合物过滤，蒸发，得到泡沫状物质，经FCC用系统A(912∶80∶8)洗脱提纯，得到固体标题化合物的游离碱(230毫克)。将该物质溶于热乙醇(30毫升)中，用马来酸(85毫克)的热乙醇(3毫升)溶液处理，将所得溶液蒸发，将剩余的油用乙醚(40毫升)研磨，得到粉状物(210毫克)。将其与母液合并，蒸发，用8%的碳酸氢钠水溶液(25毫升)处理，用乙酸乙酯(3×20毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到固体，将其溶解在热乙醇(20毫升)中，用马来酸(86毫克)的乙醇(3毫升)溶液处理。该溶液蒸发剩余的固体在乙醇(5毫升)中结晶，得到标题化合物(202毫克)，熔点153～156℃。
分析C18H18FN3O·C4H4O4实测值(%)C，61.6;H，5.2;N，9.6;
理论值(%)C，61.8;H，5.2;N，9.8。
实例10马来酸-6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮酯将(E)-和(Z)-6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕环庚〔b〕-吲哚-10(5H)-酮(0.4克)的乙醇(250毫升)溶液于室温常压下通过10%的氧化钯-碳(100毫克)，氢化约5小时。滤掉催化剂，再用另一部份乙醇(100毫升)洗涤，合并滤液，蒸发除去溶液，剩下胶质物(0.4克)，经FCC用系统A(200∶8∶1)洗脱提纯，得到油状物(0.32克)，将其溶解在无水乙醇(15毫升)中，用马来酸(120毫克)的乙醇(5毫升)溶液处理。将所得溶液浓缩至约5毫升，用无水乙醚(5毫升)稀释，沉淀出标题化合物(0.41克)，熔点160～162℃。
分析C19H21N3O·C4H4O4实测值(%)C，64.9;H，6.0;N，9.8;
理论值(%)C，65.2;H，6.0;N，9.9。
实例11马来酸-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮(1.37克)的乙醇(100毫升)溶液，通过10%的钯-活性炭催化剂(50%水糊剂;130毫克)于室温常压下氢化。约30分钟后，出现沉淀，加入THF(约30毫升)将沉淀再溶解。将该混合物再搅拌4小时，然后过滤。用马来酸(569毫克)处理滤液。将所得溶液蒸发，得到固体，该固体在甲醇和乙酸乙酯混合液中再结晶，得到标题化合物(1.35克)，熔点175～177℃分析C17H17N3O·C4H4O4实测值(%)C，64.2;H，5.5;N，10.6;
理论值(%)C，63.8;H，5.4;N，10.6。
实例12马来酸-1，2，3，4-四氢-N，N-二甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4-氧-9H-咔唑-9-甲酰胺盐在氮气下，将中间体7(500毫克)的无水DMF(3毫升)溶液滴加到搅拌着的氢化钠(52%分散于油中;53毫克)，的无水DMF(1毫升)悬浮液中。20分钟后，加入二甲基氨基甲酰氯(0.11毫升)，将该混合物搅拌2小时，加入水(50毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)提取该悬浮液。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约800毫克)，将其溶解在THF(10毫升)，乙酸(10毫升)加水(10毫升)的混合液中，回流加热1.5小时。将该混合物倾入饱和碳酸钾溶液(60毫升)中，用二氯甲烷(3×30毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约800毫克)，将其经FCC用系统A(200∶10∶1)洗脱提纯，得到泡沫状物(188毫克)，将其溶解于乙醇(3毫升)中，用马来酸(64毫克)的乙醇(0.5毫升)溶液处理，减压下除去溶剂，残留物用无水乙醚(5×5毫升)研磨，得到标题化合物(195毫克)，熔点157～158℃。
分析C20H22N4O2·C4H4O4实测值(%)C，61.4;H，5.7;N，11.8;
理论值(%)C，61.8;H，5.6;N，12.0。
用与实例12相似的方法制得了实例13、14产物。
实例13马来酸-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(苯磺酰基)-4H-咔唑-4-酮酯中间体7(500毫克)与苯磺酰氯(0.15毫升)反应得到标题化合物(215毫克)，熔点154～156℃。
分析C23H21N3O3S·C4H4O4实测值(%)C，60.3;H，4.7;N，7.5;
理论值(%)C，60.6;H，4.7;N，7.9。
实例141，2，3，4-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4-氧-9H-咔唑-9-乙酸甲酯马来酸盐中间体7(500毫克)与氯甲酸甲酯(0.09毫升)反应得到标题化合物(155毫克)，熔点167～168℃。
分析C19H19N3O3·C4H4O4实测值(%)C，60.8;H，5.0;N，9.1;
理论值(%)C，60.9;H，5.1;N，9.3。
实例15马来酸-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(2-丙烯基)-4H-咔唑-4-酮酯在氮气下，将中间体7(500毫克)的无水DMF(10毫升)溶液滴加到搅拌着的氢化钠(73%油分散剂;36毫克)之无水DMF悬浮液中，将所得悬浮液于室温搅拌30分钟，然后加入烯丙基(121毫克)的无水DMF(1毫升)溶液，将所得溶液于室温搅拌1小时，将该反应混合物倾入水(500毫升)中，用二氯甲烷(4×100毫升)提取。合并有机提取液，用水(3×250毫升)洗涤，干燥，浓缩，得到油状物，将该油状物溶解在THF(5毫升)，水(5毫升)，乙酸(5毫升)的混合液中，回流加热1.5小时。冷却后，该溶液用2N的碳酸钠溶液碱化，然后用二氯甲烷(2×50毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液浓缩，得到油状物，经FCC用系统A(150∶8∶1)洗脱提纯，得到固体标题化合物的游离碱(151毫克)。将该固体溶解在无水甲醇(20毫升)中，加入马来酸(55毫克)，然后将所得溶液在蒸汽浴上加热10分钟。将该溶液冷却，加入乙醚(10毫升)，沉淀出标题化合物(174毫克)，熔点194～196℃。
分析C20H21N3O·C4H4O4实测值(%)C，65.7;H，6.0;N，9.3;
理论值(%)C，66.1;H，5.8;N，9.65。
实例16马来酸1，2，3，9-四氢-6-羟基-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯在氮气下，将三溴化硼(1摩尔二氯甲烷溶液;1.4毫升)滴加到冷却的(0℃)，搅拌着的1，2，3，9-四氢-6-甲氧基-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(150毫克)的无水二氯甲烷(15毫升)溶液中，1小时后加入甲醇(10毫升)，将该溶液蒸发，残留物经FCC用系统A(100∶10∶1)洗脱提纯，得到固体(83毫克)，将该固体溶解在乙醇(约20毫升)中，用马来酸(32毫克)的乙醇(约2毫升)溶液处理，减压除去溶剂，用无水乙醚(3×25毫升)研磨残留物，得到标题化合物(90毫克)，熔点197～199℃，t.l.c.(系统A100∶10∶1)Rf值为0.33。
实例17马来酸-6-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将3-甲氧基-6-〔(5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2-环己烯-1-酮(1.2克)置于水(15毫升)和2N盐酸(2.7毫升)的混合物混合液中，在氮气下，将该溶液搅拌18小时。加入1-甲基-1-(4-氟苯基)肼(378毫克)，在氮气和回流下，将该悬浮液搅拌2小时。该混合物经冷却后倾入8%的碳酸氢钠水溶液(60毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约1.2克)，经FCC用系统A(923∶70∶7)洗脱提纯，得到粉末状标题化合物的游离碱(240毫克)，将其溶解于热乙醇(15毫升)中，加入马来酸(99毫克)的热乙醇(2毫升)溶液，将所得溶液蒸发，固体残留物在乙醇(6毫升)中结晶，得到标题化合物(175毫克)，熔点148～150℃。
分析C18H18FN3O·C4H4O4·0.53H2O实测值(%)C，60.5;H，5.2;N，9.4;
理论值(%)C，60.5;H，5.3;N，9.6。
实例18马来酸-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(苄基)-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四氢-3-〔〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(苄基)-4H-咔唑-4-酮(240毫克)置于乙酸(7毫升)，水(7毫升)和THF(7毫升)的混合液中，该溶液回流加热2小时，将该混合液倾入饱和碳酸钾水溶液(40毫升)中，用二氯甲烷(3×20毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到固体(256毫克)，经SPCC用系统A(200∶10∶1)洗脱提纯，得到固体(99毫克)。将该固体溶于乙醇(3毫升)中，用马来酸(33毫克)的乙醇(1毫升)溶液处理，减压下除去溶剂，残留物用无水乙醚研磨，得到标题化合物(128毫克)，熔点142～144℃。
分析C24H23N3O·C4H4O4·0.07H2O实测值(%)C，68.7;H，5.6;N，8.5;
理论值(%)C，69.1;H，5.6;N，8.6。
实测含水量0.27%(重量)＝0.07摩尔由适宜的保护了的中间体，用与实例18相似的方法制备实例19和20的混合物。
实例19马来酸-9-(环戊基甲基)-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四-9-(环戊基甲基)-3-〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基-4H-咔唑-4-酮(255毫克)去保护得到标题化合物的游离碱(127毫克)，其马来酸盐即为标题化合物(144毫克)，熔点178～180℃。
分析C23H27N3O·C4H4O4·0.1H2O实测值(%)C，67.3;H，6.2;N，8.9;
理论值(%)C，67.7;H，6.6;N，8.8。
实测含水量0.37%(重量)≡0.1摩尔实例20马来酸-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(2-丙炔基)-4H-咔唑-4-酮酯将1，2，3，9-四氢-3-〔5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(2-丙炔基)-4H-咔唑-4-酮(90毫)去保护，并经FCC纯化，得到标题化合物的游离碱(30毫克)。将其制成马来酸酯即为标题化合物(40毫克)，熔点189～191℃。
分析C20H19N3O·C4H4O4·0.34H2O·0.125C2H5OH实测值(%)C，65.0;H，5.4;N，9.1;
理论值(%)C，65.4;H，5.5;N，9.4。
实测含水量1.4%(重量)≡0.34摩尔实例21甲磺酸-(E)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕-4H-咔唑-4-酮酯在氮气下，于-5℃，用15分钟时间，将于THF(45毫升)中的二异丙基酰胺锂(来自正丁基锂，1.55摩尔的己烷溶液;57.3毫升)和二异丙胺(11.64毫升)滴加到搅拌着的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(15克)的THF(510毫升)悬浮液中。45分钟后，一次加入中间体2(26.5克)，在-5℃～+5℃之间将所得溶液搅拌1.75小时。在低于20℃，用乙酸处理该溶液，并搅拌1小时。加入甲磺酸(34毫升)搅拌该混合物，并于回流下加热16小时。将所形成的悬浮液冷至5℃，于低于5℃搅拌1小时，滤出固体，用THF(2×50毫升)洗涤产物，于50℃减压干燥，得到固体(28.5克)，在甲醇中再结晶，得到标题化合物(17克)，熔点264.5～267℃。
分析C18H17N3O·1.4CH4O3S实测值(%)C，54.5;H，5.3;N，9.75;
理论值(%)C，54.7;H，5.35;N，9.9。
实例221，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮将(E)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基〕甲磺酸盐(10克)的甲醇(150毫升)溶液和三乙胺(3.6毫升)，于室温常压下，用预还原过的10%氧化钯-碳催化剂(水糊剂;1克)的甲醇(10毫升)悬浮液进行氢化。然后将该混合物过滤，浓缩至100摩尔，加热回流。加入水(50毫升)并将该溶液冷至0℃，滤出产生的固体，用水(约50毫升)洗涤，于50℃减压干燥，得到标题化合物(3.80克)。该产物的1H-NMR和t.l.c.数据均与实例7产物测得的数据一致。
实例231，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮盐酸盐一水合物将1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(20克)于IMS(200毫升)中的悬浮液热至沸腾，加入2N的盐酸(50毫升)，将所得溶液冷至20℃，将所得悬浮液搅拌1小时，然后再冷至4℃搅拌2小时，滤出产物，于55℃减压干燥，得到标题化合物(20.8克)，熔点290℃(分解)分析C18H19N3O·HCl·H2O实测值(%)C，62.1;H，6.25;N，12.05，Cl，9.85;
理论值(%)C，62.5;H，6.4;N，12.15;Cl，10.25。
实例24(+)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮用(+)-2，3-二-〔〔(4-甲基苯基)羰基)氧〕丁二酸(690毫克)的甲醇(10毫升)溶液处理于热甲醇(30毫升)中的(±)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(500毫克)溶液，将该溶液于0℃放置3天。然后过滤留下固体，该固体在甲醇中再结晶得到所期望的盐(195毫克)，熔点146～148℃，将一部分盐(186毫克)悬浮于水(10毫升)中，加入碳酸钾溶液(1克于10毫升水中)，该混合物用二氯甲烷(2×40毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液进行减压蒸发，剩下的固体即为标题化合物(79.2毫克)。熔230～232℃，〔α〕20D＝-49.7℃(c.＝0.41%，CHCl3)实例25(-)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮用(-)-2，3-二-〔〔(4-甲基苯基)羰基〕氧〕丁二酸(690毫克)的甲醇(10毫升)溶液处理于热甲醇(30毫升)中的(±)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(500毫克)的溶液，该溶液于0℃放置3天，然后过滤，留下固体，该固体在甲醇中再结晶得到所期望的盐(162毫克)，熔点147～149℃。将该盐悬于水(15毫升)中，加入碳酸钾溶液(1克于10毫升水中)，该混合物用二氯甲烷(2×30毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液进行减压蒸发，剩下的固体为标题化合物(72.5毫克)熔点230～232℃，〔α〕20D-48.4℃(c.＝0.44%CHCl3)实例261，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将中间体7(190毫克)的无水DMF(1毫升)溶液滴加到搅拌着的于无水DMF(0.4毫升)中的氢化钠(52%分散于油中;20毫克)悬浮液中。15分钟后，加入碘代甲烷(0.027毫升)将该混合物搅拌1.5小时，加入水(20毫升)，该悬浮液用二氯甲烷(3×10毫升)提取，合并提取液，将干燥过的提取液进行蒸发，得到油状物(约300毫克)，将该油状物溶于THF(4毫升)，乙酸(4毫升)，水(4毫升)的混合液中，回流加热1.5小时。将该混合物倾入饱和碳酸钾溶液(20毫升)中，用二氯甲烷(3×10毫升)提取。合并提取液，蒸发干燥过的有机提取液，得到半固体物质(约255毫克)，经SPCC用系统A(200∶10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(7毫克)该化合物的1H-NMR，和t.l.c.数据与实例7产物测得数据相符。
实例271，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮在氮气下，将正丁基锂(1.45摩尔的己烷溶液;2.07毫升)滴加到冷却的(-70℃)搅拌着的二异丙胺(0.42毫升)的无水THF(20毫升)溶液中。用30分钟的时间，使该溶液升温至0℃，再冷至-70℃，然后在氮气下，将该溶液加到冷却的(-70℃)搅拌着的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(500毫克)的无水THF(10毫升)溶液中。加入六甲磷酰胺(0.44毫升)，用1小时的时间使该混合物升温至0℃，再将该溶液冷至-70℃，加入4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑(936毫克)的无水THF(15毫升)的悬浮液中，用2.5小时的时间使该混合物升温至约20℃。再搅拌18小时，倾入8%碳酸氢钠溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)提取，合并提取液，得干燥过的有机提取液蒸发，得到半固体物质，用乙酸(10毫升)，水(10毫升)和THF(10毫升)的混合液处理该半固体，并回流加热1.5小时。将该溶液倾入饱和碳酸钾溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液(约1.8克)蒸发，得到固体(约1.8克)，经SPCC用系统A(200∶10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(17毫克)，该化合物的1H-NMR，和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例281，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮使1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑马来酸盐(37毫克)分配在2N碳酸氢盐溶液(10毫升)和氯仿(3×15毫升)之间。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到游离碱，在氮气下，于-10℃，将该游离碱溶于10%的含水THF(4毫升)中，将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(49毫克)的无水THF(1.6毫升)滴加到上述搅拌着的溶液中，用3小时的时间，使该反应混合物温热至0℃，将该溶液减压蒸发，经FCC用系统A(94.5∶5∶0.5)洗脱提纯，得到固体标题化合物(10毫克)。此化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例291，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮用水(5毫升)和2N盐酸(0.45毫升)的混合液处理3-甲氧基-6-〔(5-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2-环己烯-1-酮(203毫克)，所得溶液于室温，在氮气下搅拌18小时。滴加1-甲基-1-苯基肼(0.05毫升)，连续搅拌7小时。再加入1-甲基-1-苯基肼(0.05毫升)，于室温下连续搅拌5天。将该悬浮液倾入8%的碳酸氢钠水溶液(10毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约240毫克)，经FCC同系统A(189∶10∶1)洗脱提纯，得到固体(55毫克)。该固体的一部分(40毫克)与熔融氯化锌(450毫克)一起在冰乙酸(3毫升)中，于85℃，惊人5小时。将该混合物冷却，倾入2N的氢氧化钠水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×15毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到油状物(约20毫克)，经FCC用系统A(89∶10∶1)洗脱提纯，得到标题化合物(5毫克)，该化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例301，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮将1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-(〔5-甲基-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕咔唑-4-酮(268毫克)溶于冰乙酸(5毫升)，THF(5毫升)和水(5毫升)的混合液中，并在100～110℃加热8小时。冷却后，加入2N的氢氧化钠溶液(50毫升)，所得悬浮液用二氯甲烷(2×50毫升)提取，合并提取液，将干燥过的提取液浓缩，得到泡沫状物质，经FCC用系统A(100∶8∶1)洗脱提纯，得到固体标题化合物(114毫克)，该化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例311，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮将N，N，5-三甲基-4-〔(2，3，4，9-四氢-9-甲基-4-氧-1H-咔唑-3-基)甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺(400毫克)于2N盐酸(30毫升)中的溶液与无水乙醇(5毫升)，在100～110℃一起加热8小时。按照实例30所述的操作和FCC，得到固体标题化合物(261毫克)，该化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例321，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮将由中间体16(0.2克)所得产物溶于49%的氢溴酸(3毫升)中，并于20℃搅拌30分钟。然后将该混合液在蒸汽浴上加热30分钟，温和回流(于约150℃)1.5小时。用水(20毫升)将该混合液稀释，并用乙酸乙酯(2×20毫升;去弃)洗涤，用碳酸钾将酸性水相碱化至pH＝9，然后用乙酸乙酯∶乙醇(20∶1;2×30毫升)提取，合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，残余的固体用无水乙醚(5毫升)研磨，得到固体标题化合物(0.09克)。该化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实例7产物测得的数据相符。
实例331，2，3，9-无氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-甲基-4H-咔唑-4-酮将由中间体17所得产动(0.5克)溶于无水乙醇(20毫升)和2摩尔盐酸(10毫升)的混合液中，将该溶液在蒸汽浴上加热1小时，将所得溶液减压浓缩至约20毫升，用水(40毫升)稀释，用乙酸乙酯(2×40毫升);去弃)洗涤，用碳酸钾将酸性水层碱化至pH9，用乙酸乙酯∶乙醇(20∶1;2×50毫升)提取。合并提取液，将干燥过的有机提取液蒸发，得到固体标题化合物(0.34克)，该化合物的1H-NMR和t.l.c.数据与实7产物测得的数据相符。
按照本发明，下列实例说明了含有1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮作为有效性成份的药用配方。该化合物的生理上可以接受的盐和/或其溶剂化物，和结构式(Ⅰ)的其他化合物及其生理上可以接受的盐和/或溶剂化物也可以用相似的方法调制成药用制剂。
可用惯用方法(如直接压片或湿颗粒法)制备片剂。
用适宜的成膜材料(如羟丙基甲基纤维素)，采用标准方法，制得色衣片，另外还可制成糖衣片。
直接压片片剂 毫克/片有效成分 0.50磷酸氢钙BP＊ 87.25Croscarmellose Sodium NF 1.80硬脂酸镁BP. 0.45片重 90.00＊适宜于直接压片的规格有效成份过60目筛，并与磷酸氢钙，croscarmellose sodium和硬脂酸镁充分混合，用安有5.5毫米扁平倾斜边缘冲头的Manesty F压片机将所得混合物冲压成片。
权利要求
1.制备通式(I)所示化合物或其生理上可以接受的盐或其溶剂化物的工艺；通式(I)为
其中Im代表结构式如下的咪唑基团，
R1代表氢原子或选自下列基团之一的取代基，C1-6烷基，C3-6烷烯基，C3-10烷炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，苯基，苯基C1-3烷基，-CO2R5，-COR5，-CONR5R6或-SO2R5，R5和R6可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，C1-6烷基或C3-7环烷基，或苯基或苯基C1-4烷基，其中苯基可任意地由一个或多个C1-4烷基，C1-4烷氧基或羟基或卤素原子取代，条件是当R1代表基团-CO2R5或-SO2R5时，R5不代表氢原子，R2，R3，R4所代表的基团之一是氢原子或C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-6链烯基，苯基或苯基C1-3烷基，并且另外两个基中的每一个可以是相同的，也可以是不同的，各自代表氢原子或C1-6烷基，Q代表氢或卤素原子，或者是羟基，C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基或C1-6烷基或基团-NR7R8或-CONR7R8，R7和R8，可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或C1-4烷基或C3-4链烯基，或者它们与所连接的氢原子一起形成饱和5～7元环，n代表1，2或3，并且A-B代表CH-CH2或C=CH，该工艺程序包括(A)制备式(I)中A-B为C=CH基团的式(I)化合物，即式(Ⅱ)化合物或其保护了的衍生物进行脱水反应，如有必要，继之除去任何已有保护基；式(Ⅱ)为
(B)采用惯有技术将一个式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物，或(C)制备式(I)中A-B代表CH-CH2基团的式(I)化合物，即碱存在下，式(Ⅲ)化合物或其保护了的衍生物与式(V)化合物或其保护了的衍生物的反应，以及如有必要继之除去任何已有保护基团，式(Ⅲ)为
式(V)为式中L代表离去原子或基团，或(D)制备式(I)中A-B为CH-CH2基团的式(I)化合物，即氧化式(VI)化合物或其盐或其保护了的衍生物，以及如有必要继之除去任何已有保护基，或(VI)为
式中A代表氢原子或羟基，或(E)制备式(I)中A-B为CH-CH2基团的式(I)化合物，即环化式(VII)化合物或其盐或其保护了的衍生物，以及如有必要继之除去任何已有保护基，式(VII)为
(F)从式(I)化合物的保护式中除去保护基；和当得到的式(I)化合物为对映异构体混合物时，任意地将这一混合物拆开为所期望的对映体，和/或当式(I)化合物为游离碱时，任意地将该游离碱转化成盐。
2.按照权利要求
1所要求保护的工艺，用于制备下列化合物，式中R1代表氢原子或C1-3烷基，C3-4链烯基，C3-4链炔基，C5-6环烷基，C5-6环烷基甲基，苯基C1-2烷基，C1-3烷氧基羰基，N，N-二C1-3烷基甲酰胺基或苯基磺酰基。
3.按照权利要求
1或2的工艺，用于制备下列化合物，式中R2代表氢原子或C1-3烷基。
4.按照权利要求
1～3中任一项的工艺，用于制备式中R3代表氢原子或C1-3烷基的化合物。
5.按照权利要求
1～4中任一项的工艺，用于制备式中R4代表氢原子或C1-3烷基的化合物。
6.按照权利要求
1或2的工艺，用于制备下列化合物，式中R2和R3各自代表氢原子和R4代表甲基。
7.按照权利要求
1～6中任一项的工艺，用于制备下列化合物，式中Q代表氢原子，卤素原子或羟基，C1-3烷氧基或C1-3烷基。
8.按照权利要求
1～7中任一项的工艺，用于制备式中A-B代表CH-CH2的化合物。
9.按照权利要求
1～8中任一项的工艺，用于制备式中n代表2或3的化合物。
10.按照权利要求
1的工艺，用于制备下列化合物，式中R1代表氢原子或C1-3烷基，C3-4链烯基，C3-4链炔基，C5-6环烷基甲基，苯基C1-2烷基，C1-3烷氧基羰基，或N，N-二C1-3烷基甲酰胺基，R2和R3各自代表氢原子，R4代表C1-3烷基，Q代表氢或卤素原子或羟基，A-B代表CH-CH2或C＝CH，以及n代表2或3。
11.按照权利要求
1的工艺，用于制备下列化合物，其式中R1代表氢原子或甲基，丙-2-烯基，丙-2-炔基，环戊基甲基，苄基或N，N-二甲基甲酰胺基，R2和R3各自代表氢原子，R4代表甲基，Q代表氢或氟原子，A-B代表CH-CH2，n代表2或3。
12.按照权利要求
10或11的工艺，用于制备式中n代表2的化合物。
13.按照权利要求
1的工艺，用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
14.按照权利要求
1的工艺，用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮的盐酸盐。
15.按照权利要求
1的工艺，用于制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸盐-水合物。
16.按照权利要求
1的工艺，用于制备选自下列化合物及其生理上可以接受的盐和水合物之一的化合物，6-氟-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮，1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮，9-(环戊甲基)-1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮，1，2，3，9-四氢-3-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9-(2-丙炔基)-4H-咔唑-4-酮，6，7，8，9-四氢-5-甲基-9-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕环庚〔b〕吲哚-10(5H)-酮。
专利摘要
本发明涉及通式为(I)的化合物及其生理上可以接受的盐和溶剂化物，通式(I)为
文档编号A61K31/415GK87107308SQ87107308
公开日1988年6月8日 申请日期1987年11月26日
发明者伊安·哈罗德·科茨, 约翰·布雷德肖, 詹姆斯·安格斯·贝尔, 戴维·塞德里克·亨伯, 乔治·布兰奇·埃万, 威廉·伦纳德·米歇尔 申请人:格拉克索公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan