专利名称：涂有药物的支架及其使用方法
技术领域：
本发明涉及包括有效量的c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminalkinase)(“JNK”)抑制剂的支架，该支架可用于治疗或预防心血管病或肾病。本发明还涉及心血管病或肾病如动脉粥样硬化或再狭窄的治疗或预防，包括对有需要的患者植入包括有效量的JNK抑制剂的支架。
2.背景技术2.1动脉粥样硬化和再狭窄的病理学在1999年，在美国有接近一百万人死于血管病(为癌症死亡的2倍，意外死亡的10倍)。National Vital Statistics Reports，第49卷，第8期。血管病可以影响脑、心脏、肾、和其它重要器官以及四肢。Ross R.，Annu.Rev.Physiol.，57791-804，1995。
最常见和最严重的血管病为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的特征在于动脉的片状内膜下增厚(动脉粥样化)并涉及整个动脉血管树。Espinola-Klein C.等人，Med.Klin.，97(4)221-228，2002。
动脉粥样硬化病灶(lesion)的发展涉及血管壁细胞组成响应来自血液的血小板和单核细胞的化学刺激而增殖。血管壁中细胞的这种增殖可导致血管腔狭窄。另外，动脉粥样硬化斑，即动脉粥样硬化的局部病灶，可成为血栓或凝块形成、出血、或溃疡的部位，它们中断了由这些受影响的血管供应的器官的血液供给。
已经提出两种主要的假说来解释动脉粥样硬化的发病机理脂质假说和慢性内皮损伤假说。
脂质假说假设血浆LDL水平的上升导致LDL渗透进入动脉壁中，导致在平滑肌细胞和巨噬细胞(泡沫细胞)中的脂质积聚。
慢性内皮损伤假说假设由不同机理导致的内皮损伤产生内皮损失、血小板与内皮下膜粘合、血小板聚集于内皮下膜、血小板的聚集、单核细胞和T细胞淋巴细胞的趋化性、和血小板来源的和单核细胞来源的生长因子的释放，所述生长因子诱导平滑肌细胞从中层移动到内膜中，在那里它们复制、合成结缔组织和蛋白多糖并形成纤维斑。
此外，已经提出在粥样斑切除术(atherectomy)组织中巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的水平可以表示、或预示在血管介入后组织(postvascular intervention tissue)中再狭窄的可能性或程度。Takano等人，Circulation，98(17，增刊)4437，1998。
动脉粥样硬化直到严重的狭窄、血栓形成、动脉瘤或栓塞继而发生之前无特征性症状。起初，症状和病候表现出血液不能随需要增加向受影响的组织的流动(如心绞痛或呼吸困难、间歇性跛行)。症状和病候通常随着动脉粥样化缓慢侵害血管腔而逐渐发展。然而，当主要动脉发生急性阻塞时，结果可很严重，诸如例如上述的心肌梗塞。
预防或抑制动脉粥样硬化的心血管和脑血管并发症的传统治疗方法是旨在降低或反转与动脉粥样硬化有关的危险因素的间接方法，所述危险因素如吸烟、肥胖症、血清水平异常(LDL胆固醇含量)、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症和可能的肺炎衣原体(C.pneumoniae)感染。
令人遗憾的是，包括血管成形术、支架、粥样斑切除术和移植的血管介入治疗经常由于导致动脉再狭窄或再阻塞的内皮和平滑肌细胞增殖而恶化。这可能是由于治疗本身造成的内皮细胞损伤。再狭窄的治疗通常涉及二次血管成形术或搭桥手术。这种治疗的缺点显而易见，包括反复再狭窄的危险。
根据引起再狭窄的生物学机理和特征，包含与平滑肌细胞有关的胶原蛋白和蛋白多糖的细胞外基质积聚成为在气囊损伤或临床血管成形术之后导致再狭窄的动脉粥样化和动脉增生性损害的特征。
已经尝试多种治疗法用于治疗或预防再狭窄。例如，已经研究了具有抗氧化剂性质的多种维生素剂(30,000IU的β胡萝卜素，500mg的维生素C和700IU的维生素E)和/或普罗布考(500mg)的给药。在血管成形术之前四周、之后六个月给药维生素，每天两次，Tardif等人，N.Engl.J.Med.，337(6)365-72，1997。单独的抗氧化剂维生素没有效果。普罗布考在血管成形术之后降低再狭窄率几乎50％。然而，由于降低HDL胆固醇含量和引起可能导致危险的心律不齐的心脏节律紊乱，普罗布考在美国市场被撤掉。
同样研究了在血管成形术过程中的冠脉内放射治疗、和支架移植法以减少再狭窄的情况。这些方法的局限性包括例如操作充满放射性液体(Re 188-放射性铼)的支架。
显而易见，对可用于预防和治疗动脉粥样硬化、再狭窄、和相关疾病的治疗法仍有巨大的需求。
2.2 C-JUN N-末端激酶已经识别了三种JNK酶。这些择一地表示三种不同基因的剪接形JNK1、JNK2、和JNK3(Hibi M.、Lin A.，Smeal T.、Minden A.、Karin M.，Genes Dev.，72135-2148，1993；Mohit A.A.、MartinM.H.、和Miller C.A.，Neuron，1467-78，1995；Gupta，S.、Barrett，T.、Whitmarsh，A.J.、Cavanagh，J.、Sluss，H.K.、Derijard，B.和Davis，R.J.，The EMBO J.，152760-2770，1996)。已经在多种疾病环境中记录了JNK路径的活化，提供了针对该路径的药物发现基本原理。另外，分子遗传方法已经证实JNK路径在多种疾病中的致病作用。
JNK路径在细菌脂多糖刺激的巨噬细胞、和在通过FceRII受体刺激的肥大细胞中调节TNF-α的产生(Swantek J.L.、Cobb M.H.、Geppert T.D.，Mol.Cell.Biol.，176274-6282，1997；IshizukaT.、Tereda N.、Gerwins P.、Hamelmann E.、Oshiba A.、Fanger G.R.、Johnson G.L.、和Gelfland E.W.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，946358-6363，1997)。JNK活化的抑制有效地调节TNF-α自这些细胞的分泌。因此JNK路径调节这种关键的前炎性细胞因子的产生。活化的内皮细胞和平滑肌细胞都产生B细胞和T细胞活性剂IL-6。在由IL-1刺激的平滑肌细胞分泌的新合成的蛋白质中，IL-6占了将近4％。人血管壁细胞还产生单核细胞化学引诱物和活性剂单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)/JE(又名巨噬细胞趋化和活化因子)和单核细胞分化和活化因子M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)。因此，不限于理论，JNK的抑制可以限制M-CSF的产生并提供治疗或预防动脉粥样硬化或再狭窄的有效方法。
3.发明概述在一个实施方案中，本发明涉及包括有效量的JNK抑制剂的支架，该支架(“本发明的支架”)可用于治疗或预防心血管病或肾病。在一个实施方案中，本发明的支架包括含有效量的JNK抑制剂的涂层(“涂层”)。在另一个实施方案中，支架包括在其中结合有效量的JNK抑制剂的材料(“材料”)。
在另一个实施方案中，本发明包括制造本发明的支架的方法，包括用有效量的J NK抑制剂涂布支架的步骤。
在另一个实施方案中，本发明包括制造本发明的支架的方法，包括使用在其中结合有效量的JNK抑制剂的材料生产支架的步骤。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防心血管病或肾病的方法，包括将本发明的支架移植到有需要的患者中。
在另一个实施方案中，本发明包括药盒，所述药盒包括本发明的支架及其使用说明。
以下的详述和实施例说明了本发明非限制性实施方案。
3.1定义如本文中使用的，术语”患者”是指动物(如牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，优选哺乳动物如非灵长类或灵长类动物(如猴子或人)，最优选为人。
“烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链饱和非环烃。“低级烷基”是指具有1到4个碳原子的上述定义的烷基。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基，而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
“链烯基”或”亚烷基”是指具有2到10个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。链烯基可以是未被取代的或被取代的。”环状亚烷基”为具有3到8个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的环，其中环可具有1到3个杂原子。
“炔基”是指具有2到10个碳原子并包括至少一个碳-碳三键的直链或支链的非环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基(butynyl)、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可为未被取代的或被取代的。
术语”卤素”和”卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中上述定义的烷基被一个或多个卤素原子取代。
“酮”是指羰基(即，C＝O)。
“酰基”是指-C(O)烷基，其中烷基如上定义，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等。
“酰氧基”是指-OC(O)烷基，其中烷基如上定义，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等。
“酯”是指-C(O)O烷基，其中烷基如上定义，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等。“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上所述。
“烷氧烷氧基”是指-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各个烷基独立地为上述定义的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等。
“烷氧羰基”是指-C(＝O)O-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧羰基烷基”是指-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基烷基”是指-(烷基)-O-(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等。
“芳基”是指包含5到10个环原子的碳环芳基。代表性的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、吡啶基和萘基、以及包括5，6，7，8-四氢化萘的苯并稠合碳环部分。碳环芳基可为未被取代的或被取代的。在一个实施方案中，碳环芳基为苯基。
“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上定义。芳氧基可为未被取代的或被取代的。在一个实施方案中，芳氧基的芳环为苯基。
“芳烷基”是指-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定义，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)薁基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等。
“芳基烷氧基”是指-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定义，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)薁基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等。
“芳氧基烷基”是指-(烷基)-O-(芳基)，其中烷基和芳基如上定义，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-薁基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等。
“环烷基”是指具有碳原子和氢原子并且没有碳-碳多重键的单环或多环饱和环。环烷基的例子包括但不限于(C3-C7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，和饱和环状的和二环的萜烯。环烷基可为未被取代的或被取代的。在一个实施方案中，环烷基为单环或双环。
“环烷氧基”是指-O-(环烷基)，其中环烷基如上定义，包括-O-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、O-环庚基等。
“环烷基烷氧基”是指-O-(烷基)-(环烷基)，其中环烷基和烷基如上定义，包括-O-CH2-环丙基、-O-(CH2)2-环丙基、-O-(CH2)3-环丙基、-O-(CH2)4-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-环戊基、-O-CH2-环己基、-O-CH2-环庚基等。
“氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH2，其中烷基如上定义，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等。
“单烷基氨基”是指-NH(烷基)，其中烷基如上定义，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“单烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等。
“二烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等。
“芳基氨基”是指-NH(芳基)，其中芳基如上定义，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(薁基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等。
“芳基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定义，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(薁基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等。
“烷基氨基”是指如上定义的单烷基氨基或二烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“环烷基氨基”是指-NH-(环烷基)，其中环烷基如上定义，包括-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-环庚基等。
“羧基”是指-COOH。
“环烷基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(环烷基)，其中烷基和环烷基如上定义，包括-NH-CH2-环丙基、-NH-CH2-环丁基、-NH-CH2-环戊基、-NH-CH2-环己基、-NH-CH2-环庚基、-NH-(CH2)2-环丙基等。
“氨基烷基”是指-(烷基)-NH2，其中烷基如上定义，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等。
“单烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等。
“二烷基氨基烷基”是指-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基独立地为如上定义的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等。
“杂芳基”是指5到10元的芳香族杂环并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子、并包含至少一个碳原子，包括单环和双环系统。典型的杂芳基为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、三嗪基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、嘧啶基(pyrimidyl)、氧杂环丁烷基、氮杂基(azepinyl)、哌嗪基、吗啉基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、thietanyl和噁唑基。
“杂芳基烷基”是指-(烷基)-(杂芳基)，其中烷基和杂芳基如上定义，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-1，2-二氮杂萘基、-CH2-2，3-二氮杂萘基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CH2-氮杂基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吗啉基、-CH2-二氧杂环己烷基、-CH2-thietanyl、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等。
“杂环”是指5到7元单环、或7到10元双环的杂环，其可为饱和或不饱和的并包含1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮杂原子和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化，包括其中将任何上述杂环稠合于苯环的双环。可以通过任何杂原子或碳原子连接杂环。杂环包括上述的杂芳基。代表性地杂环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基等。
“稠合于苯基的杂环”是指其中如上定义的杂环在苯环的两个相邻碳原子处连接于苯环的杂环。
“杂环烷基”是指-(烷基)-(杂环)，其中烷基和杂环如上定义，包括-CH2-吗啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-乙内酰脲基、-CH2-戊内酰胺基、-CH2-环氧乙烷基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-四氢吡喃基、-CH2-四氢吡啶基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢噻喃基、-CH2-四氢嘧啶基、-CH2-四氢苯硫基、-CH2-四氢噻喃基等。
本文中使用的术语“被取代的”是指其中被取代部分的至少一个氢原子被取代基取代的任何上述基团(即，芳基、芳烷基、杂环、和杂环烷基)。在一个实施方案中，被取代基团的各个碳原子被不多于两个取代基取代。在另一个实施方案中，被取代基团的各个碳原子被不多于一个的取代基取代。在酮取代基的情况中，两个氢原子被通过双键连接于碳的一个氧取代。取代基包括卤素、羟基、烷基、卤代烷基、单或二取代氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、NRaSO2Rb、或式-Y-Z-Ra基团，其中Y为亚烷基(alkanediyl)或为直接键，Z为-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或为直接键，其中Ra和Rb相同或不同，独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环、或杂环烷基，或其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环。
“卤代烷基”是指其中如上定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中卤素如上定义，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等。
“羟基烷基”是指其中如上定义的烷基的一个或多个氢原子被羟基取代的烷基，包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
“羟基”是指-OH。
“磺酰基”是指-SO3H。
“磺酰基烷基”是指-SO2-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等。
“亚磺酰基烷基”是指-SO-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等。
“磺酰胺基烷基”是指-NHSO2-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHS2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHS2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)5CH3等。
“烷硫基”是指-S-(烷基)，其中烷基如上定义，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等。
如本文中使用的，术语“JNK抑制剂”包括但不限于本文中公开的化合物。不限于任何理论，具体的JNK抑制剂能够在体外或体内抑制JNK的活性。JNK抑制剂可以为其可药用盐、游离碱、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药形式。可以通过本领域中公知的、包括在部分5.2中所述的那些试验或动物模型测定这种抑制活性。在一个实施方案中，JNK抑制剂为结构(I)-(III)的化合物。
如本文中使用的，“本发明的支架”是指可用于以下用途的任何设备疏通动脉、静脉、或毛细血管从而改善血流；保持动脉、静脉、或毛细血管开放；密封动脉、静脉或毛细血管中的任何破损或开口；预防动脉、静脉、或毛细血管壁再次塌陷或闭合；或预防小块斑块脱落。在一个实施方案中，支架为支架移植。
如本文中使用的，“支架移植”是指由合成或天然材料覆盖以形成移植假体(graft prosthesis)的任何支架。该术语还包括移植的支架，其中支架整体被天然或合成的移植材料(如Vanguard-graft stent、Palmaz-Impragraft stent或Corvita stent)覆盖。在一个实施方案中，支架移植为假体的。
当与JNK抑制剂相联系时，“有效量”为用于治疗或预防心血管病或肾病的JNK抑制剂的量。
当与另一种活性剂相联系时，“有效量”为可用于提供药剂的治疗或预防效果同时JNK抑制剂产生其治疗或预防效果时的其它活性剂的量。
当涂布时，涂层可存在于支架表面的任何部分上。在一个实施方案中，表面为内表面。在另一个实施方案中，表面为外表面。在一个实施方案中，涂层覆盖至少约10％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约20％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约30％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约40％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约50％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约60％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约70％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约80％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约90％的表面。在另一个实施方案中，涂层覆盖至少约100％的表面。
如本文中使用的，术语“预防”包括抑制心血管病或肾病，特别是动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄，或动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄的症状。
如本文中使用的，术语“治疗”包括消除心血管病或肾病，特别是动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄，或动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄的症状。在一个实施方案中，“治疗”是指使心血管病或肾病，特别是动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄，或动脉粥样硬化、狭窄或再狭窄的症状的蔓延或恶化最小化。
“JNK”是指由JNK1、JNK2、或JNK3基因表达的蛋白质或其同工型(Gupta，S.、Barrett，T.、Whitmarsh，A.J.、Cavanagh，J.、Sluss，H.K.、Derijard，B.和Davis，R.J.，The EMBO J.，152760-2770(1996))。
如本文中使用的，术语“可药用盐”是指从可药用无毒的酸或碱，包括无机酸和碱和有机酸和碱制备的盐。适当的JNK抑制剂的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠、和锌形成的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。适当的无毒的酸包括但不限于无机酸和有机酸如乙酸、藻朊酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonicacid)、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此具体的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它的为本领域中公知的，参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第十九版，Mack Publishing，EastonPA(1995)。
如本文中使用的，本文中的术语“多晶型物”和相关术语是指由于晶格中分子顺序而具有不同物理性能的JNK抑制剂的固体形式。通过固体形式表现出来的物理性能的差异影响药学参数如储存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品生产中很重要)、和溶出速率(测定生物利用度中的一个重要因素)。稳定性的差异可由化学反应性变化(如差示氧化，使得由一种固体形式组成的剂型比由另一个固体形式组成的剂型褪色更迅速)或机械变化(如由于动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的固体形式而使片剂在储存时破碎)或两者(如一种固体形式的片剂在高湿度下更易于被破坏)共同产生。由于溶解度/溶出度差异，在极端情况中，某种固体形式转换可能引起效力丧失，或者，在另一种极端情况中可能引起毒性。另外，在加工中，结晶的物理性能可能是重要的，例如，一种固体形式可能更可能形成溶剂化物或可能难以过滤并洗除杂质(即，一种固体形式相对于另一种固体形式，它们之间的颗粒形状和粒径分布可能不同)。
如本文中使用的，除非另外说明，术语“包合物”是指晶格形式的JNK抑制剂或其盐，其晶格内包含内部截留了客体分子(如溶剂或水)的空间(如孔道)。
如本文中使用的，除非另外说明，术语“水合物”是指JNK抑制剂或其盐，其进一步包括通过非共价的分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文中使用的，除非另外说明，术语“前药”是指JNK抑制剂衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或反应，以提供活性化合物特别是JNK抑制剂。前药的例子包括但不限于JNK抑制剂的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地通过分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前药可典型地使用公知的方法制备，如Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第六版(Donald J.AbRaham主编，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard 主编，1985，HarwoodAcademic Publishers Gmfh)。
如本文中使用的，除非另外说明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”是指基本上不含该化合物的其它立体异构体的JNK抑制剂的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物基本上不含该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。
4.发明的详细说明在一个实施方案中，本发明包括用于治疗或预防心血管病或肾病的本发明的支架。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防心血管病或肾病包括动脉粥样硬化的方法，特别是治疗或预防血管介入术如血管成形术之后的再狭窄，包括为有需要的患者植入本发明的支架。
在另一个实施方案中，本发明包括制造本发明的支架的方法，包括用有效量的JNK抑制剂涂布支架的步骤。涂布步骤可包括为支架浸渍、喷涂、浇铸、层压、加入或填充有效量的一种或多种JNK抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明包括制造本发明的支架的方法，包括使用在其中结合有有效量的JNK抑制剂的材料生产支架的步骤。
在另一个实施方案中，本发明的支架进一步包括用于治疗或预防心血管病或肾病的有效量的另一种活性剂。这种活性剂包括但不限于抗凝血剂、抗代谢药、抗炎药、抗血小板药、抗凝血酶剂、抗有丝分裂剂、细胞生长抑制剂和抗增殖剂(其它活性剂的例子参见部分4.5)。
在另一个实施方案中，本发明的支架进一步包括一氧化氮。
在另一个实施方案中，本发明的支架进一步包括可预防移植排斥的抗生素或抗病毒剂、或其混合物。
在一个实施方案中，涂层包括多个涂层。
在一个实施方案中，涂层为控制释放涂层。
在一个实施方案中，本发明的支架由可使其中结合的JNK抑制剂控制释放的材料组成。
在另一个实施方案中，本发明包括药盒，其包括本发明的支架及其使用说明。
4.1示例性的JNK抑制剂如上所述，本发明涉及用于治疗或预防心血管病或肾病的方法，包括为有需要的患者植入本发明的支架(即，包括有效量的JNK抑制剂的支架)。示例性的JNK抑制剂如下所示。
在一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(1) 其中A为直接键、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1为芳基、杂芳基或稠合于苯基的杂环，各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代；R2为-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a为1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同，在每种情况中独立地选自0、1、2、3或4；d在每种情况中为0、1或2；R3在每种情况中独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的杂环；R4为烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代，或R4为卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同，在每种情况中独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代；和
R8和R9相同或不同，在每种情况中独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环，其中R8、R9各自，和一起形成杂环的R8和R9任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代。
在一个实施方案中，-A-R1为苯基，其任选地被一个到四个独立地选自卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b为2或3并且其中R8和R9如上定义。
在另一个实施方案中，R2为-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，和b为0-4的整数。
在另一个实施方案中，R2为-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b为0并且其中R8和R9如上定义。
在另一个实施方案中，R2为3-三唑基或5-四唑基。
在另一个实施方案中(a)-A-R1为苯基，其任选地被-个到四个独立地选自卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b为2或3；和(b)R2为-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b为0并且其中R8和R9如上定义。
在另一个实施方案中(a)-A-R1为苯基，其任选地被一个到四个独立地选自卤素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b为2或3；和(b)R2为3-三唑基或5-四唑基。
在另一个实施方案中，R2为R4，R4为3-三唑基，其任选地在其5-位被以下取代基取代(a)任选地被羟基、甲氨基、二甲氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直链或支链烷基；或(b)2-吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R2为R4，R4为3-三唑基，其任选地在其5-位被以下取代基取代甲基、正丙基、异丙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、1-(二甲氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基。
在另一个实施方案中，当A为直接键时，结构(I)的化合物具有结构(IA)，或当A为-(CH2)a-时，结构(I)的化合物具有结构(IB) 在其它实施方案中，当A为-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-时，结构(I)的化合物具有结构(IC)，当A为-(CH2)bC≡C(CH2)c-时，结构(I)的化合物具有结构(ID) 在本发明的另一些实施方案中，结构(I)的R1为芳基或被取代的芳基，如以下结构(IE)中所示的苯基或被取代的苯基 在另一个实施方案中，结构(I)的R2为-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在这一实施方案的一个方面中，b＝0并且化合物具有以下结构(IF) 结构(I)化合物的代表性的R2基团包括烷基(如甲基和乙基)、卤素(如氯代和氟代)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷氧基(如苄氧基)、单或二烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6为取代或未被取代的苯基或杂芳基(如被羟基、羧基、氨基、酯基、烷氧基、烷基、芳基、卤代烷基、卤素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或杂芳基)、-NH(杂芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)、杂芳基(如吡唑基、三唑基和四唑基)、-C(＝O)NHR6，其中R6为氢、烷基、或如上定义(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)、芳基链烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、杂芳基链烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
结构(I)化合物的代表性的R3基团包括卤素(如氯代和氟代)、烷基(如甲基、乙基和异丙基)、卤代烷基(如三氟甲基)、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丁氧基)、氨基、单或二烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亚磺酰基烷基(如甲基亚磺酰基)、磺酰基烷基(如甲基磺酰基)、磺酰胺基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝O)(2-呋喃基))、和-O(CH2)bNR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
可通过本领域技术人员已知的有机合成技术、以及通过国际公开WO02/10137(特别是实施例1-430，第35页第1行到396页第12行)中所述的方法制备结构(I)的化合物，所述国际公开在2002年2月7日公开，其被全文并入本文作为参考。另外，在该申请中公开了这些化合物的具体例子。
结构(I)的JNK抑制剂的示例性例子为
3-(4-氟代-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺； 3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰胺基)-苯基]-1H-吲唑-5-羧酸酰胺； 3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟代-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑； N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺； 3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 二甲基-(2-{4-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基)-乙基)胺； 5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸酰胺；及其可药用盐。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(II) 其中R1为任选地被一个到四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2为氢；R3为氢或低级烷基；R4表示一个到四个任选的取代基，其中各个取代基相同或不同并独立地选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同，独立地为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7在每种情况中独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同，在每种情况中独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基；或R8和R9与它们所连接的一个或多个原子一起形成杂环；a和b相同或不同，在每种情况中独立地选自0、1、2、3或4；和c在每种情况中为0、1或2。
在一个实施方案中，R1为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时，其被一个或多个以下定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R1为被取代的或未被取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁坐基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基或1，3-二氮杂萘基。
在另一个实施方案中，R1为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。当R1被取代时，其被一个或多个以下定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R1为被取代的或未被取代的芳基，优选苯基。当R1为被取代的芳基时，取代基如以下定义。在一个实施方案中，当被取代时，R1被卤素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一个实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的含氮非芳香杂环，在一个实施方案中，为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
当R5和R6、与它们所连接的氮原子一起形成被取代的哌嗪基、哌啶基或吗啉基时，该哌嗪基、哌啶基或吗啉基被一个或多个以下定义的取代基取代。在一个实施方案中，当被取代时，取代基为烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
在一个实施方案中，R3为氢和R4为不存在，JNK抑制剂具有以下结构(HA) 及其可药用盐。
在更具体的实施方案中，R1为任选地被R7取代的苯基，并具有以下结构(IIB) 及其可药用盐。
在另一个实施方案中，如以下结构(IIC)所示，R7处于苯基上的相对于嘧啶的对位
及其可药用盐。
可使用本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过国际公开WO02/46170中(特别是实施例1-27，第23页第5行到第183页第25行)所述的方法生产结构(II)的JNK抑制剂，所述国际公开于2002年6月13日公开，其被全文并入本文作为参考。另外，该出版物中公开了这些化合物的具体例子。
结构(II)的JNK抑制剂的示例性例子为 4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺； 4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺； {4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮； 1-(4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[4-(4-{4-[4-(3-羟基-丙硫基)苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙酮； (4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；及其可药用盐。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(III) 其中R0为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；结构(III)的化合物为(i)未被取代的，(ii)单取代的，具有第一取代基，或(iii)双取代的，具有第一取代基和第二取代基；当存在时，第一和第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位，其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团
其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIIA) 2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮(IIIA)其为(i)未被取代的、(ii)单取代的，具有第一取代基、或(iii)二取代的，具有第一取代基和第二取代基；当存在时，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
结构(IIIA)的化合物的一个亚类为其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基存在于5或7位。
结构(IIIA)的化合物的第二亚类为其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位；第一或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或由结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团；R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIIB) 2-氧代-2H-214-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIIB)其为(i)未被取代的、(ii)单取代的，具有第一取代基、或(ii)二取代的，具有第一和第二取代基；当存在时，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
结构(IIIB)的化合物的一个亚类为其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基存在于5或7位。
结构(IIIB)的化合物的第二亚类为其中第一或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、或由结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团；R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIIC) 2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮(IIIC)其为(i)单取代的，具有第一取代基或(ii)二取代的，具有第一和第二取代基；当存在时，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团
其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
结构(IIIC)的化合物的一个亚类为其中第一或第二取代基在5、7、或9位。在一个实施方案中，第一或第二取代基为在5或7位。
结构(IIIC)的化合物的第二亚类为其中第一或第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或由结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团；R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIID)
2，2-二氧代-2H-216-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIID)其为(i)单取代的并在5、7、或9位具有第一取代基、(ii)二取代的并在5位具有第一取代基和在7位具有第二取代基、(iii)二取代的并在5位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、或(iy)二取代的并在7位具有第一取代基和在9位具有第二取代基；其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
结构(IIID)的化合物的一个亚类为其中第一或第二取代基在5或7位。
结构(IIID)的化合物的第二亚类为其中第一或第二取代基独立地为烷基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团。
结构(IIID)的化合物的另一个亚类为其中第一和第二取代基独立地为烷氧基、芳氧基、或由结构(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团；R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、或环烷基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧羰基、或环烷基烷基。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIIE) 蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮(IIIE)其为(i)单取代的并在5、7、或9位具有第一取代基、(ii)二取代的并在5位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、(iii)二取代的并在7位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、或(iv)二取代的并在5位具有第一取代基和在7位具有第二取代基；
其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
结构(IIIE)的化合物的一个亚类为其中在5或7位存在第一或第二取代基。
结构(IIIE)的化合物的第二亚类为其中结构(IIIE)的化合物为二取代的并且至少一个取代基为由结构(d)或(f)表示的基团。
结构(IIIE)的化合物的另一个亚类为其中该化合物是单取代的。该化合物的另一个亚类为其中该化合物在5或7位被由结构(e)或(f)表示的基团单取代。
在另一个实施方案中，JNK抑制剂具有以下结构(IIIF) 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮(IIIF)其为(i)未被取代的、(ii)单取代的，具有第一取代基、或(iii)二取代的，具有第一和第二取代基；当存在时，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或结构由(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
在一个实施方案中，结构(IIIF)的化合物、或其可药用盐为在3、4、5、7、8、9、或10位是未被取代的。
可使用本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过2001年2月22日公开的国际公开WO01/12609(特别是实施例1-7，第24页第6行到第49页第16行)、以及2002年8月29日公开的国际公开WO02/066450(特别是化合物AA-HG，第59-108页)中所述方法制备结构(III)的JNK抑制剂。每个国际公开都被全文并入本文作为参考。另外，在这些出版物中公开了这些化合物的具体例子。
结构(III)的JNK抑制剂的示例性例子为 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-氯代-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-苄氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； N-(6-氧代-2，6-二氢-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺； 5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮； N-(6-氧代-6H-蒽并[9，1-cd]异噻唑-5-基)-苯甲酰胺 7-二甲氨基-蒽并[9，1-cd]异噻唑-6-酮 2-氧杂-1-氮杂-醋蒽烯-6-酮；及其可药用盐。
可用于本发明方法中的其它JNK抑制剂包括但不限于以下公开的那些在国际公开WO00/39101(具体在第2页第10行到第6页第12行)中；在国际公开WO01/14375(具体在第2页第4行到第4页第4行)中；在国际公开WO00/56738(具体在第3页第25行到第6页第13行)中；在国际公开WO01/27089(具体在第3页第7行到第5页第29行)中；在国际公开WO00/12468(具体在第2页第10行到第4页第14行)中；在欧洲专利公开1 110 957(具体在第19页第52行到第21页第9行)中；在国际公开WO00/75118(具体在第8页第10行到第11页第26行)中；在国际公开WO01/12621(具体在第8页第10行到第10页第7行)中；在国际公开WO00/64872(具体在第9页第1行到第106页第2行)中；在国际公开WO01/23378(具体在第90页第1行到第91页第11行)中；在国际公开WO02/16359(具体在第163页第1行到第164页第25行)中；在美国专利6,288,089(具体在第22栏第25行到第25栏第35行)中；在美国专利6,307,056(具体在第63栏第29行到第66栏第12行)中；在国际公开WO00/35921(具体在第23页第5行到第26页第14行)中；在国际公开WO01/91749(具体在第29页第1-22行)中；在国际公开WO01/56993(具体在第43到45页)中；在国际公开WO01/58448(具体在第39页)中，所述公开被全文并入本文作为参考。
可在本发明的方法中使用包括本发明的剂型的药物组合物，其含有有效量的JNK抑制剂。
4.2治疗或预防动脉粥样硬化或再狭窄的方法本发明的支架可用于治疗或预防任何心血管病或肾病，包括动脉粥样硬化，特别是用于治疗或预防血管介入术如血管成形术、支架移植、动脉粥样斑块切除术或移植之后的再狭窄。
可使用本发明的支架治疗或预防的心血管疾病包括但不限于血栓、再狭窄、冠心病和心肌梗塞。
可使用本发明的支架治疗或预防的肾病包括但不限于肾动脉狭窄、动脉粥样硬化性缺血性肾病和纤维肌性发育异常。
在另一个实施方案中，本发明的支架可用于治疗或预防胆道癌、食道癌、心肌梗塞、良性前列腺增生、胰腺癌、壶腹周围癌或肾动脉狭窄。
在另一个实施方案中，本发明的支架用于治疗具有异常高水平的循环巨噬细胞集落刺激因子的患者。
在另一个实施方案中，本发明的支架用于与血管介入术联合，所述血管介入包括但不限于肾血管成形术、血管再造术、经皮冠脉介入术、经皮腔内冠脉成形术、颈动脉经皮腔内血管成形术、冠脉搭桥移植、使用支架移植的血管成形术、髂骨、股动脉或腘动脉的外周经皮腔内介入术或使用填充的人造移植物的手术介入。
在一个实施方案中，通过手术将本发明的支架移植到患者的动脉、静脉或毛细血管中。下表提供可植入本发明的支架的主要的体动脉的列表表I 主要的体动脉
表I(续)
在用于支架的涂层或构成支架的材料中的JNK抑制剂的最佳用量可由本领域技术人员容易地确定，并取决于要治疗的病症、具体的JNK抑制剂和给药方式而改变。其它因素包括患者的体重和病症。可以理解本发明可用于人类和畜类。
在一个实施方案中，本发明的支架包括约0.01mg到约5000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约0.1mg到约4500mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约1mg到约4000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约25mg到约4000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约50mg到约3000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约100mg到约2000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约250mg到约1500mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约500mg到约1000mg的有效量的JNK抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的支架包括约250mg到约500mg的有效量的JNK抑制剂。
接受支架的患者典型地患有一种或多种以下病症异常血清脂质水平、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖症、不能运动(physical inactivity)、高同型半胱氨酸血症和肺炎衣原体感染。
在一个实施方案中，可以将本发明的支架移植到以前经历过心血管病手术或肾病手术的患者中。在另一个实施方案中，可以将本发明的支架移植到以前没有经历过心血管病手术或肾病手术的患者中。在另一个实施方案中，可以在内窥镜逆行性胆胰管造影(ERCP)的过程中植入本发明的支架。
在另一个实施方案中，在进行手术之前将本发明的支架移植到患者中。在一个实施方案中，手术为心血管病手术或肾病手术。
4.3本发明的支架可涂布有效量的JNK抑制剂或可包括在其中结合有有效量的JNK抑制剂的材料的支架的例子包括但不限于所有类型的血管成形术设备，包括支架或支架移植、合成血管移植物或生物血管移植物。
在一个实施方案中，支架包括聚合物。示例性的聚合物包括但不限于聚酰胺、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚亚烷基草酸酯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-2一羟基乙酯)、聚(HEMA)或多羟基链烷酸酯化合物。在一个实施方案中，聚合物在其中结合有效量的JNK抑制剂。在一个实施方案中，聚合物为生物相容的。
支架的示例性例子包括但不限于食管支架、气管支架、胆管支架和前列腺支架。支架可为未被覆盖的、被覆盖的或防回流的(参见美国专利5,984,965和5,647,843，所述专利被并入本文作为参考)。可对本领域已知的任何支架、支架移植物或组织工程化血管移植物涂覆、密封或填充JNK抑制剂。在一个实施方案中，支架为可生物降解的(参见美国专利6,423,097，其被并入本文作为参考)。在另一个实施方案中，支架为不可生物降解的。在另一个实施方案中，支架为自动扩张式(参见美国专利6,425,898，其被并入本文作为参考)。在另一个实施方案中，支架为球囊扩张式(参见美国专利5,79,729，其被并入本文作为参考)。在另一个实施方案中，支架由空心管金属丝制成(参见美国专利5,891,108，其被并入本文作为参考)。
支架的具体例子包括但不限于Palmaz、Palmaz-Schatz、Gianturco、Gianturco-Roubin、Gianturco-Rosch、Strecker或memory-shage支架。
在一个实施方案中，支架被安装在导管上(参见美国专利6,428,570，其被并入本文作为参考)。
在另一个实施方案中，支架与用于捕捉任何在支架移植过程中或移植之后被排出的斑块、微粒或碎屑的过滤装置相结合。
在另一个实施方案中，支架为涂有织物的金属结构并可形成任何所需的形状或构造，诸如例如，线状的、锥形的、或分叉的，并可使用纤维技术制备，纤维技术如在有或没有卷绕下的卷曲、机织、针织、拉绒、双层丝绒(double velour)。
在另一个实施方案中，使用例如多孔性材料通过化学挤出、浇注或模制制备支架，所述材料任选地包含有效量JNK抑制剂并具有圆形或几何形状的线状或随机的孔。
在另一个实施方案中，支架包括生物材料如得自胎盘的decolderized绒毛尿囊膜或任选地在其中结合有效量的JNK抑制剂的其它胶原蛋白材料。
4.4生产本发明的支架的方法本发明还包括生产本发明的支架的方法，包括对支架涂布有效量的JNK抑制剂的步骤。在另一个实施方案中，涂层进一步包括可药用载体。涂布步骤包括但不限于对支架浸涂、喷涂、浇注、层敷、添加或填充有效量的一种或多种JNK抑制剂。
本发明还包括生产本发明的支架的方法，包括使用在其中结合有效量的JNK抑制剂的材料生产支架的步骤。生产支架的方法为本领域技术人员公知的。在另一个实施方案中，构成本发明的支架的材料进一步包括可药用载体。在另一个实施方案中，构成本发明的支架的材料可控制释放JNK抑制剂。
在一个实施方案中，在用于患者之前为支架涂布有效量的JNK抑制剂。在这种实施方案中，可以将JNK抑制剂涂布或密封在支架上。应该理解，还包括多层涂层或可释放的涂层。可释放的涂层可直接将JNK抑制剂淀积到有再狭窄危险的区域。
有多种方法可用于生产本发明的支架。可通过在支架的至少一个表面上喷涂JNK抑制剂的悬浮液并使喷涂表面干燥而将JNK抑制剂施加于支架。
在另一个实施方案中，可将支架浸渍在悬浮液中、或将包含JNK抑制剂的悬浮液浇铸在支架上、或为支架层敷JNK抑制剂的悬浮液、或为支架添加溶液或悬浮液形式的JNK抑制剂、或用JNK抑制剂的溶液或悬浮液填充支架。也可将JNK抑制剂施加于支架的内表面。通过将JNK抑制剂施加于支架的内侧，JNK抑制剂可以促进腔壁的适当的再内皮化、促进创伤愈合、或预防一种或多种心血管疾病状态如狭窄、再狭窄或内膜增生和新内膜增生。
涂布支架的方法为本领域公知的(例如，参见美国专利6,153,252和6,299,604，其都被全文并入本文作为参考)。制备控制释放涂布支架的方法为本领域公知的(例如参见美国专利6,358,556，其被全文并入本文作为参考)。涂布支架的其它方法为本领域公知的，并且本发明也将其考虑在内(例如，参见，美国专利5,637,113描述了具有聚合物膜的涂层支架，美国专利5,837,313描述了释放药物的支架涂布方法，两个专利都被全文并入本文作为参考)。
涂层应该足够薄使得不会妨碍支架通过导管的递送。在一个实施方案中，涂层为小于约0.005英寸厚。在另一个实施方案中，涂层为小于约0.002英寸厚。在另一个实施方案中，涂层为小于约0.001英寸厚。在另一个实施方案中，涂层为小于约0.0005英寸厚。
可通过测量在其上面涂布了或在其中结合了不同量的JNK抑制剂的支架的效力，凭经验测定施加于支架或结合到支架中的JNK抑制剂的量。另外，本领域技术人员能够评价本发明的支架的效力。
通常采用手术的、植入本发明的支架的方法类似于用于植入不含JNK抑制剂的这种支架的那些，当然取决于要被改进或矫正的病症的性质。手术可以在局部麻醉或全身麻醉下进行，通常包括切口、留间隔以容纳植入物、插入、和缝合。
可使用本领域技术人员已知的制剂方法使JNK抑制剂以可药用制剂的形式提供。另外，可将JNK抑制剂结合到可持续释放化合物的可生物降解的聚合物中。可生物降解的聚合物及其应用在例如Brem等人，J.Neurosurg.，74441-446(1991)中有详细描述。
制剂包括适合于移植到患者体内的那些。可以通过常规的制药技术制备制剂。这种技术包括将JNK抑制剂与药物载体或赋形剂混合的步骤。通常，可以通过将JNK抑制剂与液体载体或细碎的固体载体或两者混合、然后如果需要将产物成形而制备制剂。
因此用于涂布支架的制剂包括JNK抑制剂和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。在制备这种制剂时，通常将JNK抑制剂与赋形剂混合或用赋形剂稀释。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是作为JNK抑制剂的媒介物、载体、或介质的固体、半固体、或液体物质。适当的赋形剂的例子包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素，制剂可另外包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂或调味剂。
涂层或材料可用于提供一种或多种JNK抑制剂的缓释或控制释放，其使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶剂、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、或微球体或其组合，以提供所需的不同比例的释放曲线。可容易地选择技术人员已知的适合的控制释放制剂，包括本文中所述的那些，用于本发明的药物组合物。
可设计控制释放涂层和材料用于最初释放迅速产生所需治疗效果的JNK抑制剂的量并在延长的时间段内逐渐和持续地释放其它量的JNK抑制剂以维持该治疗作用的水平。为了维持体内JNK抑制剂的这一恒定水平，必须以代替从体内代谢并排泄的JNK抑制剂的量的速度从剂型中释放JNK抑制剂。JNK抑制剂的控制释放可由多种诱导物刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理学条件或化合物。
4.5其它活性剂任选地存在于本发明的支架中的其它活性剂可为任何化合物，其单独或与JNK抑制剂一起用于治疗或预防心血管病或肾病，包括动脉粥样硬化，具体地，用于治疗或预防血管介入如血管成形术后的再狭窄。例如，其它活性剂可为抗凝血剂，如含RGD肽的化合物、肝素、雷帕霉素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂、或壁虱抗血小板肽。其它活性剂也可为血管细胞生长的促进剂，如生长因子受体拮抗剂、转录激活因子或转录启动子。或者，其它活性剂可为血管细胞生长抑制剂，如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录阻抑物或翻译抑制物、反义DNA、反义RNA、复制抑制剂、抑制抗体、对抗生长因子的抗体、或双官能分子。其它活性剂也可为降胆固醇剂、血管扩张剂、或干扰内源血管活化机制的试剂。其它活性剂的其它例子包括抗炎药、抗血小板或纤维蛋白溶解剂、抗肿瘤剂、抗过敏剂、抗排斥剂、抗微生物剂或抗菌剂或抗病毒剂、激素、血管活化物质、抗入侵因子、抗癌药、抗体或淋巴因子、抗血管生成剂、放射剂或基因治疗药。其它活性剂可为其原始市售型式、或与聚合物或蛋白质载体在一起，以实现控制释放和持续释放。
其它活性剂的示例性例子包括但不限于IMiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，New Jersey)(例如在美国专利6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中公开的那些，全部被并入本文作为参考)；PDEIV抑制剂(例如，cilomast、茶碱、扎达维林、咯利普兰、己酮可可碱、依诺昔酮(enoximone))；紫杉醇(paclitaxel)；多烯紫杉醇或其衍生物；埃博霉素；一氧化氮释放剂、肝素、阿斯匹林、华法林钠、PPACK、水蛭素、得自血管紧张素和血管内皮抑素的多肽；氨甲喋呤；5-氟尿嘧啶；雌二醇；P-selectin糖蛋白配体-1嵌合体；阿昔单抗；exochelin、艾榴素(eleutherobin)和sarcodictyin；氟达拉滨；西罗莫司；曲尼司特(tranilast)；VEGF；转化生长因子(TGF)-β；胰岛素样生长因子(IGF)；血小板衍生生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子(FGF)；RGD肽；β或γ射线发射体(放射)剂。
在另一个实施方案中，本发明的支架进一步包括抗生素或抗病毒剂、或其混合物，其可预防移植排斥。
4.6药盒本发明提供药物成套包装或药盒，包括含有用于治疗或预防心血管病或肾病的本发明的支架的一个或多个容器。任选地与这种容器在一起的是由管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构指定形式的须知(notice)，该须知反映了生产、使用或销售的管理机构的用于人的批准；或本发明的支架的使用说明。
以下实施例用于进一步说明本发明的性质，不应将其看作是对本发明范围的限制。
5.实施例5.1支架的涂布通过将四氢呋喃(THF)(HPLC级，Aldrich或BM Science)和交联剂加入到硅氧烷混合物中制备5％(w/w)硅氧烷的THF溶液。制备单独的0.5％(w/w)的JNK抑制剂溶液。W药物/W硅氧烷的比为约0.1。通过喷涂一个周期的硅氧烷溶液、等候短时间(约30秒)、喷涂一个周期的JNK抑制剂溶液、等候短时间(约30秒)、并重复喷涂过程而完成展开状态的支架的涂布。最后一个周期喷涂硅氧烷溶液。对于30微米的涂层厚度，每个层需要涂布约30个周期。喷涂周期数取决于溶液粘度、液滴尺寸和流速。然后将具有涂层的支架转移到对流炉中并在150℃下固化45分钟。
5.2JNK抑制剂活性分析使用一个和多个以下试验说明JNK抑制剂抑制JNK、并因此用于治疗或预防心血管病或肾病的能力。
5.2.1 JNK2分析向10μL的JNK抑制剂在20％的DMSO/80％的稀释缓冲液中的溶液中加入30μL的50ng His6-JNK2在同一稀释缓冲液中的溶液，所述缓冲液由20mM的HEPES(pH7.6)、0.1mM的EDTA、2.5mM的氯化镁、0.004％的Triton x100、2μg/mL的亮肽素、20mM的β-磷酸甘油、0.1mM的钒酸钠、和2mM的DTT在水中的溶液组成。将混合物在室温下预培养30分钟。加入60微升的10μg GST-c-Jun(1-79)在试验缓冲液中的溶液，试验缓冲液由20mM的HEPES(pH7.6)、50mM的氯化钠、0.1mM的EDTA、24mM的氯化镁、1mM的DTT、25mM的PNPP、0.05％的Triton x100、11μM的ATP、和0.5μCiγ-32PATP在水中的溶液组成，在室温下反应1小时。通过加入150μL的12.5％三氯乙酸终止c-Jun的磷酸化。30分钟后，在滤板上收集沉淀，用50μL的闪烁流体稀释并通过计数器定量。计算IC50值作为当c-Jun磷酸化降为对照值的50％时的JNK抑制剂浓度。在一个实施方案中，在该试验中，JNK抑制剂的IC50值为0.01-10μM。
5.2.2 JNK3试验向10μL的JNK抑制剂在20％的DMSO/80％的稀释缓冲液中的溶液中加入30μL的200ng His6-JNK3在同一稀释缓冲液中的溶液，所述缓冲液由20mM的HEPES(pH7.6)、0.1mM的EDTA、2.5mM的氯化镁、0.004％的Triton x100、2μg/mL的亮肽素、20mM的β-磷酸甘油、0.1mM的钒酸钠、和2mM的DTT在水中的溶液组成。将混合物在室温下预培养30分钟。加入60微升的10μg GST-c-Jun(1-79)在试验缓冲液中的溶液，试验缓冲液由20mM的HEPES(pH7.6)、50mM的氯化钠、0.1mM的EDTA、24mM的氯化镁、1mM的DTT、25mM的PNPP、0.05％的Tritonx100、11μM的ATP、和0.5μCiγ-32PATP在水中的溶液组成，在室温下反应1小时。通过加入150μL的12.5％三氯乙酸终止c-Jun的磷酸化。30分钟后，在滤板上收集沉淀，用50μL的闪烁流体稀释并通过计数器定量。计算IC50值作为当c-Jun磷酸化降为对照值的50％时的JNK抑制剂浓度。在一个实施方案中，在该分析中，JNK抑制剂的IC50值为0.01-10μM。
5.2.3 JURKAT T-细胞的IL-2生成试验Jurkat T细胞(克隆E6-1)购自American Tissue CultureCollection，并保持在由含2mM的L-谷氨酰胺(Mediatech)的RPMI1640培养基、10％胎牛血清(Hyclone)和青霉素/链霉素组成的生长培养基中。所有的细胞在37℃下、在95％的空气和5％的CO2中培养。在200μL的培养基中以每孔为0.2×106个细胞的密度平板培养细胞。将JNK抑制剂原液(20mM)在生长培养基中稀释，并将体积为25μL的10x浓缩溶液加入到各个孔中，混合，并与细胞预培养30分钟。在所有的样品中维持媒介物(二甲基亚砜)的最后浓度为0.5％。在30分钟之后，用PMA(佛波醇豆蔻酸乙酸酯，最终浓度为50ng/mL)和PHA(植物血球凝集素，最终浓度为2μg/mL)活化细胞。加入在生长培养基中制得的10x浓缩溶液的PMA和PHA，每个孔中加入25μL。细胞板培养10小时。通过离心使细胞沉淀并除去培养基并在-20℃下储存。根据生产商(Endogen)的说明书、通过sandwich ELISA分析培养基小份中IL-2的存在。计算IC50作为当IL-2的生成降为对照值的50％时的JNK抑制剂浓度。在一个实施方案中，在该试验中，JNK抑制剂的IC50值为0.1-30μM。
5.2.4大鼠体内LPS诱导的TNF-α生成试验在使用之前使得自Charles River Laboratories的7周龄雄性CD大鼠适应一周。在异氟烷短暂麻醉条件下用22-gage over-the-needle导管在侧尾静脉经皮插管。在注射0.05mg/kg LPS(E.Coli 055B5)之前15到180分钟通过尾部静脉导管静脉内注射或口服灌胃对大鼠给药JNK抑制剂。用2.5mL/kg的标准可注射盐水冲洗导管。在LPS胁迫之后90分钟通过心脏穿刺采血。使用锂肝素分离管制备血浆并在分析前在-80℃下冷冻。使用大鼠特异性TNF-αELISA试剂盒(Busywork)测定TNF-α水平。计算ED50作为当TNF-α的生成降为对照值的50％时的JNK抑制剂的剂量。在一个实施方案中，在该分析中，JNK抑制剂的ED50值为1-30mg/kg。
5.2.5磷酸化c-JUN的检测将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养至80％铺满(confluency)，然后以最终浓度为0.5％ DMSO用JNK抑制剂(30μM)预处理。在30分钟之后，用TNFα(30ng/ml)刺激细胞20分钟。洗涤细胞，将其从板上刮下，用2x Laemmli缓冲液溶解，并在100℃加热5分钟。在Tris-甘氨酸缓冲的10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶(Novex，San Diego，CA)上将全部细胞溶解产物(约30μg)分级并转移到硝酸纤维素膜(Amersham，Piscataway，NJ)上。该膜用5％的无脂奶粉(BioRad，Hercules，CA)封闭并用酸酸基-cJun抗体培养(1∶1000 #91645)(New England Biolabs，Beverly，MA)，然后加入驴抗兔辣根过氧化物酶偶联的抗体(1∶2500)(Amersham)在具有0.1％ TWeen-20和5％脱脂奶粉的磷酸盐缓冲的盐水中的溶液。通过化学发光和自动射线照相(Amersham)检测免疫活性蛋白质。在一个实施方案中，在这种试验中，30μM的JNK抑制剂表现出大于50％的c-Jun磷酸化抑制。
本文中所述的本发明的实施方案只是示例性说明本发明的范围。本文中引用了许多参考文献，其全部内容被并入本文作为参考。
本文中引用了许多参考文献，其全部公开被并入本文作为参考。
权利要求
1.包括有效量JNK抑制剂的支架。
2.权利要求1的支架，其具有包括有效量的JNK抑制剂的涂层。
3.权利要求1的支架，包括在其中结合了有效量的JNK抑制剂的材料。
4.权利要求1的支架，其中JNK抑制剂具有下式 或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中A为直接键、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1为芳基、杂芳基或稠合于苯基的杂环，各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代；R2为-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a为1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同，每种情况下独立地为0、1、2、3或4；d每种情况下为0、1或2；R3每种情况下独立地为卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的杂环；R4为烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代，或R4为卤素或羟基；R5、R6和R7相同或不同，每种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基，其中R5、R6和R7各自任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代；和R8和R9相同或不同，每种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或杂环烷基，或者R8和R9与它们所结合的一个或多个原子一起形成杂环，其中R8、R9各自，和一起形成杂环的R8和R9任选地被独立地选自R3的一个到四个取代基取代。
5.权利要求1的支架，其中JNK抑制剂具有下式 或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为任选地被一个到四个独立地选自R7的取代基取代的芳基或杂芳基；R2为氢；R3为氢或低级烷基；R4表示一个到四个任选的取代基，其中各个取代基相同或不同并独立地选自卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5和R6相同或不同，独立地为-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环；R7每种情况下独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、烷硫基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的杂环；R8、R9、R10和R11相同或不同，每种情况下独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环烷基；或R8和R9与它们所连接的一个或多个原子一起形成杂环；a和b相同或不同，每种情况下独立地为0、1、2、3或4；和c每种情况下为0、1或2。
6.权利要求1的支架，其中JNK抑制剂为下式 或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体，其中R0为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；该化合物为(i)未被取代的，(ii)单取代的，并具有第一取代基，或(iii)双取代的，并具有第一取代基和第二取代基；当存在时，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位，其中，当存在时，第一和第二取代基独立地为烷基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、单烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由结构式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基团 其中R3和R4连在一起表示亚烷基或含杂原子的环亚烷基，或R3和R4独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
7.权利要求2的支架，其中涂层包括可药用载体。
8.权利要求1的支架，其中支架为支架移植物。
9.权利要求1的支架，其中支架包括聚合物。
10.权利要求9的支架，其中聚合物为聚酰胺、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚亚烷基草酸酯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(HEMA)、或多羟基链烷酸酯化合物。
11.权利要求2的支架，其中涂层为控制释放涂层。
12.生产权利要求2的支架的方法，包括用有效量的JNK抑制剂涂布支架的步骤。
13.权利要求12的方法，其中支架为支架移植物。
14.权利要求3的支架，其中在其中结合了有效量的JNK抑制剂的材料可控制释放JNK抑制剂。
15.生产权利要求3的支架的方法，包括用在其中结合了有效量的JNK抑制剂的材料生产支架。
16.治疗或预防患者的心血管病或肾病的方法，包括为有需要的患者植入权利要求1的支架。
17.治疗或预防患者的动脉粥样硬化的方法，包括为有需要的患者植入权利要求1的支架。
18.权利要求16的方法，其进一步包括手术介入。
19.权利要求17的方法，其进一步包括手术介入。
20.权利要求18的方法，其中手术介入包括经皮冠脉介入术、血管再造术、经皮腔内冠脉成形术、颈动脉经皮腔内血管成形术、冠脉搭桥移植术、使用支架移植的冠脉血管成形术。
21.权利要求18的方法，其中手术介入包括肾血管成形术；髂骨、股动脉或腘动脉的外周经皮腔内介入术；或使用填充的人造移植物的手术介入。
22.权利要求16的方法，其中支架为支架移植物。
23.权利要求17的方法，其中支架为支架移植物。
24.权利要求20的方法，其中植入在进行血管成形术之前进行。
25.权利要求20的方法，其中植入在血管成形术进行过程中进行。
26.权利要求20的方法，其中植入在血管成形术之后进行。
27.药盒，包括权利要求1的支架及其使用说明。
全文摘要
本发明涉及包括有效量的c－Jun氨基端激酶(“JNK”)抑制剂的支架，该支架可用于治疗或预防心血管病或肾病。本发明还涉及心血管病或肾病如动脉粥样硬化或再狭窄的治疗或预防，包括对有需要的患者植入包括有效量的JNK抑制剂的支架。
文档编号A61K9/00GK1756531SQ200380110071
公开日2006年4月5日 申请日期2003年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者J·B·泽尔迪斯 申请人:细胞基因公司