专利名称：含有5-［4-［2-(n-甲基-n-2-吡啶基)氨基)乙氧基］苄基］噻唑烷-2，4-二酮的组合物的制作方法
本申请是2002年11月5日提交的、发明名称为“含有5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的组合物”的02149972.1号专利申请的分案申请。
上述分案申请是1998年6月2日提交的、发明名称为“含有5-[4-[2-(N-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的组合物”的98805686.0号专利申请的分案申请。
本发明涉及组合物，尤其涉及药用组合物、涉及此组合物在医药中的用途、涉及制备此组合物的方法并涉及该方法中使用的组合物。
欧洲专利申请公布号0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0,306,228中公开的一个具体的噻唑烷二酮为5-[4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(此后称为化合物(I))。国际专利申请公布号WO 94/05659中公开化合物(I)的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。
目前我们惊讶地发现单一、特定日剂量的化合物(I)对血糖控制具有特别有益的作用，并因此对治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病特别有用。
我们也发现了制备含有化合物(I)的药用组合物(特别是单位剂量的组合物)的新的、有利的方法。该新方法包括制备化合物(I)的预给药(pre-administration)浓缩物，此后将该浓缩物以有效、经济的方式配制为所需单位剂量。该新方法对于制备化合物(I)的片剂特别有利。
因此，在第一个方面，本发明提供含有化合物(I)的药用组合物(适合为单位剂型)，其特征在于该组合物含有2-12mg药学上可接受形式的化合物(I)和任选的药学上可接受的载体。
适合的药学上可接受形式的化合物(I)包括药学上可接受的盐形式和药学上可接受的溶剂化物形式，并包括药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物形式。
适当的组合物含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体的组合物含有2-4mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体的组合物含有4-8mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体的组合物含有8-12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
一种组合物含有2mg药学上可接受形式的化合物(I)。
优选的组合物含有4mg药学上可接受形式的化合物(I)。
优选的组合物含有8mg药学上可接受形式的化合物(I)。
化合物(I)的适当的药学上可接受的盐形式包括在EP 0306228和WO 94/05659中描述的那些。优选的药学上可接受的盐为马来酸盐。
化合物(I)的适当的药学上可接受的溶剂化物形式包括在EP0306228和WO 94/05659中描述的那些，特别是水合物。
根据熟知的方法，例如在EP 0306228和WO 94/05659中公开的那些方法，可以制备化合物(I)或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物。在此引入EP 0306228和WO 94/05659的公开内容作参考。
化合物(I)可以以数种互变异构体形式之一存在，术语“化合物(I)”包括所用这些单独的互变异构形式或它们的混合物。
化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以多至两种立体异构体形式存在，术语化合物(I)包括这些单独的异构体或异构体的混合物的异构体形式，包括外消旋物。
当在此使用时，术语“与糖尿病相关的疾病”包括与前驱糖尿病相关的疾病、与糖尿病本身相关的疾病以及糖尿病并发症。
当在此使用时，术语“与前驱糖尿病相关的疾病”包括如胰岛素抗性(包括遗传性胰岛素抗性)疾病、损害性葡萄糖耐受性和高胰岛素血症。
“与糖尿病本身相关的疾病”包括胰岛素抗性高血糖，包括获得性胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病本身相关的其它疾病包括高血压；心血管疾病，特别是动脉粥样硬化症；某些进食性疾病，特别是那些需要调节食欲和食物摄取的疾病，如与进食过少相关的疾病像神经性厌食，以及与进食过多相关的疾病，如肥胖症和厌食性食欲过盛(anorexia bulimia)。与糖尿病本身相关的其它疾病包括多囊卵巢综合征以及类固醇诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。
“糖尿病并发症”包括肾病，特别是与II型糖尿病相关的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化以及晚期肾病。
在此所用术语“药学上可接受的”包括人类和兽用两种用途如术语“药学上可接受的”包括兽用上可接受的化合物。
在此所用术语药学上可接受形式的化合物(I)的浓缩物指药学上可接受形式的化合物(I)的比例量大于给药组合物中存在的量。
为避免疑问，当在此给出药学上可接受形式的化合物(I)的标量(包括mg量和重量％量)时，所指的标量参照化合物(I)本身的量如2mg马来酸盐形式的化合物(I)为含有2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病最好为II型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供制备含有2-12mg药学上可接受形式的化合物(I)和药学上可接受的载体的药用组合物的方法，该方法包括将2-12mg药学上可接受形式的化合物(I)与药学上可接受的载体混合，并且任选随后将产生的组合物配制为可供给药的形式。
如上所述，本发明也提供制备含有药学上可接受形式的化合物(I)的药用组合物的另外的方法，该方法特别适合制备单位剂型的化合物(I)。因此，本发明还提供制备药学上可接受形式的化合物(I)和药学上可接受的载体的药用组合物的方法，该方法包括
(i)制备含有药学上可接受形式的化合物(I)和第一种药学上可接受的载体的第一组合物；(ii)将所述第一组合物与第二种药学上可接受的载体混合，得到所需的化合物(I)的组合物，并任选随后将产生的组合物配制为可供给药的形式。
优选化合物(I)的药用组合物的可供给药形式为单位剂量的组合物。
除特别指明外，适合的单位剂量含有多至12mg，如1-12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
其它的单位剂量包括在此所提及的那些剂量。
上述后一种方法的一个关键组分为第一组合物。因此，本发明也提供在制备药学上可接受形式的化合物(I)的单位剂量的方法中用作第一组合物的组合物。
本发明也提供含有药学上可接受形式的化合物(I)和任选的药学上可接受的载体的组合物，其特征在于所述组合物为药学上可接受的预给药组合物。
适合的药学上可接受的预给药组合物为药学上可接受形式的化合物(I)的浓缩物(优选为粒状浓缩物)。该粒状浓缩物特别适合于被稀释以得到给药的组合物，优选为片剂。
在另一个方面，本发明提供含有药学上可接受形式的化合物(I)和药学上可接受的载体的组合物，其特征在于所述组合物为药学上可接受形式的化合物(I)的浓缩物，适合于被稀释以得到给药的组合物。
在第一组合物中，预给药组合物或稀释组合物(此后为方便起见称为“第一组合物”)适合含有多至50％(重量)的药学上可接受形式的化合物(I)，如2-50％(重量)。
优选第一组合物含有5-20％(重量)的药学上可接受形式的化合物(I)，特别是5％、10％或15％(重量)如10％(重量)的药学上可接受形式的化合物(I)。
本发明的方法可以提供任何可方便给药形式的化合物(I)的药用组合物，包括经口或胃肠外给药形式。它们特别适合制备为经口给药形式，特别是药学上可接受形式的化合物(I)的片剂。
第一种药学上可接受的载体可包括任何常规的药学上可接受的载体，包含常规的药学上可接受的赋形剂，包括在下列参考书中公开的那些。然而，由于第一种药学上可接受的载体在可供给药的形式中不是必不可少，所以它不必含有只与给药有关的赋形剂。例如第一种药学上可接受的载体不必含有润滑剂。
第二种药学上可接受的载体包括任何常规的药学上可接受的载体，包含常规药学上可接受的赋形剂(包括崩解剂、稀释剂和润滑剂)，包括下列参考书中提及的那些。
一种具体的第一组合物含有药学上可接受形式的化合物(I)、崩解剂、粘合剂和稀释剂。
适当的崩解剂为羟乙酸淀粉钠。
适当的粘合剂为甲基纤维素粘合剂，如羟丙基甲基纤维素2910。
适当的稀释剂包括纤维素，如微晶纤维素和乳糖一水合物。
适当的润滑剂为硬脂酸镁。
我们发现特别有利的第一组合物含有药学上可接受形式的化合物(I)、羟乙酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素2910、微晶纤维素和乳糖一水合物，特别是为粒状时。我们发现该粒状形式特别稳定。
当第一组合物含有约10％(重量)的药学上可接受形式的化合物(I)时，该组合物容易被稀释，得到含有2-12mg、特别是2-8mg、2-4mg、4-8mg和8-12mg药学上可接受形式的化合物(I)的单位剂量组合物。
使用任何适合于所述第一组合物性质的常规方法可适当地进行所述第一组合物的制备，如湿法制粒得到粒状的第一组合物。
将本发明的组合物配制为可供给药形式的方法包括在此引用的参考书中公开的常规制剂方法，包括压片法。
优选本发明可供给药的组合物适合经口给药。然而，它们也适合于其它给药途径，如胃肠外、舌下或透皮给药。
可供给药的组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可复制粉剂或液体制剂如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液。
为获得给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂型。
口服给药的单位剂型可以为片剂和胶囊剂，它们可以含有常规赋形剂如粘合剂像糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素或药学上可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。
除特别指明外，优选本发明的组合物为作为相应日剂量的适当量的单位剂型，适当的单位剂量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
可以通过常规方法混合、填充或压片制备固体组合物(如口服组合物)。如果需要，可以重复混合操作步骤以将所述活性组分分散于使用大量填充剂的组合物中。此类操作步骤是本领域常规的。可以根据正常制药实践中熟知的方法对片剂进行包衣，特别是用膜包衣物水溶液进行包衣。
液体组合物(如口服液体组合物)可以制备为乳液、糖浆剂或酏剂形式，或者将它们制备为干燥产物形式，在使用前用水或其它适当的溶媒复制。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂像山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化可食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水溶性溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要可以含有常规的矫味剂或着色剂。
胃肠外组合物(包括胃肠外给药组合物如单位剂量组合物)可以含有所述活性化合物和无菌溶媒，根据使用的浓度，所述活性化合物可以悬浮于或溶解于该溶媒中。制备胃肠外给药的溶液时，可以将本发明的组合物溶于注射用水中，过滤除菌，然后灌装于适当的管制瓶或安瓿中并密封。最好将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于所述溶媒中。为增加稳定性，可以将该组合物灌装于管制瓶中后冷冻并真空去除水分。以基本相同的方法可以制备胃肠外悬浮液，但是所述活性化合物是悬浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，并且除菌不能通过过滤进行。可以将所述化合物通过暴露于环氧乙烷中灭菌，然后将其悬浮于无菌溶媒中。最好该组合物中含有表面活性剂或润湿剂以有助于该化合物的均匀分布。
除特别指明外，根据给药的方法不同，本发明的组合物可以含有0.1％至99％(重量)、优选10％至60％(重量)的活性物质。
如果需要，所述组合物可以为带有使用说明的包装形式。
根据常规方法，如在标准参考书像英国和美国药典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(伦敦，The Pharmaceutical Press)和Harry’sCosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的那些方法，制备和配制本发明的组合物。
本发明也提供作为活性治疗剂的含有2-12mg化合物(I)和药学上可接受的载体的药用组合物。
具体地讲，本发明提供用于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病的含有2-12mg药学上可接受形式的化合物(I)的药用组合物。
本发明的组合物可以每日给药1-6次，但最优选每日1或2次。
因此，另一方面，本发明提供治疗哺乳动物(如人)糖尿病(特别是II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括每日给予需要的哺乳动物2-12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体地讲，该方法包括给予2-4、4-8或8-12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体的剂量为2mg/日、4mg/日(包括每日2次，每次2mg)和8mg/日(包括每日2次，每次4mg)。
具体地讲，该方法包括给予2-4mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体地讲，该方法包括给予4-8mg药学上可接受形式的化合物(I)。
具体地讲，该方法包括给予8-12mg药学上可接受形式的化合物(I)。
优选，该方法包括给予2mg药学上可接受形式的化合物(I)。
优选，该方法包括给予4mg药学上可接受形式的化合物(I)。
优选，该方法包括给予8mg药学上可接受形式的化合物(I)。
范围2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
范围4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
范围8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
当以上述剂量范围使用本发明的组合物或方法时，无不良毒性作用。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1浓缩制剂将约三分之二的乳糖一水合物通过适当的筛子并与研磨的化合物(I)的马来酸盐混合。使羟乙酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和其余的乳糖通过适当的筛子，并加至上述混合物中。然后继续混合。随后用纯净水将产生的混合物制成湿颗粒。然后对该湿颗粒进行过筛、在流化床干燥器中干燥，使干燥的颗粒通过另一种筛，最后匀化。
粒状浓缩物的组成％组分 用量(％)研磨的化合物(I)马来酸盐 13.25(纯马来酸盐)羟乙酸淀粉钠 5.00羟丙基甲基纤维素2910 5.00微晶纤维素20.0乳糖一水合物，通用级 至100纯水 **在加工中去除实施例2将所述浓缩物配制为片剂将得自实施例1的颗粒置于转动混合器中。将约三分之二的乳糖过筛并加至混合器中。将微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和其余的乳糖过筛，并加至混合器中，将该混合物混合在一起。然后将产生的混合物在旋转式压片机上压制成目标片剂，对于含1、2和4mg活性组分的片剂片重为150mg，对于含8mg活性组分的片剂片重300mg。
然后将所述片芯转移至片剂包衣机中，用热空气(约65℃)预热，并进行膜包衣至片重增加2.0％至3.5％。
用量(每片mg数)片剂强度 1.0mg2.0mg4.0mg8.0mg活性组分化合物(I)马来酸盐浓缩物颗粒10.0020.0040.0080.00其它组分羟乙酸淀粉钠 6.96 6.46 5.46 10.92微晶纤维素 27.8525.8521.8543.70乳糖一水合物 104.44 96.9481.94163.88硬脂酸镁 0.75 0.75 0.75 1.50片芯总重 150.0150.0150.0300.0
膜包衣物水溶液 4.5 4.5 4.5 9.0膜包衣片总重 154.5154.5154.5309.0
权利要求
1.含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的药用组合物，其特征在于该组合物含有1mg药学上可接受形式的化合物(I)和任选的药学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，它含有化合物(I)的马来酸盐。
3.制备含有1mg药学上可接受形式的化合物(I)和药学上可接受的载体的药用组合物的方法，该方法包括将1mg药学上可接受形式的化合物(I)与药学上可接受的载体混合。
4.权利要求3的方法，其中制备的组合物为单位剂型。
5.权利要求3的方法，其中制备的组合物为片剂。
6.一种含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的药用组合物在制备用于治疗糖尿病及与糖尿病相关的疾病的药物中的应用，所述组合物的特征在于含有1mg药学上可接受形式的化合物(I)和任选的其药学上可接受的载体。
7.权利要求6的应用，其中所述组合物含有化合物(I)的马来酸盐。
8.一种包含2-8mg5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))的组合物，其特征在于，该组合物包含1mg药学上可接受形式的化合物(I)的单位剂型。
9.权利要求8的组合物，其中该组合物包含化合物(I)的马来酸盐。
10.权利要求8的组合物，其中的单位剂型为片剂。
全文摘要
本发明涉及含有化合物(I)的药用组合物，其特征在于该组合物含有1－12mg药学上可接受形式的化合物(I)和任选的药学上可接受的载体，涉及此组合物在医药中的用途、制备此组合物的方法和该方法中使用的中间体组合物。
文档编号A61K47/36GK1526391SQ200310119909
公开日2004年9月8日 申请日期1998年6月2日 优先权日1997年6月5日
发明者J·帕特尔, H·洛斯, R·普里斯, J·R·格拉尼特, P·N·雷, J 帕特尔, 格拉尼特, 锼, 雷 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司, 史密丝克莱恩比彻姆公司