专利名称：黄虎前列胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药成药及其生产工艺领域，特别涉及一种治疗前列腺疾病的胶囊剂及其制药方法。
背景技术：
与本发明相近的中成药是适用于慢性前列腺炎湿热挟瘀症的药品，名称为前列泰片。该中药制药成分(处方)有益母草750g、扁蓄500g、红花200g、油菜蜂花粉100g、知母(盐炒)150g、黄柏(盐炒)150g。用上述6味中药材加工制得的前列泰片具有清热利湿、活血散结功能。
前列泰片的制备方法是以上各味，油菜蜂花粉破壁后用高速粉碎机粉碎过筛，细粉备用。其余益母草等加水煎煮两次，每次两小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.33～1.37(50±1℃热测)的清膏，减压干燥，粉碎；将膏粉与油菜蜂花粉细粉及羧甲基淀粉钠20g，淀粉40g充分混合，用75％的乙醇制粒，压成1000片，包糖衣，即得。片芯重0.44g。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，开发一种用于治疗前列腺病的新药，并高效提取中药材的有效成分，选择合适的剂型，达到开发一种疗效高、无毒副作用的治疗前列腺病新药品的目的。
本发明的黄虎前列胶囊以下列中药材为原料药，由原料药或其提取的有效成分组成，原料药按质量配比为车前子1份、黄柏4～6份、蓄1.5～2.5份、白花蛇舌草2～4份、茯苓1.5～2.5份、黄芪1.5～2.5份、淫羊藿4～6份、鹿茸0.4～0.6份。蒲黄1.5～2.5份、鱼腥草1.5～2.5份、败酱草1.5～2.5份、黄连1.5～2.5份、虎杖2～3份、蜈蚣0.06～0.09份、川牛膝1～2份、泽兰1.5～2.5份和蒲公英2～3份。
上述十七味中药材中，车前子为车前科植物车前Plantago asiatica L.或平车前Plantagodepressa Willd.的干燥成熟种子。黄柏为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.或黄檗Phellodendron amurense Rupr.的干燥树皮。蓄为蓼科植物蓄Polygonum aviculare L.的干燥地上部分。白花蛇舌草本品为茜草科植物白花蛇舌草Hedyotis diffusa Willd.的干燥全草。茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。淫羊藿为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicormun Maxim.、箭叶淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimedium pubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying、或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanumNakai的干燥地上部分。鹿茸为鹿科动物梅花鹿Cervus nippon Temminck或马鹿Cervus elaphus Linnaeus的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角。蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typha orientalis Presl、或同属植物的干燥花粉。鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的干燥地上部分。败酱草为败酱科植物黄花败酱Patrinia scabiosaefokia Fisch.或白花败酱Patrinia villosa Juss.的干燥带根全草。黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall的干燥根茎。虎杖本品为蓼科植物虎杖Polygonumcuspidatum Sieb.Et Zucc.的干燥根茎和根。蜈蚣为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣Scolopendra subspinipes mutilans L.Koch的干燥体。川牛膝为苋科植物川牛膝Cyathula officinalis Kuan的干燥根。泽兰为卷柏科植物毛叶地瓜儿苗Lycopus lucidus Turcz.var.hirtus Regel的干燥地上部分。蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacum monogolicum Hand.-Mazz.、碱地蒲公英Taraxacum sinicumKitag.或同属数种植物的干燥全草。
原料药中，车前子为处方中的君药，具有得水通淋、祛瘀排毒之功效。含有有机酸类、多糖类成分，黄酮类物质及环烯醚萜苷类、苯丙苷类等，本处方以水煎提取其主要有效成分。
黄柏、黄连、蓄、白花蛇舌草、茯苓、蒲公英为本处方中臣药。黄柏味苦性寒，苦能燥湿、寒能清热，其性沉降，善达下焦，长于苦燥下焦及膀胱湿热，又善于泻相炎而坚肾阳，且能解毒，故有清热燥湿，清热解毒之功效；黄连大苦大寒，既能解热毒，又能清热燥湿、泻火，故凡湿热用之；蓄专除膀胱湿热而利尿通淋；白花蛇舌草性寒味淡，具有清热解毒得湿通淋的功效，凡湿热淋病皆可应用；茯苓性平味甘淡，甘能补益、淡能渗利、性平缓和、补而不峻、利而不猛，长于通调水道而下水气，使下焦之气顺畅、湿热自除之；蒲公英泄湿热，通淋浊，湿热之证用之。
虎杖为臣药，味苦性寒，既走气分，又入血分，既能行血消瘀、凉血分，解毒，又可清肝胆而除气分湿热，主要含有蒽醌类、二苯乙烯类、水溶性多糖和鞣质等成分。本处方中以乙醇提取其主要有效成分大黄素，并测其含量作为本品的控制指标。
淫羊藿、黄芪、蒲黄为方中佐药；川牛膝为使药；鹿茸、蜈蚣为动物药。
由此，本发明的黄虎前列胶囊具有扶正固本，祛瘀通淋，利湿排毒的功能。用于急、慢性前列腺炎，前列腺增生，以及由前腺炎引起的神疲乏力，腰膝酸软，小腹附坠胀，小便不畅，面色萎白，尿频，尿急，尿道涩痛，淋浊，尿滴沥，血尿，性欲减退等病症。
黄虎前列胶囊以虎杖乙醇提取其主要有效成分大黄素含量作为检验、控制指标。若大黄素含量0.88～1.16mg/粒，每粒重0.27～0.33g，则用药量为口服一日三次，一次2～3粒。
本发明的黄虎前列胶囊的制备方法是，以车前子1份、黄柏4～6份、蓄1.5～2.5份、白花蛇舌草2～4份、茯苓1.5～2.5份、黄芪1.5～2.5份、淫羊藿4～6份、鹿茸0.4～0.6份。蒲黄1.5～2.5份、鱼腥草1.5～2.5份、败酱草1.5～2.5份、黄连1.5～2.5份、虎杖2～3份、蜈蚣0.06～0.09份、川牛膝1～2份、泽兰1.5～2.5份、蒲公英2～3份为原料，经动物药粉碎、醇提、提取挥发油、水煎煮及醇沉(乙醇沉淀)、干膏粉碎、混料包装制得产品。
所说的动物药粉碎，是对鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；所说的醇提，是对黄芪、淫羊藿、蒲黄和虎杖四味药材加总质量的8～10倍量的70～90％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～1.5小时，合并提取液，滤过，得醇提液备用；所说的提取挥发油，是对鱼腥草、泽兰和败酱草三味药材提取挥发油，提取时间为10～12小时，提取后的挥发油用β-环糊精以挥发油(ml)∶环糊精(g)为1∶6～1∶8的比例在40～60℃下采用饱和水溶液法包合，搅拌时间为2～3小时；提取挥发油后的煎液及药渣备用；
所说的水煎煮及醇沉，是对车前子包煎，与黄柏、蓄、白花蛇舌草、茯苓、黄连、川牛膝和蒲公英共八味药材加总质量的8～10倍量水煎煮第一次1～2小时，滤液；加入提取挥发油后的药渣再加8～10倍量水煎煮第二次1～2小时和第三次水煎煮1小时，滤液；合并水煎煮滤液和提取挥发油后的煎液，滤过，滤液浓缩至60℃下相对密度为1.10～1.15的清膏，冷至室温，缓慢加入乙醇，使含醇量达60～70％，静置24小时，滤过；所说的干膏粉碎，是对醇沉得到的滤液和醇提液一并减压回收乙醇浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉；所说的混料包装，是将鹿茸蜈蚣细粉、干膏粉碎得到的细粉及β-环糊精包合物配研，混匀，装胶囊。
本发明的方法是经过研究筛选，每一工艺步骤都采用了优选方案。比如，败酱草、泽兰、鱼腥草三味药中含有挥发油类成分，所以要先提取挥发油，以免有效成分损失。再如，为了减少胶囊的服用量和引湿性，在水煎煮的基础上进行乙醇沉淀法，以除去一些多糖类及粘性物质，减小浸膏的出膏量及粘性，故在水煎煮的基础上进行了乙醇沉淀。因此本发明的方法科学合理，工艺稳定，成品率高，可以以较小的剂量达到较好的疗效，能保证药品质量和方便患者用药。
采用本发明的原料药处方和制药方法得到的产品药理实验结果表明黄虎前列胶囊1.8～0.45g/Kg灌胃给药，对大肠肝菌引起大鼠慢性细菌性前列腺炎及消痣灵所致大鼠慢性非细菌性前列腺炎均有明显的治疗作用；对大肠肝菌引起大鼠急性细菌性前列腺炎及角叉菜胶所致大鼠急性非细菌性前列腺炎均有明显的抑制作用；明显抑制大鼠慢性肉芽组织增生，抑制大鼠白细胞趋化反应；对大鼠角叉菜胶性足肿胀有一定的抑制作用；2.4～1.2g/Kg灌胃给药可明显抑制冰醋酸所致小鼠扭体反应。表明黄虎前列胶囊对急、慢性前列腺炎，前列腺增生等症具有良好的治疗效果。
采用小鼠一次灌胃检测黄虎前列胶囊急性毒性，结果表明其毒性很低。大鼠长期毒性实验恢复期，除个别动物出现间质性肺炎外，其它动物未发现在送检脏器中引起明显、有规律性的病变，送检的标本中未引起明显形态学改变。
具体实施例方式
实施例1 一种原料药处方及制备的成药本发明的黄虎前列胶囊以下列中药材为原料药，由原料药或其提取的有效成分组成。一种原料药及其用药质量如下列车前子 80g 黄柏 400g蓄160g白花蛇舌草 240g茯苓 160g黄芪160g淫羊藿 400g鹿茸 40g 蒲黄160g鱼腥草 160g败酱草160g黄连160g虎杖200g蜈蚣 6g 川牛膝 100g泽兰160g蒲公英200g以该处方计，处方粉碎药材(鹿茸和蜈蚣)的出粉量为45.17g，醇提的干膏粉碎后能出96.6g，水提醇沉的干膏粉碎后能出154.4g，再加上环糊精包合物，在完成提取、浓缩、粉碎、混合均匀的工作基础上，采用药粉直接灌装。装入胶囊按每粒0.30g计算，可以出1000粒。不用添加任何辅料，得到了良好的成品。同时实验中以休止角的大小为指标，考察成品颗粒的流动性，证明产品流动性较好，无需再添加滑石粉等材料。
实施例2 一种优选的黄虎前列胶囊的制药过程以实施例1的十七味药为原料药；鹿茸和蜈蚣两味药材粉碎成细粉，备用；黄芪、淫羊藿、蒲黄和虎杖四味药材加总质量的8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，得醇提液备用；鱼腥草、泽兰和败酱草三味药材提取挥发油，提取时间为12小时，提取后的挥发油用β-环糊精以挥发油(ml)∶环糊精(g)为1∶6的比例在60℃下采用饱和水溶液法包合，搅拌时间为3小时，所得β-环糊精包合物、提油后煎液和提油后药渣备用；其余八味药材加总质量的10倍量水煎煮3次，第一次2小时，加入提油后药渣再煎煮第二、第三次各1小时；合并煎液，并加入提油后煎液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，冷至室温，缓慢加入乙醇，使含醇量达60％，静置24小时，滤过，得醇沉滤液；醇沉滤液同醇提液一并减压回收乙醇浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉；再与鹿茸、蜈蚣细粉及β-环糊精包合物配研，混匀，装胶囊，制成1000粒本发明的药品。
实施例3 醇提黄芪、淫羊藿、蒲黄和虎杖的工艺方案的选择为了全面考察醇提工艺的条件，把乙醇浓度(50％、70％、90％)，提取时间(1、1.5、2小时)，提取次数(1、2、3次)，乙醇用量(四味中药材质量的8、10、12倍量)，作为考察因素，每个因素选取括号内的三个水平安排正交试验，以大黄素的含量为考核指标。较好的几组数据见表1。
表1
经方差分析法分析可知，乙醇浓度、提取次数对大黄素的含量有显著影响。乙醇浓度为50％、提取次数为1，效果较差。故合适的醇提工艺条件是加8～10倍量的70～90％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～1.5小时；最佳工艺条件是8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次提取时间为1小时，可以节约乙醇又不影响有效成分提取的含量。
实施例4 鱼腥草、泽兰和败酱草三味药材提取挥发油及挥发油包合工艺方案的选择由于鱼腥草、泽兰和败酱草三味药中含有挥发油类成分，所以要先提取挥发油，以免有效成分损失。取败酱草、泽兰、鱼腥草各160克，加总质量10倍量水，加热回流提取挥发油，结果见表2。
表2提取时间(h) 4 6 8 10 12 14 16出油量(ml)0.20.30.330.360.40.40.4从表2可以看出，出油量从12小时以后就不在增加，故将挥发油的提取时间定为10～14小时。最佳提取时间为12小时。
为考察挥发油包合工艺的条件，把β-环糊精(g)∶挥发油(ml)(4∶1、6∶1、8∶1)、包合温度(40℃、60℃、80℃)、包合时间(1小时、2小时、3小时)作<p>表3室内空气中细菌的杀灭效果三
经上述测试，依据国家医院消毒卫生标准(GB15982-1995)，本发明对空气中细菌的杀灭比较理想，消毒0.5小时后即达到特殊手术室的卫生要求，并与文献报道(薛文英等，空气洁净器消毒效果的实验研究，中华医院感染学杂志，2000；10(6)449)比较，其对空气中细菌的杀灭效果优于该论文报道的同类产品消毒水平。
从方差分析表可以看出，提取次数对盐酸小檗碱的含量含量有显著性影响，水提次数3次效果好。提取时间2，1，1小时效果好，1，1，1小时次之，2，2，1小时将降低生产效率。加水量选8～10倍效果好。最佳水提工艺条件为加水量为药材量的10倍，提取次数为3次，第一次2小时，第二、三次每次1小时。
为了减少胶囊的服用量和引湿性，在水煎煮的基础上要进行乙醇沉淀。在进行乙醇沉淀时，水溶液首先要浓缩到到一定的稠度。为此先考察不同的密度的水溶液进行沉淀是否会对小檗碱的含量有所影响。考察结果表明，浓缩后的相对密度对小檗碱的含量影响不大，故从节省乙醇方面考虑，采用将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15时，进行乙醇沉淀工艺。
考察醇沉浓度对盐酸小檗碱含量的影响，以乙醇进行不同浓度的醇沉，以黄连及黄柏中盐酸小檗碱的含量为考核指标进行试验优选。结果如表5，表5内的数据为盐酸小檗碱含量mg/每份。
表5
结果表明，醇沉浓度为60％的，盐酸小檗碱含量略高，70％醇沉盐酸小檗碱含量次之。由于60％醇沉时醇的用量少，故水煎后采用60％醇沉最佳。
实施例6 制剂成型工艺和工艺稳定的考察本发明的黄虎前列胶囊为硬胶囊剂，不需复杂的成型工艺，在完成提取、浓缩、粉碎的工作基础上，采用药粉直接灌装，不加任何辅料。考察成品颗粒的流动性表明无需再添加滑石粉等辅料。
按实施例2处方的10倍投料，分别制备三批样品，每批10000粒黄虎前列胶囊。其产品成品量分别为2950g(0.29g/粒)、2928g(0.29g/粒)、2887g(0.285g/粒)；成品率分别为97.4％、96.4％、97.1％；大黄素含量分别为1.16mg/粒、1.06mg/粒、1.10mg/粒。并且经卫生学检查，细菌数、霉菌数、大肠杆菌、沙门菌、活螨均符合卫生学检验要求。经考察本发明的制备方法工艺稳定，产品合格稳定。
权利要求
1.一种黄虎前列胶囊，以中药材为原料药，由原料药或其提取的有效成分组成，其特征在于，原料药及按质量配比为车前子1份、黄柏4～6份、萹蓄1.5～2.5份、白花蛇舌草2～4份、茯苓1.5～2.5份、黄芪1.5～2.5份、淫羊藿4～6份、鹿茸0.4～0.6份、蒲黄1.5～2.5份、鱼腥草1.5～2.5份、败酱草1.5～2.5份、黄连1.5～2.5份、虎杖2～3份、蜈蚣0.06～0.09份、川牛膝1～2份、泽兰1.5～2.5份和蒲公英2～3份。
2.按照权利要求1所述的黄虎前列胶囊，其特征在于，所说的原料药及按质量配比为车前子 80g 黄柏400g 萹蓄160g白花蛇舌草 240g茯苓160g 黄芪160g淫羊藿 400g鹿茸40g 蒲黄160g鱼腥草 160g败酱草 160g 黄连160g虎杖200g蜈蚣6g川牛膝 100g泽兰160g蒲公英 200g经粉碎药材、醇提的干膏粉碎、水提醇沉的干膏粉碎，再加上环糊精包合物，药粉直接灌装，得1000粒胶囊。
3.按照权利要求1或2所述的黄虎前列胶囊，其特征在于，以虎杖的有效成分大黄素含量作为控制指标，大黄素含量0.88～1.16mg/粒。
4.一种权利要求1的黄虎前列胶囊的制备方法，其特征在于，以车前子1份、黄柏4～6份、萹蓄1.5～2.5份、白花蛇舌草2～4份、茯苓1.5～2.5份、黄芪1.5～2.5份、淫羊藿4～6份、鹿茸0.4～0.6份。蒲黄1.5～2.5份、鱼腥草1.5～2.5份、败酱草1.5～2.5份、黄连1.5～2.5份、虎杖2～3份、蜈蚣0.06～0.09份、川牛膝1～2份、泽兰1.5～2.5份和蒲公英2～3份为原料，经动物药粉碎、醇提、提取挥发油、水煎煮及醇沉、干膏粉碎、混料包装制得产品；所说的动物药粉碎，是对鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；所说的醇提，是对黄芪、淫羊藿、蒲黄和虎杖四味药材加总质量的8～10倍量的70～90％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～1.5小时，合并提取液，滤过，得醇提液备用；所说的提取挥发油，是对鱼腥草、泽兰和败酱草三味药材提取挥发油，提取时间为10～12小时，提取后的挥发油用β-环糊精以挥发油(ml)∶环糊精(g)为1∶6～1∶8的比例在40～60℃下采用饱和水溶液法包合，搅拌时间为2～3小时；提取挥发油后的煎液及药渣备用；所说的水煎煮及醇沉，是对车前子包煎，与黄柏、萹蓄、白花蛇舌草、茯苓、黄连、川牛膝和蒲公英共八味药材加总质量的8～10倍量水煎煮第一次1～2小时，滤液；加入提取挥发油后的药渣再加8～10倍量水煎煮第二次1～2小时和第三次水煎煮1小时，滤液；合并水煎煮滤液和提取挥发油后的煎液，滤过，滤液浓缩至60℃下相对密度为1.10～1.15的清膏，冷至室温，缓慢加入乙醇，使含醇量达60～70％，静置24小时，滤过；所说的干膏粉碎，是对醇沉得到的滤液和醇提液一并减压回收乙醇浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉；所说的混料包装，是将鹿茸蜈蚣细粉、干膏粉碎得到的细粉及β-环糊精包合物配研，混匀，装胶囊。
5.按照权利要求4所述的黄虎前列胶囊的制备方法，其特征在于，所说的醇提，是加药材8倍量的70％乙醇加热回流提取3次，每次提取时间为1小时；所说的提取挥发油，提取时间为12小时，提取后的挥发油用β-环糊精以挥发油(ml)∶环糊精(g)为1∶6的比例在60℃下采用饱和水溶液法包合，搅拌时间为3小时；所说的水煎煮及醇沉，是加药材10倍量水煎煮3次，第一次2小时，加入提油后药渣再煎煮第二、第三次各1小时。
全文摘要
本发明的黄虎前列胶囊及其制备方法属中药成药及其生产工艺领域。原料药为车前子、黄柏、萹蓄、白花蛇舌草、茯苓、黄芪、淫羊藿、鹿茸、蒲黄、鱼腥草、败酱草、黄连、虎杖、蜈蚣、川牛膝、泽兰和蒲公英。经动物药粉碎、黄芪、淫羊藿、蒲黄和虎杖四味药醇提、鱼腥草、泽兰和败酱草三味药提取挥发油并环糊精包合、车前子包煎与黄柏等共八味药加入提油后的药渣水煎煮、合并水煎煮滤液和提油后的煎液醇沉、制干膏粉碎、混料包装制得产品。本发明的产品药理实验结果表明对急、慢性前列腺炎，前列腺增生等症具有良好的治疗效果。本发明的制药方法科学合理，工艺稳定，成品率高，方便患者用药，可以以较小的剂量达到良好的疗效。
文档编号A61P13/00GK1631433SQ20041001122
公开日2005年6月29日 申请日期2004年11月15日 优先权日2004年11月15日
发明者王俭英, 任艳梅, 张虹 申请人:长春今来药业(集团)有限公司