专利名称：一种感冒清热泡腾片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属中药制药技术领域，涉及一种感冒清热泡腾片剂及其制备方法。
背景技术：
感冒为临床常见病、多发病，临床表现为发热、头痛、喷嚏、咽痛、全身乏力、酸痛等症状。感冒发病率高，药物需求量大。感冒清热颗粒是临床应用多年的有效验方，由11味中药制成，主要有疏风散寒、解表清热等作用，用于风寒感冒、头痛发热、恶寒身痛、鼻流清涕、咳嗽咽干。但是目前所有剂型感冒清热颗粒、感冒清热口服液以及小儿用感冒清热控释贴片都吸收不完全，生物利用度不高。另外，感冒清热颗粒中的荆芥穗为君药之一，性辛，微温，具有解表散风、祛风解痉、透疹之功效，用于感冒、头痛、麻疹、风疹、疮痛初起等症；薄荷为臣药之一，性辛凉，具有宣散风热、清利头目、透疹的功效，被广泛用于风热感冒、风温初起、头痛、目赤、喉痹、口疮、风疹、麻疹、胸肋胀满等症；紫苏叶，性辛温，具有发表、散寒、理气、合营之功效，用于感冒风寒、恶寒发热、咳嗽、气喘、胸腹胀满等症，显然以上三味药是该复方制剂中不可缺少的组分，但是，荆芥穗、薄荷、紫苏叶这三味药均富含挥发油，制备成的成药在贮藏期内不稳定，影响了药物的疗效。
泡腾片是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，在水中产生大量气泡，并在短时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片剂型新颖，市场前景广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一种感冒清热泡腾片剂及其制备方法。本发明在感冒清热颗粒基础上，通过采用β-环糊精(β-CD)包合荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油，聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔离酸源与二氧化碳源的工艺，制成的感冒清热泡腾片剂稳定性好、易吸收、口感好、服用方便且生物利用度较高，药效得到进一步增强。
本发明的一种感冒清热泡腾片剂是通过以下技术方案实现的(1)本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量份)荆芥穗15～25份薄荷5～7份 防风8～13份 柴胡8～15份紫苏叶5～7份 葛根8～13份 桔梗5～7份苦杏仁6～10份白芷5～7份苦地丁15～25份 芦根15～18份本发明药物的最佳重量配比是荆芥穗 20份 薄荷 6份防风 10份柴胡 10份紫苏叶 6份 葛根 10份 桔梗 6份 苦杏仁 8份白芷 6份 苦地丁 20份 芦根 16份本发明药物以上述药物为原料，对其中的荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油采用β-CD包封处理，制备泡腾片。
药粉与泡腾剂重量比为0.5～1∶1～2。优选的泡腾剂为有机酸，碳酸氢钠和/或碳酸钠。有机酸∶碳酸氢钠和/或碳酸钠为0.5～1∶1。对碳酸氢钠和/或碳酸钠采用聚乙二醇6000包裹的工艺。
(2)制备方法A.荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的β-CD包合物的制备，可采用饱和水溶液法和液-液包封法。
a.饱和水溶液法取上述配比的荆芥穗、薄荷、紫苏叶以适量蒸馏水润湿，水蒸气蒸馏法提取挥发油，分次收集，用乙醚萃取，分离乙醚层，加入脱水剂，40℃水浴回收乙醚，得挥发油。
适量蒸馏水溶解β-CD，制成饱和溶液后，与荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油混合(挥发油与β-CD的重量比为1∶2～1∶10)，恒温搅拌一定时间，置冰箱冷藏过夜；抽滤，低温干燥，即得白色疏松状无味粉末。
挥发油与β-CD的优选重量比为1∶6～1∶9。
挥发油与β-CD的最佳重量比为1∶8。
b.液-液包封法取上述配比的荆芥穗、薄荷、紫苏叶，浸泡，加热，蒸气经冷凝管冷凝成滴后，直接通入到密闭的含有β-CD的饱和溶液里，恒温搅拌一定时间，所得混悬液置冰箱冷藏过夜；抽滤，低温干燥，即得白色疏松状无味粉末。
B.荆芥穗、薄荷、紫苏叶水蒸气蒸馏后的药渣与其余防风等八味加水煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，浓缩成相对密度为1.08～1.10(55℃)的药液，喷雾干燥，粉碎成细粉，与β-CD包合物混合，得药粉。
C.将聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠和/或碳酸钠，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛。另将有机酸过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，压制成片即得。
本发明的一种感冒清热泡腾片剂制备工艺采用了β-CD包合荆芥穗、薄荷、紫苏叶混合挥发油，避免了挥发油在制剂过程中的损失，增加了成药在贮存期内的稳定性，从而保证了临床用药的有效性。泡腾片与水接触时，酸碱反应生成二氧化碳气体，促使整个片剂在短时间内溶解，应用本发明方法制得的感冒清热泡腾片，采用聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔离酸源与二氧化碳源的工艺，放置不易失效，保证了本泡腾片剂的稳定性。实验表明，应用本发明方法制得的感冒清热泡腾片，其性能优于感冒清热颗粒。本泡腾片崩解时限为3～6min，比感冒清热颗粒溶解快；泡腾片比液体制剂携带方便；比感冒清热控释贴片生物利用度高。应用本发明方法制得的感冒清热泡腾片质量稳定，口感好，服用方便，易被广大患者接受。
下面通过实验对本发明作进一步说明。
一、感冒清热泡腾片和感冒清热颗粒挥发油恒温加速实验的比较1实验材料与仪器感冒清热泡腾片剂，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供；感冒清热颗粒(无糖型)，广西锦莹药业有限公司生产，批号010326；挥发油测定仪。
2实验方法与结果分别取应用本发明方法制得的感冒清热泡腾片和感冒清热颗粒各400g放置于蒸发皿中，于60℃恒温箱中72h取出，作为恒温加速试验样品。将样品粉碎后，利用挥发油提取装置用水蒸气蒸馏法提取挥发油并测定挥发油的量。前者挥发油的量为0.35ml，后者为0。结果表明，含β-CD包结挥发油的感冒清热泡腾片比感冒清热颗粒稳定性大大提高。
二、感冒清热泡腾片和感冒清热颗粒抗炎作用的比较1实验材料与仪器感冒清热泡腾片剂，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供；感冒清热颗粒(无糖型)，广西锦莹药业有限公司生产，批号010326；昆明种小鼠120只，由第一军医大学实验动物中心提供，体重25±2g，雄性；2实验方法2.1角叉菜胶致小鼠足肿胀实验小鼠60只分6组对照组(生理盐水组)、感冒清热泡腾片剂组(4g/kg、8g/kg)、感冒清热颗粒组(4g/kg、8g/kg)、阿司匹林组(0.2g/kg)。连续ig给药5d，末次给药后1h，在小鼠右后足跖部皮下注射1％角叉菜胶0.03ml，4h后沿踝关节上的标记线剪下左右后足，以左右后足重量差为足肿胀度(TMP-1上皿式电子天平称重)。
2.2二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验小鼠60只分6组对照组(生理盐水组)、感冒清热泡腾片剂组(4g/kg、8g/kg)、感冒清热颗粒组(4g/kg、8g/kg)、地塞米松组(5mg/kg)。连续ig给药3d，地塞米松组ip，末次给药后1h，将30μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳不涂为对照，致炎后45min处死小鼠，用直径8mm的打孔器打下左右耳片，称重，以左右耳片重量差作为肿胀度，计算肿胀抑制百分率。
3实验结果表1 角叉菜胶致小鼠足肿胀实验(x±s)组别 剂量鼠爪重量差(mg)对照组 -76.5±13.10.05ml/kg50.3±10.2*感冒清热泡腾片组0.1ml/kg 46.1±8.6*0.05ml/kg67.5±9.9**感冒清热颗粒组0.1ml/kg 63.3±11.1**阿司匹林组 0.2g/kg 21.5±5.4*与对照组比较*P＜0.01 **P＜0.05
表2二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验(x±s)组 别 剂量 鼠耳片重量差(mg)对照组 -28.6±5.80.05ml/kg22.3±4.2*感冒清热泡腾片组0.1ml/kg 20.1±4.5*0.05ml/kg24.2±3.6*感冒清热颗粒组0.1ml/kg 22.8±2.3*地塞米松组 5mg/kg 14.3±2.2**与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.0具体实施方式
实施例一荆芥穗200g 薄荷 60g 防风 100g 柴胡 100g紫苏叶 60g 葛根 100g 桔梗 60g 苦杏仁 80g白芷 60g 苦地丁 200g 芦根 160g取上述的荆芥穗、薄荷、紫苏叶以10倍量蒸馏水浸泡24h，水蒸气提取4h，得油水混合物，重蒸馏一次，收集蒸馏液，用乙醚萃取，40℃水浴回收乙醚，得挥发油。挥发油用无水乙醇溶解，配成50％(V/V)无水乙醇溶液。
将β-CD以27.5ml/g的比例加蒸馏水，加热溶解，冷至室温，制成β-CD饱和溶液。在100r/min的搅拌速度下，缓慢加入乙醇溶解的挥发油溶液(挥发油与β-CD的重量比为1∶8)，搅拌1h，然后置冰箱内冷藏24h，抽滤，包合物用少量石油醚洗涤至无味，40℃真空干燥4h，即得白色疏松状无味粉末。
将荆芥穗、薄荷、紫苏叶蒸馏后的药渣与其余防风等八味加10倍量水煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，浓缩成相对密度为1.08～1.10(55℃)的药液，喷雾干燥，粉碎成细粉，与β-CD包合物混合，得药粉。
将90g聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠180g，碳酸钠20g，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛。将无水柠檬酸150g、蔗糖、菠萝香精过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，压制成片，片重约3g。
实施例二荆芥穗150g 薄荷50g 防风80g柴胡 80g紫苏叶50g葛根80g 桔梗50g苦杏仁60g白芷 50g苦地丁150g 芦根150g取上述的荆芥穗、薄荷、紫苏叶以8倍量蒸馏水浸泡24h，水蒸气蒸馏4h，得油水混合物，重蒸馏一次，收集蒸馏液，用乙醚萃取，40℃水浴回收乙醚，得挥发油。挥发油用无水乙醇溶解，配成50％(V/V)无水乙醇溶液。
将β-CD以27.5ml/g的比例加蒸馏水，加热溶解，冷至室温，制成β-CD饱和溶液。在100r/min的搅拌速度下，缓慢加入乙醇溶解的挥发油溶液(挥发油与β-CD的重量比为1∶9)，搅拌1h，然后置冰箱内冷藏24h，抽滤，包合物用少量石油醚洗涤至无味，40℃真空干燥4h，即得白色疏松状无味粉末。
将荆芥穗、薄荷、紫苏叶蒸馏后的药渣与其余防风等八味加10倍量水煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，浓缩成相对密度为1.08～1.10(55℃)的药液，喷雾干燥，粉碎成细粉，与β-CD包合物混合，得药粉。
将100g聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠230g，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛。将酒石酸170g、阿斯巴甜、桔子香精过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，压制成片，片重约3g。
实施例三荆芥穗250g 薄荷70g 防风130g 柴胡 150g紫苏叶70g葛根130g桔梗70g苦杏仁100g白芷 70g苦地丁250g 芦根180g将37g β-CD加入1000ml蒸馏水中，40℃溶解。取上述荆芥穗、薄荷、紫苏叶，以8倍量蒸馏水浸泡，加热，蒸气经冷凝管冷凝成滴后，直接通入到密闭的β-CD的饱和溶液里，控制包合温度为40℃，搅拌5h，所得混悬液置冰箱冷藏过夜；抽滤，包合物用少量石油醚洗涤至无味，40℃真空干燥4h，即得白色疏松状无味粉末。
将荆芥穗、薄荷、紫苏叶蒸馏后的药渣与其余防风等八味加10倍量水煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，浓缩成相对密度为1.08～1.10(55℃)的药液，喷雾干燥，粉碎成细粉，与β-CD包合物混合，得药粉。
将55g聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠120g，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛。将苹果酸90g、甜蜜素、香橙香精过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，压制成片，片重约3g。
权利要求
1.一种感冒清热泡腾片剂，其特征在于其原料药的重量份为荆芥穗15～25份、薄荷5～7份、防风8～13份、柴胡8～15份、紫苏叶5～7份、葛根8～13份、桔梗5～7份、苦杏仁6～10份、白芷5～7份、苦地丁15～25份、芦根15～18份，其中是采用了β-环糊精(β-CD)包合荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油，聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔离酸源与二氧化碳源的工艺制成的。
2.根据权利要求1所述的感冒清热泡腾片剂，其中11味中药的重量配比是荆芥穗20份、薄荷6份、防风10份、柴胡10份、紫苏叶6份、葛根10份、桔梗6份、苦杏仁8份、白芷6份、苦地丁20份、芦根16份
3.根据权利要求1所述的感冒清热泡腾片，其特征在于该药物中还含有泡腾剂和辅料。
4.根据权利要求3所述的感冒清热泡腾片，其特征在于所说的泡腾剂是有机酸和碳酸氢钠和/或碳酸钠的组合物。
5.根据权利要求4所述的感冒清热泡腾片，其特征在于所说的泡腾剂用量为有机酸∶碳酸氢钠和/或碳酸钠为0.5～1∶1。
6.一种感冒清热泡腾片剂的制备方法，其特征在于先将荆芥穗、薄荷、紫苏叶蒸馏，制备其挥发油的β-CD包合物；将荆芥穗、薄荷、紫苏叶蒸馏后的药渣与其余防风等八味加水煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，在55℃时浓缩成相对密度为1.08～1.10的药液，喷雾干燥，粉碎成细粉，与β-CD包合物混合，得药粉；将聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠和/或碳酸钠，搅拌均匀，冷却粉碎，过80目筛。另将有机酸过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，制得片剂。
7.根据权利要求6所述的感冒清热泡腾片剂的制备方法，其中荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的β-CD包合物的制备，可采用饱和水溶液法和液—液包封法。
8.根据权利要求7所述的荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的β-CD包合物的制备方法，其中的饱和水溶液法是采用将荆芥穗、薄荷、紫苏叶以适量蒸馏水润湿，水蒸气蒸馏法提取挥发油，分次收集蒸馏液，用乙醚萃取，分离乙醚层，加入脱水剂，40℃水浴回收乙醚，得挥发油；适量蒸馏水溶解β-CD，制成饱和溶液后，与荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油混合(挥发油与β-CD的重量比为1∶2～1∶10)，恒温搅拌一定时间，置冰箱冷藏过夜；抽滤，低温干燥，即得白色疏松状无味粉末。
9.根据权利要求8所述的饱和水溶液法制备荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的β-CD包合物，其中挥发油与β-CD的重量比可以是1∶6～1∶9。
10.根据权利要求8所述的饱和水溶液法制备荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油的β-CD包合物，其中挥发油与β-CD的重量比也可以是1∶8。
全文摘要
本发明公开了一种感冒清热泡腾片剂，其特征在于它是由荆芥穗、薄荷、防风等11味中药提取的有效部位组成，同时公开了该制剂的制备方法。本发明的感冒清热泡腾片剂制备工艺采用β－环糊精(β－CD)包合荆芥穗、薄荷、紫苏叶挥发油，聚乙二醇包裹二氧化碳源，隔离酸源与二氧化碳源的工艺。应用该方法制得的感冒清热泡腾片剂稳定性好、易吸收、口感好、服用方便。动物实验表明，感冒清热泡腾片剂具有极佳的抗炎作用。
文档编号A61K9/20GK1544065SQ20031011675
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月20日 优先权日2003年11月20日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙