专利名称：局部稳定的前列腺素e化合物剂型的制作方法
技术领域：
本申请涉及适用于治疗男性以及女性患者性功能障碍的、室温稳定的、非水前列腺素E化合物剂型。
背景技术：
前列腺素可以显示血管的扩张或收缩、平滑肌的兴奋或抑制。前列素E类，例如前列腺素E1(PGE1)，据报道，当将其作为生理盐水中的水溶液腔内注射或局部施用时，具有治疗性勃起功能障碍的效用，Mahmond等人，J.Urology 147623-626(1992)。然而，前列腺素，例如PGE1，相对不溶于水，因而也就是相对不稳定的。其结果是，用于注射的前列腺素要在使用前不久制备，这种办法相对来说是很不方便的。
试图通过使用α-环糊精或β-环糊精复合物使PGE1在水系统中稳定，这种方法已有报道。Wiese等人，J.Pharm.Sciences 80153-156(1991)；Szejtli，J.，“环糊精的工业应用”，Inclusion Compounds III，Academic Press，London，England (1984)，pp.355-368。然而，即使如此稳定的含水PGE制剂，也由于具有相对较短的保存期限而限制了它们的实际利用。
目前已经发现，通过使用可与局部递送载体分隔保存而在临使用前将其与递送载体合并的特定非水生理学相容性组合物，在不牺牲生物利用度的情况下，前列腺素E类的稳定性可以得到显著提高。
发明概述作为非水组合物的前列腺素E类化合物是稳定的，该组合物包含所述化合物以及填充剂，所述填充剂可以是非水液体或片、薄膜或粉末形式的固体。任选地，还可以包含皮肤渗透增强剂。
优选的非水固体剂型包含基本上均匀分散于载体片或薄膜中的前列腺素E类化合物。可以将预先确定好尺寸的片或薄膜部分直接导入潮湿的身体空腔来释放前列腺素化合物。或者，包含前列腺素化合物的预先确定好尺寸的片或薄膜部分，可以溶解于作为前列腺素化合物的生理学相容性递送载体的水或非水溶剂中。对于局部施用来说，局部递送载体是粘性的和基本上不流动的，例如乳膏、凝胶或软膏。
在另一个实施方案中，成对隔室剂型包含密封的活性剂隔室和密封的惰性剂隔室。前列腺素E类化合物与填充剂以及任选的皮肤渗透增强剂一起包含在活性剂隔室中。生理学相容的粘性局部递送载体包含在惰性剂隔室中，并且在使用前与活性剂隔室的内容物合并，优选在临使用前混合。除了活性剂隔室中的皮肤渗透增强剂以外，或者代替活性剂隔室中的皮肤渗透增强剂，皮肤渗透增强剂可以包含在惰性剂隔室中。
含有稳定的前列腺素E类化合物的本发明剂型可以用于改善人类患者的性功能障碍，例如，男性的阳痿、早泄，女性的性唤醒障碍等。
优选实施方案的描述前列腺素E类是已知的可以由下式代表的化合物 衍生自上述结构并且具有9-氧代基、11α-羟基取代基以及在侧链中不饱和的化合物被称作前列腺素E类化合物，在下文皆称作PGE化合物。这种类别的化合物包括由下式代表的前列腺素E1(PGE1)
由下式代表的前列腺素E2(或PGE2) 由下式代表的前列腺素E3(或PGE3) 以及它们的生理学相容性盐。
PGE化合物具有有用的治疗活性如血管扩张，因此被用于治疗男性和女性的性功能障碍，治疗脂质代谢，治疗溃疡，治疗炎性皮肤损害等治疗上的应用。
然而，PGE化合物是相对不溶解的，并且倾向于分解，特别是在水溶液或含水的环境中。然而，目前已经发现，在提供片形组合物时，这些化合物可以被有效地稳定，所述片形组合物易于操作和度量，从而提供方便的剂型，用于直接或与粘性递送载体例如乳膏、凝胶、软膏等组合进行局部给药。
可以将PGE化合物作为基本上均匀分散的固体掺合到生理学相容性聚合材料的片形的材料即片和薄膜中，所述生理学相容性聚合材料例如，纤维素醚例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，多糖例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。具有不超过约10mil厚度的片形材料通常被称作薄膜，而厚度超过约10mil的那些通常被称作片。本文以及所附权利要求书中使用的术语“片型”是指片和薄膜。该片型材料可以是固体或多孔材料，例如海绵状物等。如果需要，含有分散于其中的PGE化合物的片型材料可以转变成板、片剂、丸剂等。
这些制备的片型产品可以是水溶性的，以便直接导入潮湿的体腔，或者在非水生理学相容性溶剂中是可溶的，以制备适合于局部施用的乳膏或软膏。当然，也可以将载有前列腺素的片型材料的水溶性部分用于制备以聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物(例如通常所说的泊洛沙姆)和它们的混合物为基质的含水凝胶，以及以聚山梨醇酯、氧化丙烯和环氧乙烷的液体嵌段共聚物等为基质的非水凝胶。
如果需要，载有PGE化合物的片型材料还可以包含生理学相容性增塑剂、溶解增强剂(例如羟丙基-β-环糊精)等。
这些载有PGE的片型材料可以通过如下步骤制备首先将需要的PGE化合物与聚合材料(有或没有皮肤渗透增强剂)一起在脂肪族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等中形成溶液，然后将溶液连续浇入滚筒中，或分批浇入浅碟或盘中，其后把溶剂从中蒸发掉。所得片或薄膜使PGE化合物基本上均匀地分散于非水介质中，而所述介质可以容易地加以再分，分配到所要求的单位剂量中，每一单位剂量具有预先确定的PGE含量。在可以把浇注的片或薄膜也保留固体表面上贮藏并在临使用前将其溶解。
可以将上述单位剂量用于提供包装的、成对的隔室剂型，其中活性剂隔室包含PGE化合物单位剂量，而惰性剂隔室包含用于局部施用的惰性递送载体。在体现本发明的包装的、成对隔室剂型中，活性剂隔室也可以包含PGE化合物以及非水液体、微粒或颗粒形式的填充剂。适宜的填充剂是硅油例如聚二甲基硅氧烷，例如，环甲基硅酮USP、二甲基硅酮等。用于特殊目的的适宜的固体填充剂是环糊精例如羟丙基-β-环糊精、β环糊精、γ环糊精等，多糖例如淀粉、树胶等，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基纤维素，糖等。
特别优选的本发明固体剂型包含至少一种PGE化合物，优选PGE1，和烷基(N-取代的氨基)酯，两者基本上均匀分散于载体片中或者在包装的、成对隔室剂型隔室中相互混合。对于本发明目的来说，PGE1和PGE2是特别优选的作用于血管的活性剂。
PGE1和PGE2为本领域的技术人员所熟知。对于它的药理学活性、副作用和正常的剂量范围，可以查阅各种参考文献。见例如，Physician′s Desk Reference，第51版(1997)，Tlze Merck Index，第12版，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The ExtraPharnlacopoeia，第28版，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E以及此中参考的其它PGE化合物意图也包含它们的生理学相容性衍生物，包括生理学相容性盐和酯衍生物。
存在于固体剂型中的PGE化合物例如PGE1的量为治疗有效量，并且，对于具体的治疗方案，可以根据所要求的剂量做必要的变化。本发明固体剂型可以含有约0.05-约25重量百分比的PGE化合物，基于组合物的总重量计，优选约0.1-约15重量百分比的PGE化合物。
固体剂型中的一个可取组分是皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂可以是2-(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯或其混合物。为了方便提及，可以将2-(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯和(N-取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯分类在术语烷基(N-取代的氨基)酯下。
适用于本发明的2-(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯可以表达如下 其中n是约4-约18的整数；R选自氢、C1-C7烷基、苄基和苯基；R1和R2选自氢和C1-C7烷基；R3和R4选自氢、甲基和乙基。
优选的是(N，N-二取代的氨基)-链烷酸烷基酯例如(N，N-二取代的氨基)-乙酸C4-C18烷基酯和(N，N-二取代的氨基)-丙酸C4-C18烷基酯和它们的生理学相容性盐和衍生物。典型的具体2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸烷基酯包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯；
和2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸十二烷酯； 2-(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯可以从Steroids，Ltd.，Chicago，IL购得。另外，2-(N，N-二取代的氨基的氨基)-链烷酸烷基酯可以由容易获得的化合物合成，如授予Wong等人的U.S.专利4,980,378中所描述，在不矛盾的程度上将其引用作为参考。如该文献所述，2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸烷基酯可以通过两步骤合成来很容易地制备。第一步骤中，在适宜的碱例如三乙胺存在下，通常在适当的溶剂例如氯仿中，通过相应的长链链烷醇与氯甲酸氯甲酯等的反应，制备氯乙酸长链烷基酯。该反应可以描述如下 其中R、R3、R4和n如上述所定义。反应温度可以为约10C°-约200C°或者回流温度，以室温为优选。任选使用溶剂。如果使用溶剂，多种有机溶剂可供选择。碱的选择同样如此，不是关键的，优选的碱包括叔胺例如三乙胺、吡啶等。反应时间通常延续大约为1小时-3天。
在第二步骤中，按照下列反应方案，用适当的胺与氨乙酸长链烷基酯缩合
其中R、R1、R2、R3、和R4如上述所定义。通常将过量的胺反应物用作碱，并且使反应方便地在适宜的溶剂例如醚中进行。尽管温度是变化的，但所述第二步骤优选在室温进行。反应时间通常为大约1小时-几天不等。可以使用便利的纯化技术，以便为将所得酯为用于生理学相容性化合物作好准备。
适宜的(N-取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯可以由下式代表 其中n是约5-约18的整数；y是0-约5的整数；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7选自氢、C1-C8烷基和C1-C8芳基；R8选自氢、羟基、C1-C8烷基和C1-C8芳基。
优选的是(N-取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯例如C5-C18羧酸酯和它们的生理学相容性盐。典型的具体的(N，N-二取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯包括1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯； 1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十四烷酸酯；
1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯； 通过在三乙胺存在下使相应的氨基链烷醇与月桂酰氯进行反应，可以容易地制备(N，N-二取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯。溶剂例如氯仿是任选但是的优选。例如，使1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇与月桂酰氯在氯仿中并在三乙胺存在下进行反应，形成1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯。
在适用于本发明固体剂型的皮肤渗透增强剂中，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯及其结晶盐通常为优选。这样的结晶盐的制备描述于授予Buyuktimkin等人的U.S.专利6,118,020中。
皮肤渗透剂以足够提高PGE化合物渗透到组织内的量存在。根据所要求的释放速度和所使用的PEG化合物的具体形式，具体的量可以做必要的变化。通常，皮肤渗透剂的量的范围为约0.01％-约20％，基于给药于患者的组合物的总重量计。
所要求的释放速度，包括活性化合物的控制和延续释放，也可以通过选择局部递送载体例如疏水性载体例如聚二甲基硅氧烷等，来加以调整。羧基封端的聚二甲基硅氧烷也可以提高活性化合物的皮肤渗透。
天然的和改性的多糖树胶也可以作为载体片或局部递送载体的部分存在。适宜的代表性树胶是天然的和改性的半乳甘露聚糖树胶。半乳甘露聚糖树胶是含有D-半乳糖和D-甘露糖单元的碳水化合物聚合物，或这种聚合物的其它衍生物的。有相对大量的半乳甘露聚糖，其在组成中根据它们的来源而不同。半乳甘露聚糖树胶的特点在于连接(1→4)的β-D-吡喃甘露糖基单元的线性结构。与主链连接(1→6)的一元α-D-吡喃甘露糖基单元，是作为侧链存在的。半乳甘露聚糖树胶包括瓜耳胶，是两种豆科植物之一(Cyanlposis tetragonalobus和psoraloids)的籽的磨成粉状的胚乳与槐树豆树胶，槐树豆树胶见之于carbotree(ceratonia siliqua)籽的胚乳。适宜的改性的多糖树胶包括天然的或取代的多糖树胶的醚，例如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。
其它适宜的代表性树胶包括琼脂树胶、角叉菜胶、茄替胶、刺梧桐树胶、rhamsan树胶和黄原胶。本发明组合物可以含有各种树胶的混合物，或者树胶与酸性聚合物的混合物。
树胶特别是半乳甘露聚糖树胶是众所周知的原料。见例如，工业树胶《多糖和它们的衍生物》(Polysaecharides & TheirDerivatives)，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(eds.)，第三版，Academic Press(1992)和Davidson R.L.，《水溶性树胶和树脂手册》(Handbook of Water-Soluble Gums and Resin)，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数树胶可以从市场上买到，其形式是各种各样的，通常为粉末，容易用于食品和局部给药组合物。例如，粉末形式的槐树树豆胶可以从Tic Gums Inc.(Belcam，MD)获得。
在存在时，多糖树胶的存在量为约0.1％-约5％，优选约0.5％-约3％，基于组合物的总重量计。在一个优选的实施方案中，存在大约2.5％重量的多糖树胶。
多糖树胶的任选替换物是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的一个常见变型在种属上被称作″卡波姆″。卡波姆是与聚链烯基聚醚光交联的聚丙烯酸聚合物。其可以从B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)买到，其牌号是″CARBOPOLTM″。一个特别优选的卡波姆变型是被称作″CARBOPOL 940″的卡波姆变型。
其它适合使用的那些聚丙烯酸聚合物可以从市场上买到，其牌号是″PemulenTM″(B.F.Goodrich Company)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯与一个或多个丙烯酸、异丁烯酸或它们的简单酯的单体的共聚物，所述单体与蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交联。POLYCARBOPHILTM产品是与丁二烯二醇交联的聚丙烯酸。
必需的亲脂性化合物的浓度根据其它因素例如所要求的半固体的稠度和所需皮肤渗透促进效果而变化。亲脂性化合物的适宜浓度为约0.5％-约40％重量，基于组合物的总重量计。优选的局部施用组合物含有的亲脂性化合物为约7％-约40％重量，基于组合物的总重量计。
在使用脂族醇和脂族酯的混合物的情况下，醇的适宜量为约0.5％-约75％。在一个优选的实施方案中，醇的量为约5％-约15％，同时脂族酯的量为约2％-15％(同样基于组合物的总重量计)。在另一个优选的实施方案中，醇的量为约0.5％-约10％，同时脂族酯的量为0％-约10％(同样基于组合物的总重量计)。
任选但优选的组分是乳化剂。适宜的乳化剂将会显示大于10的亲水-亲油平衡值。蔗糖酯，特别是蔗糖硬脂酸酯可用作组合物的乳化剂蔗糖硬脂酸酯是得自商业来源的众所周知的乳化剂。当使用乳化剂时，蔗糖硬脂酸酯以最多至占总重量的约2％的量存在为优选。也可以将优选的蔗糖硬脂酸酯乳化剂的量表示为乳化剂与多糖树胶的重量比例。
其它适宜的乳化剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、长链醇，优选十六醇十八醇混合物、和脂肪酸甘油酯。
适宜的聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯包括单月桂酸酯(Tween 20，Span20)、一棕榈酸酯(Tween 40)、一硬脂酸酯(Tween 60)、和一油酸酯(Tween 80)以及它们的混合物。优选的脂肪酸甘油酯包括甘油单油酸酯、triolean、三肉豆蔻精和三硬脂精。
另一任选组分是防泡剂，一种可以减少在制备完成后由于摇动或搅动而形成泡沫倾向的化学物品。硅氧烷是优选的防泡剂；然而，各种醇和类脂也表现相似的特性。除了醇以外，选择的防泡剂必须有效而浓度相对较低，并且微量使用。例证性的防泡剂是聚二甲基硅氧烷、鲸蜡基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷与水合二氧化硅的混合物、异丙醇、己醇、甲硅烷氧基硅酸三甲酯、三苯基聚三甲基硅氧烷等。特别优选的防泡剂是具有平均链长200-300个二甲基硅氧烷单元的聚二甲基硅氧烷与水合二氧化硅的混合物，这种防泡剂可以从市场上买到，牌号为SIMETHICONE USP，由Dow Coming Corporation，Michigan制造。
如果需要的话，组合物可以包含缓冲剂系统。对缓冲剂系统加以选择，以便使组合物的pH值保持或缓冲在要求的范围内。术语“缓冲剂系统”或“缓冲剂”是指溶质，当在水溶液中时，这种溶质可以使该溶液稳定，从而防止在加入酸或碱时pH(或氢离子浓度或活性)产生大的变化。象这样决定着阻止pH从起始缓冲的pH值在上述范围内变化的溶质是众所周知的。尽管有无数的适宜缓冲剂，但磷酸钾一水合物被证明对于本发明组合物有效因之将其作为优选。
药物组合物的最终pH值可以在生理相容的范围内变化。必然地，最终pH值不能刺激人的皮肤，并且优选便利PGE化合物的经皮传送。在不违背这种限制的情况下，需要时可以对pH加以选择，以改善PGE化合物的稳定性并调整粘稠度。在一个实施方案中，优选的pH值为约3.0-约7.4，更优选约3.0-约6.5，最优选约3.5-约6.0。
对于优选的局部递送载体，组合物的剩余组分是水，而水必须是纯化的，例如去离子水。这样的递送载体组合物含有的水范围为约50％-约95％，基于组合物总重量计。水存在的具体量的大小不是关键，然而应该是可以调整的，以便获得要求的粘度(通常约50cps-约10,000cps)和/或其它组分的浓度。局部递送载体优选具有至少约30厘泊的粘度。
其它已知经皮渗透增强剂也可以被用来促进E类前列腺素化合物的递送。示例是亚砜例如二甲亚砜(DMSO)等；环酰胺例如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone，Nelson Research，Inc.的注册商标)等；酰胺例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)N，N-二乙基甲苯酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基辛酰胺、N，N-二甲基癸酰胺等；吡咯烷酮衍生物例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸、N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮或它们的脂肪酸酯、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮等；多元醇例如丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、一缩二丙二醇、甘油、己三醇等；直链和支链脂肪酸例如油酸、亚油酸、月桂酸、戊酸、庚酸、己酸、肉豆蔻酸、异戊酸、辛戊酸、三甲基己酸、异硬脂酸等；醇例如乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、油醇、十八烷醇、亚油醇等；阴离子型表面活性剂机例如月桂酸钠、月桂基硫酸钠等；阳离子型表面活性剂例如苯扎氯铵、氯化十二烷基三甲铵、溴化十六烷基三甲基铵等；非离子型表面活性剂例如丙氧基化聚氧乙烯醚，例如，Poloxamer 231、Poloxamer 182、Poloxamer 184等，乙氧基化脂肪酸，例如，Tween 20、Myrj 45等，脱水山梨糖醇衍生物，例如，Tween 40、Tween 60、Tween 80、Span 60等，乙氧基化醇，例如，聚氧化乙烯(4)十二烷基醚(Brij 30)、聚氧乙烯(2)油基醚(Brij 93)等，卵磷脂和卵磷脂衍生物等；萜例如D-苧烯、α-蒎萜、β-蒈、α-萜松醇、香芹酮、香芹酮、薄荷酮、氧化苧烯、氧化α-蒎烯、桉树油等。
同样适宜作为皮肤渗透增强剂的是有机酸和酯例如水杨酸、水杨酸甲酯、柠檬酸、琥珀酸等。
PGE化合物稳定剂例如有机酸和醇、环糊精，着色剂，流变剂和防腐剂可以在不限制PGE化合物渗透的程度上添加。
上面所列组分可以产生稳定的组合物的任何次序和方法混合，该组合物能够最大地容纳PEG化合物例如PEG等，优选基本上均匀地分散于组合物中。一种制备这样组合物的便利方法，包括均匀地将多糖树胶(或聚丙烯酸)均匀地分散于预先混合的水/缓冲剂溶液中，然后将所得混合物彻底匀化(即混合)。当存在乳化剂时，在分散多糖树胶之前将乳化剂加到水/缓冲剂中。任何将pH值调整至要求水平的适宜方法都可以使用，例如，通过添加浓磷酸或氢氧化钠。
然后在使用前将含有或不含渗透增强剂的PGE化合物合合于其中并混合。
所得组合物随时可以用于局部、intrameatal、或阴道给药。
这些组合物可以用于外周血管疾病、男性阳痿和其它用PEG治疗或可以用PEG治疗的病症的长期治疗，同时避免与其它递送方法有关的低生物利用度和快速的化学分解。
在一个实施方案中，准备好用于给药的制剂含有约0.01％-约5％改性的多糖树胶；约0.001％-约1％PGE化合物，优选PGE1，或它们的生理学相容性盐、它们的低级烷基酯和它们的混合物；约0.5％-10％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯或它的盐；约0.5％-10％选自下列的低级醇乙醇、丙醇、异丙醇和它们的混合物；约0.5％-约10％选自下列的酯月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和它们的混合物；基于制剂的重量计，以及酸性缓冲剂。优选该制剂也包含最多至约2％重量的蔗糖硬脂酸酯。
不对PGE化合物的效果带来不利影响的治疗组合物的各种变化，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因而属于本发明的范围之内。例如，如上面所述，额外的组分例如着色剂、抗微生物防腐剂、乳化剂、滑润剂、香味剂、PGE化合物稳定剂等，都可以包含在内，只要所得制剂保持所要求的特性。当存在防腐剂时，防腐剂通常以约0.05-约0.30％的量添加。适宜的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯(甲基PABA)、对羟基苯甲酸丙酯(丙基PABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。适宜的香味剂和香料在本领域是已知的；适宜的香料最多至约5％并且香料在本领域是已知的；适宜的香味剂最多至约5％桃金娘烯醇，优选约2％桃金娘烯醇，基于组合物的总重量计。如果需要，本发明组合物也可以包含少量约0.01-约4％重量的局部麻醉剂。典型的局部麻醉剂包括利度卡因、苯唑卡因、达克罗苧、地布卡因、它们的生理学相容性盐和混合物。在优选的实施方案中，局部麻醉剂为约0.5％达克罗苧，基于组合物的总重量计。
例证性二隔室剂型表示如下量，重量份活性剂隔室优选更优选PGE10.025-10 0.05-0.52-(N，N-二甲基氨基) 0.025-10 0.05-2.5-丙酸十二烷酯·HCl乳糖1-50 2.5-10惰性剂隔室羟丙基甲基纤维素0.05-2.5 1-6聚硅氧烷防泡剂 0.001-5 0.1-2羟丙基-β-环糊精0.5-25 1-10水(去离子或U.S.P.) 5-75 20-60乙醇5-75 20-60如果需要，也可以包含防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、benzethonium chloride等。
另外一种二隔室剂型也表示如下量，重量份活性剂隔室PGE10.22-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯·HCl 2.5非水乙醇，USP 5惰性剂隔室瓜耳树胶 2.5月桂酸乙酯 3水，USP，用0.1M KH2POyNF100缓冲至pH5.5，适量氢氧化钠，适量，pH5.5用于浇注含有PGE1薄膜的例证性两部份组合物表示如下。
量，重量份优选更优选部分APGE10.025-100.05-0.52-(N，N-二甲基氨基)-0.025-100.05-2.5丙酸十二烷酯·HCl羟丙基-β-环糊精0.05-25 1-10部分B羟丙基甲基纤维素0.05-25 1-6聚乙二醇8000粉末0.05-25 0.5-5聚硅氧烷防泡剂 0.001-5 0.1-2羟丙基-β-环糊精0.5-25 1-10水(去离子或U.S.P.) 5-9020-60乙醇5-7520-60
把部分A和B在搅拌下混合，将所得混合物在表面上浇注成薄层，使乙醇蒸发产生薄层状物，即，片或薄膜，这取决于浇注薄层的厚度。
通过下面的实施例，对本发明予以进一步例证说明。
实施例1两隔室包装的剂型通过将羟丙基甲基纤维素(2克；MethocelE4M；Dow ChemicalCo.)、聚乙烯醇8000粉末(0.5克)、去离子水(97.5克)和微量防泡剂(Simethicone；Dow Coming Corp.，Midland，MI)混合在一起，制备粘性局部递送载体。
首先把等份试样的去离子水(约25克)加热至大约80℃，然加入羟丙基甲基纤维素(2克)同时搅拌直到溶解为止。向所得热的溶液中加入微量防泡剂。
将聚乙二醇粉末(0.5克；PEG 8000)加到冷的去离子水(50克)中同时搅拌直到溶解为止，得到冷的聚乙二醇溶液。
将获得的冷和热的溶液在搅拌下合并在一起，向合并的溶液(适量100克)中加入更多的去离子水，然后在继续搅拌下把制得的溶液放置于冰浴中并冷却至30℃。测量所得溶液的pH值为6.25。
该溶液适合作为两隔室剂型中的惰性剂隔室的组分。可以加入乙醇以制得适用于浇注片状单位剂量例如薄膜或片的溶液。
通过将干的前列腺素E1(0.018克)与2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯(0.12克)相混合，制备活性剂隔室的组分。
然后将如上面所述制备的活性组分与3克上面所述惰性组合物混合，并加入乙醇(3克)。
这样，就获得适合用于局部或intrameatal给药的澄清、粘性的凝胶。测量所得凝胶的pH值为4.5。
实施例2包含PGE1和皮肤渗透增强剂的薄膜用6-mil薄膜涂铺器将一份如实施例1中所述制备的透明凝胶摊铺在玻璃盘上，然后干燥数小时直到产生薄膜为止。一经加入少量的水(100毫克)，在大约15秒钟内，1平方英寸的薄膜就重新构成澄清凝胶。
实施例3包含PGE1的薄膜把PGE1粉末(0.024克)与具有下列组分的水溶液混合羟丙基甲基纤维素0.06克PEG 8000粉末0.015克去离子水2.925克非水乙醇3克然后按照如上面实施例1中所述的相同的方法制备。将PGE1与水溶液的所得组合物剧烈摇动15-30秒钟，直到PGE1溶解入溶液为止。
把所得溶液倒入玻璃盘，然后在周围环境下干燥大约3.5小时。获得在玻璃盘中基本上均匀分散的含有PGE1的薄膜。
实施例4包含PGE1和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯的薄膜用实施例3的方法，将PGE1(0.024克)和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯(0.03克)溶解入含有下列组分的水溶液中羟丙基甲基纤维素0.06克PEG 8000粉末0.015克去离子水2.9克非水乙醇3克把所得溶液倒入玻璃盘中，用6-mil.薄膜涂铺器摊铺，然后干燥约3.5小时。获得在玻璃盘中基本上均匀分散的含有PGE1和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯的干燥薄膜。该薄膜是易于与水溶混的。
权利要求
1.包含基本上均匀分散于载体片中的前列腺素E类化合物的非水固体剂型。
2.权利要求1的固体剂型，其中载体片是水溶性的。
3.权利要求1的固体剂型，其中载体可以溶入生理学相容的非水溶剂中。
4.权利要求1的固体剂型，其中前列腺素E类化合物选自前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3。
5.权利要求1的固体剂型，其中化合物是前列腺素E1。
6.权利要求1的固体剂型，其中化合物是前列腺素E2。
7.权利要求1的固体剂型，其中化合物是前列腺素E3。
8.权利要求2的固体剂型，其中载体片包含羟甲基纤维素。
9.权利要求2的固体剂型，其中载体片包含聚乙烯吡咯烷酮。
10.权利要求1的固体剂型，其中载体片包含皮肤渗透增强剂。
11.权利要求10的固体剂型，其中皮肤渗透增强剂选自2-(N-取代的氨基)链烷酸烷基酯、(N-取代的)-链烷醇链烷酸酯、它们的生理学相容性盐和它们的混合物。
12.权利要求10的固体剂型，其中皮肤渗透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯。
13.包装的多组分剂型，所述剂型包括含有前列腺素E类化合物和填充剂的密封的活性剂隔室，和含有生理学相容的粘性局部递送载体的密封的惰性剂隔室，所述粘性局部递送载体具有至少50cps的粘度。
14.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物基本上均匀地分散于载体片中。
15.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物基本上均匀地分散于水溶性载体片中。
16.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物基本上均匀地分散于可在生理学相容性非水溶剂中溶解的载体片中。
17.权利要求13的剂型，其中粘性局部递送载体是乳膏。
18.权利要求13的剂型，其中粘性局部递送载体是凝胶。
19.权利要求13的剂型，其中粘性局部递送载体是软膏。
20.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物是前列腺素E1。
21.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物是前列腺素E2。
22.权利要求13的剂型，其中前列腺素E类化合物是前列腺素E3。
23.权利要求23的剂型，其中所述活性剂隔室也包含皮肤渗透增强剂。
24.权利要求23的剂型，其中皮肤渗透增强剂选自2-(N-取代的氨基)链烷酸烷基酯、(N-取代的)-链烷醇链烷酸酯、它们的生理学相容性盐和它们的混合物。
25.权利要求23的剂型，其中皮肤渗透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯。
26.权利要求23的剂型，其中皮肤渗透增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯盐酸盐。
27.权利要求13的剂型，其中皮肤增强剂是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯盐酸盐结晶。
28.权利要求13的剂型，其中惰性剂隔室也包含皮肤渗透增强剂。
全文摘要
作为非水组合物的前列腺素E类化合物(PGE化合物)是稳定的，该组合物包含所述化合物以及填充剂，所述填充剂可以是非水液体或片、薄膜或粉末形式的固体。所述组合物可以任选包括皮肤渗透增强剂。非水固体剂型包含基本上均匀分散于载体片或薄膜中的PGE化合物。
文档编号A61F13/00GK1756532SQ200380110112
公开日2006年4月5日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年1月3日
发明者Y·J·莫, D·W·弗兰克 申请人:尼克斯梅德控股公司