专利名称：含有泡腾层的多层片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多层片，其包括含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
背景技术：
各种抗高血压药，如利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管舒张药和血管紧张素受体拮抗剂用于治疗高血压。此外，为获得更好的治疗效果，正在开发同时含有具不同药理机制的抗高血压药的药物组合物。例如，已报道了含有血管紧张素受体拮抗剂和利尿剂；或血管紧张素受体拮抗剂和钙通道阻滞剂的复合物的药物组合物。 在设计药物复合组合物中，需要考虑的一个决定性事情是组合物中所含的各自药物需要与单个药物的组合物的生物学特性相似。现有技术中，为克服非水溶性替米沙坦和利尿剂或钙通道阻滞剂之间的不同释放特性，WO 2003/059327 和 WO 2006/048208 已经公开双层片。WO 2003/059327 公开了一种药学双层片，其包括含有在溶解片剂基质中的90%以上非晶型替米沙坦的第一层和含有在崩解片剂基质中的氢氯噻嗪的第二层。此外，WO 2006/048208公开了一种药学片剂，其包括在溶解片剂基质中的替米沙坦的第一层和在崩解或溶蚀性片剂基质中的氨氯地平的第二层。WO 2003/059327和WO 2006/048208公开的片剂为双层片，每层均具有从通过膨胀崩解的速崩片基质中制备的用于速释替米沙坦的第一层和用于速释氢氯噻嗪或氨氯地平的弟·~ 层。尽管WO 2003/059327和WO 2006/048208公开的双层片制备成用于快速释放各个组分，但它们在根据周围条件，如肠胃PH的改变或肠胃蠕动的改变(例如，肠胃蠕动减少) 使溶解模式差异最小化方面不能令人满意。即，在崩解片剂基质的情况下，其中利尿剂或钙通道阻滞剂通过膨胀和溶蚀发生药物释放，其溶解模式受搅拌桨转速的影响，这表明药物吸收会根据患者的肠胃蠕动而发生变化。
发明内容
技术问题本发明的发明人开展了大量研究以开发一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的药物复合组合物，该组合物具有速释性，且不受环境条件的影响。结果，发现含有包括氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层的多层片，通过在胃肠道中立即泡腾产生CO2气体迅速释放药物，表现出一致的溶解模式，而不受患者肠胃蠕动的影响。此外，还发现，当含替米沙坦的层通过使用常规应用于药学领域的流化床造粒机代替喷雾干燥机进行流化床造粒制备替米沙坦时，不仅替米沙坦的优异溶出特性得以实现，而且也能以高产率制备所述层，因而预期能获得较高的加工效率。因此，本发明提供一种多层片，其包括含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾层；以及含替米沙坦的层。技术方案根据本发明的一个方面，提供一种多层片，其包括含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。根据本发明的一个实施方案，提供一种多层片，其中泡腾层的活性成分为氢氯噻嗪，其中，当通过桨法(paddle method)在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氢氯噻嗪的溶出量为氢氯噻嗪总重的50wt%或以上。根据本发明的另一个实施方案，提供一种多层片，其中泡腾层的活性成分为氨氯地平或它的盐，其中，当通过桨法在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氨氯地平或它的盐的溶出量为氨氯地平或它的盐总重的50%或以上。氨氯地平的盐可为马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟脑磺酸氨氯地平。在本发明的多层片中，碳酸盐可选自下组碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵、碳酸镁和它们的混合物；有机酸可选自下组抗环血酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和它们的混合物。有益效果本发明的多层片包括含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾层，因而在胃肠道中通过立即泡腾迅速释放药物并产生CO2气体。因此，本发明的多层片可使溶解模式差异最小化，即使在肠胃蠕动较少的老年患者中。即，通过使任何由各种并发症、患者年龄和状态等引起的肠胃环境改变产生的影响最小化，本发明的多层片预期可具有一致的药物释放模式。此外，由于本发明多层片的含替米沙坦的层是由流化床照粒制备的，因此预期可获得高产率以及优异的替米沙坦的溶出特性。
图1所示为本发明(实施例2、4_1和7)制备的片剂和比较例的片剂中的替米沙坦在pHl. 2的缓冲液中的溶出度测试结果。
具体实施例方式本发明提供一种多层片，其包括含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。本发明的包括含有氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐的泡腾层的多层片在胃肠道中迅速泡腾产生CO2气体从而释放药物。因此，本发明的多层片可使活性成分的溶解模式差异最小化，甚至在肠胃蠕动减少的老年患者中。即，当泡腾层与水介质接触，它立即泡腾，导致在其中产生微孔。通过微孔，活性成分被迅速溶解。特别是，即使在没有搅拌的条件下， 50%或以上的氢氯噻嗪或氨氯地平在15分钟内从本发明的多层片中溶解出来。考虑到常规制剂在没有搅拌的条件下甚至在120分钟后，表现出20%或以下的药物释放，因此这种快速溶出是预料不到的。氢氯噻嗪，其化学名称为6-氯-3，4- 二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪_7_磺酰胺_1， 1-二氧化物，是一种用于治疗水肿和高血压的利尿剂，通常为口服给药。在本发明的多层片中，可根据其治疗有效量，使用合适量的氢氯噻嗪。例如，氢氯噻嗪的量可为每单位片剂5 50mg的范围。氨氯地平为钙通道阻滞剂，化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯。氨氯地平的盐可为苹果酸盐、苯磺酸盐或樟脑磺酸盐，优选为苯磺酸盐。在本发明的多层片中，可根据其治疗有效量， 使用合适量的氨氯地平或它的盐。例如，氨氯地平或它的盐量可为每单位片剂1 20mg(以氨氯地平计)的范围。泡腾层可通过如下步骤制备(a)制备包括作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐和碳酸盐的颗粒，(b)将有机酸和其混合，然后(c)压缩获得的混合物。或者，泡腾层可通过如下步骤制备(a’)制备包括所述活性成分和有机酸的颗粒，(b’)将碳酸盐和其混合，然后(C’ )压缩获得的混合物。可通过对粘合剂溶液喷雾制备颗粒，而氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、稀释剂和碳酸盐或有机酸在流化床颗粒机中流化。可通过在水、醇或其混合物中溶解至少一种选自下组的粘合剂而制备粘合剂溶液聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。因而，所获得的颗粒可进一步包括至少一种选自下组的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、聚乙
二醇、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。稀释剂可为常规用于药学领域的任何稀释剂。稀释剂的实例包括葡萄糖、果糖、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、麦芽醇、异麦芽醇、木糖醇和其组合。优选地，稀释剂可为异麦芽醇、乳糖或其混合物。稀释剂的量可在泡腾层总重的40 80%的范围，但不限于此。碳酸盐可为与人体内的有机酸反应产生(X)2气体的任何碳酸盐。例如，碳酸盐可为选自下组的至少一种碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵和碳酸镁；优选碳酸氢钠。此外，有机酸可为选自下组的至少一种抗环血酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和富马酸；优选柠檬酸。使用的碳酸盐的量可为泡腾层总重的0. 5 30wt%，优选1 20wt%， 更优选1 15wt%。使用的有机酸的量可为泡腾层总重的1 30wt%，优选1 15wt%。除活性成分(氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐)、稀释剂、碳酸盐和有机酸之外，泡腾层还可包括常规药用添加剂，例如，润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。同时，本发明发现通过流化床造粒获得的颗粒(即，将通过在有机溶剂中溶解替米沙坦、葡甲胺和氢氧化钠所获得的含替米沙坦溶液喷于糖上而获得的颗粒)表现出优异的溶出特性。此外，由于可通过流化床造粒高产率地制备含替米沙坦的层，预期能获得高加工效率。有机溶剂可为无水乙醇或无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。在无水乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，无水乙醇和二氯甲烷的重量比可为1 2 7，优选1 3 5，更优选 1 3。糖的实例包括山梨醇、甘露醇、异麦芽醇等。如有必要，含替米沙坦的溶液可进一步包括粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。在含替米沙坦的层中，可基于其治疗有效量使用适合量的替米沙坦，例如，每单位片剂20 160mg (如双层片)。此外，葡甲胺和氢氧化钠各自的量可在每单位片剂0. 5 10wt%的范围，但不限于此。根据本发明的一个实施方案，提供一种多层片，其中泡腾层的活性成分为氢氯噻嗪，其中，当通过桨法在PHI. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氢氯噻嗪的溶出量为氢氯噻嗪总重的50%或以上。根据本发明的另一个实施方案，提供一种多层片， 其中泡腾层的活性成分为氨氯地平或它的盐，其中，当通过桨法在PH1.2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氨氯地平或它的盐的溶出量为氨氯地平或它的盐总重的 50%或以上。氨氯地平的盐可为马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟脑磺酸氨氯地平。除泡腾层和含替米沙坦层外，本发明的多层片还可包括作为隔离层(s印arate layer)的含有药学领域通常市售的添加剂的非药物层(如，它可为三层片形式)。添加剂的实例可包括糖或纤维素衍生物，如乳糖、微晶纤维素、异麦芽醇等。本发明的多层片可用常规多层片的制备方法进行制备。例如，当多层片被制备成双层片形式，有机酸和含氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐和碳酸盐的颗粒的混合物；或碳酸盐和含氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐和有机酸的颗粒的混合物与润滑剂，如硬脂酸镁被一起压缩，以制备泡腾层。然后，含替米沙坦颗粒或含替米沙坦颗粒和药用添加剂(例如，稀释剂或润滑剂)的混合物可被压缩以制备隔离层。接下来，参考下述的实施例详细描述本发明。下述的实施例仅作举例说明之用而非限制本发明的范围。实施例1将8. OOkg替米沙坦、8. OOkg聚乙烯吡咯烷酮、2. 40kg葡甲胺和0. 67kg氢氧化钠溶于106. OOkg无水乙醇中。通过喷雾该溶液，同时在流化床造粒机中流化14. 40kg山梨醇进行造粒。流化床造粒机的入口温度和排气温度分别为60°C和40°C，喷雾速率为每分钟 100. 00g。使用上述相同的方法制备3个批次。每个批次中，收集位于上部、中部和下部的颗粒，测定其每个部位所含的替米沙坦的量以获得其相比各理论计算量的重量百分比(％ )。 在每个批次中，还测定与全部上样量相比的全部产量，以计算产率。结果如表1和表2所示。表1 颗粒中的替米沙坦(wt % )
权利要求
1.多层片，其包括含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
2.根据权利要求1所述的多层片，其中泡腾层的活性成分为氢氯噻嗪，其中，当通过桨法在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氢氯噻嗪的溶出量为氢氯噻嗪总重的50衬％或以上。
3.根据权利要求1所述的多层片，其中泡腾层的活性成分为氨氯地平或它的盐，其中， 当通过桨法在pHl. 2、不转桨的条件下进行溶出度试验时，0 15分钟的氨氯地平或其盐的溶出量为氨氯地平或其盐总重的50wt%或以上。
4.根据权利要求3所述的多层片，其中，氨氯地平的盐为马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或右旋樟脑磺酸氨氯地平。
5.根据权利要求1 4任一项所述的多层片，其中，碳酸盐选自下组碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵、碳酸镁和它们的混合物。
6.根据权利要求1 4任一项所述的多层片，其中，所述有机酸选自下组抗环血酸、 琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和它们的混合物。
全文摘要
本发明提供一种多层片，其包括含有作为活性成分的氢氯噻嗪或氨氯地平或它的盐、碳酸盐和有机酸的泡腾层；以及含替米沙坦的层。
文档编号A61K9/46GK102438598SQ201080020513
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月27日
发明者刘真豪, 方荣斌, 权万琥, 李钟铉, 柳亨善, 许凤行, 金星雄 申请人:株式会社茶山医化