专利名称：野花妇炎胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药成药及制药领域，特别涉及一种妇科中成药及其制备方法。
背景技术：
与本发明相近的中成药是适用于慢性附件炎、盆腔炎、阴道炎、膀胱炎、慢性阑尾炎、尿路感染等妇科疾病的药品，名称为妇炎康片。该中药制药成分有赤芍60g、土茯苓100g、三棱(醋炙)60g、川楝子(炒)60g、莪术(醋炙)60g、延胡索(醋炙)60g、芡实(炒)100g、当归100g、苦参60g、香附(醋炙)40g、黄柏60g、丹参100g、山药120g。用上述13味中药材加工制得的妇炎康片具有活血化瘀，软坚散结，清热解毒，消炎镇痛的功能。
妇炎康片的制备方法是，莪术、山药粉碎成粗粉，过筛。其余三棱等十一味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，与上述粉末混匀，干燥，研成细粉，制成颗粒，置60～90℃干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，开发一种用于治疗妇女常见病的新药，并高效提取中药材的有效成分，选择合适的剂型，达到开发一种疗效高、无毒副作用的妇科新药的目的。
本发明的野花妇炎胶囊以下列中药材为原料药，由原料药或其提取的有效成分组成，原料药按质量配比为金银花10份、连翘5～7份、黄芪11～13份、牡丹皮4～5份、板蓝根5～7份、野菊花5～7份、莪术3～4份和甘草1～3份。
上述八味中药材中，金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb、红腺忍冬Lonicera hypoglauca Miq、山银花Lonicera confusa DC.或毛柱忍冬Lonicera dasystyla Rehd.的干燥花蕾或带初开的花。连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。黄芪为为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch)Bge.var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜夹黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge的干燥根。莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulisVal.广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee etC.F.Liang或温郁金Curcuma wenyujin Y.H.chen et C.Ling的干燥根茎。甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uraensis Fisch，、胀果甘草Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。板蓝根为十字花科植物菘蓝lsatis indigotica Fort的干燥根。野菊花；本品为菊科植物野菊Chrysanthemun indicum L.的干燥头状花序。
原料药中，金银花性味甘寒，清热解毒，凉散风热，居清热解毒之首，是处方中的君药。其有效成分为绿原酸类，具有抗病原微生物、抗毒、解热抗炎及促进外周血白细胞和腹腔炎性细胞吞噬功能的作用。连翘苦微寒，清热解毒，消肿散结，对多种病原菌有显著抑制作用，并有抗炎、解热、保肝、抗过敏等作用，与金银花相须为用，增强抑菌抗炎之力，共为主药。野菊花、板蓝根为辅药。牡丹皮、莪术、板蓝根、黄芪共为佐药。甘草为使药。诸药配伍，共奏清热解毒、活血化瘀、消积散结之功。
由此，本发明的野花妇炎胶囊具有清热解毒、活血化瘀、消炎止痛的功能。主治妇女盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎、宫颈炎等引起的小腹疼痛、阴中瘙痒、盆腔肿块、带下量多色黄有异味等病症。
野花妇炎胶囊中的有效成分以金银花中所含的绿原酸为考察指标，若绿原酸含量达到3.84mg/粒，则用药量为每次服用3～4粒，每天3次。
本发明的野花妇炎胶囊的制备方法是，以金银花10份、连翘5～7份、黄芪11～13份、牡丹皮4～5份、板蓝根5～7份、野菊花5～7份、莪术3～4份、甘草1～3份为原料，经醇提、提取挥发油、水煎煮及醇沉(乙醇沉淀)、粉碎的制取备用料过程，再经混料、包装制得产品。
所说的醇提，是对金银花加8～10倍量的65～80％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，继续浓缩至稠膏状，减压干燥，得金银花干膏备用；所说的提取挥发油，是将莪术粗粉、连翘和野菊花置挥发油提取器中，加8～12倍量的水提挥发油8～16小时，所提挥发油用β-环糊精包合得到挥发油包合物，备用；过滤后的水提液另器贮存备用；药渣备用；所说的水煎煮及醇沉，是将黄芪、板蓝根、甘草和提取挥发油得到的药渣，加6～10倍的水煎煮2～3次，每次1.5～3小时，趁热滤过，合并煎液和提挥发油后的水提液，浓缩后加乙醇使含醇量达60～70％，放置20～28小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，减压干燥，得醇沉干膏备用；所说的粉碎是将牡丹皮粉碎，备用；所说的混料是，将金银花干膏和醇沉得到的干膏一同粉碎成细粉，再加入牡丹皮细粉和挥发油包合物，混匀，过筛得到产品；所说的包装，是将产品装胶囊。
上述的提取挥发油，可以采用研磨法，用β-环糊精包合，挥发油∶β-环糊精为1∶4～1∶6，包合温度为40～50℃，包合时间为0.75～1小时。
上述的水煎煮及醇沉过程中，对合并的煎液及提挥发油后的水提液进行浓缩，可以浓缩至温度60℃条件下相对密度为1.05～1.20。
本发明的方法是经过研究筛选，每一工艺步骤都采用了优选方案。比如，比较金银花醇提和水提有效成分绿原酸含量有显著不同，醇提平均为29.4mg/g，水提平均为19.7mg/g，故金银花采用醇提有效成分的方法。再如，莪术、连翘、野菊花，均主要含有挥发性成分，为处方中有效成分之一，所以需粉碎回流提取挥发油；为了避免有效成分的损失，提油后的药液及药渣应与其它药材共同煎煮入药。再如，黄芪中主要含有皂甙类成分，易溶于水，故采用水煎，板蓝根中成分较复杂，主要含有靛蓝、靛玉红、多种氨基酸类等成分都易溶于水，故采用水煎煮；甘草中抗炎成分为甘草甜素，它极易溶于水，所以采用水煎煮。为了减少胶囊剂的服用量和引湿性，在水煎煮的基础上进行乙醇沉淀法，以除去一些多糖类及粘性物质，减小浸膏的出膏量及粘性，故采用水煎煮乙醇沉淀法。再如，牡丹皮的主要成分为丹皮酚，其在低温下易挥发，将其粉碎入药，既克服了有效成分的损失问题，又节省了辅料，避免了吸潮现象。再如，剂型的选择，考虑汤剂用量大、煎煮不便的缺点，又要掩盖药物的不良气味，才选择胶囊剂。本发明的野花妇炎胶囊的制备方法科学合理，工艺稳定，成品率高，可以以较小的剂量达到较好的疗效，能保证药品质量和方便患者用药。
采用本发明的原料药处方和制药方法得到的产品，是首创中药成药产品。药理实验结果表明野花妇炎胶囊可抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀、角叉菜胶所致大鼠足肿胀及塑料环所致的大鼠子宫炎症；减少醋酸所致小鼠扭体次数，延长小鼠热板痛阈值时间；对酵母菌引起的大鼠的发热反应具有明显的抑制作用；改善肾上腺素所致大鼠急性血瘀模型血液流变学指标；促进单核巨噬细胞对血中碳粒的廓清速率，提高吞噬功能；对大鼠在体子宫运动有松弛作用。抑菌试验结果表明野花妇炎胶囊对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、化脓性链球菌等十种细菌有明显的体外抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌感染的小鼠具有保护作用。表明野花妇炎胶囊具有抗炎、镇痛、解热、抑菌、增强免疫功能和活血化瘀等方面的药理作用。
采用最大给药量小鼠灌胃检测野花妇炎胶囊急性毒性，结果小鼠行为活动正常，体重增长正常；检测血常规、血生化指标，无异常改变，说明野花妇炎胶囊毒性甚小。给大鼠灌胃检测野花妇炎胶囊长期毒性，结果大鼠体重无明显下降。病理组织学检查各脏器结构正常，无变性坏死改变，各时期各脏器病理组织学检查与对照组比较均无显著差异。其它各项血液学、血液生化学指标与对照组比较无显著差异。停药2周，各项检查均未见异常。说明野花妇炎胶囊长期给药毒性甚小。
具体实施例方式
实施例1 一种优选的原料配比及制药工艺原料及其配比金银花350g 连 翘210g黄 芪420g 牡丹皮168g板蓝根210g 野菊花210g莪 术126g 甘 草70g制法以上八味药，牡丹皮粉碎成细粉，备用；金银花加十倍量70％乙醇，加热回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，继续浓缩至稠膏状，减压干燥；莪术、野菊花、连翘三味药材，其中莪术粉碎成粗粉，置挥发油提取器中，加十倍量水提挥发油，时间为14小时，所提挥发油采用研磨法，用β-环糊精包合，油∶β-环糊精为1∶4，包合温度为40℃，包合时间为1小时，备用；水提液另器贮存，药渣与黄芪、板蓝根、甘草，加八倍量水，煎煮两次，每次2小时，趁热滤过，合并煎液及提挥发油后的水提液，浓缩至相对密度为1.10(60℃)，加乙醇使含醇量达60％，放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至稠膏状，减压干燥；与金银花干膏一同粉碎成细粉加入牡丹皮细粉、挥发油包合物，混匀，过60目筛，装胶囊制成1000粒。
经检测，绿原酸含量4.93mg/粒。
按本实施例原料药的用量计算，各原料药在35g内变化，对产品的治疗效果不会有太大影响，只要金银花和连翘不同时减少即可。
实施例2 醇提金银花的最佳方案的选择为了全面考察醇提工艺的条件，把乙醇浓度(60％、70％、80％)，乙醇用量(金银花的8、10、12倍量)，提取时间(1、1.5、2小时)，提取次数(1、2、3次)，作为考察因素，每个因素选取括号内的三个水平安排正交试验，以金银花中绿原酸的含量为考核指标。较好的几组数据见表1。
表1
试验分析可知，乙醇浓度、提取次数对提取金银花的有效成分影响较大，乙醇浓度为60％、提取次数为1，效果较差；故金银花醇提合适的工艺条件是加8～10倍量的65～80％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～2小时。
实施例3 挥发油提取时间的确定由于莪术、连翘、野菊花中均含有挥发油类成分，所以要先提取挥发油，以免有效成分损失。
试验方法取连翘300g、野菊花300g、莪术180g，加水量为药材量10倍，加热回流提取挥发油，考察挥发油提取时间与出油量的关系。结果见表2。
表2.
提取时间(h) 4 6 8 10 12 1416出油量(ml)7.58.69.39.79.91010从表2可以看出，出油量从14小时以后就不再增加，故将挥发油的提取时间选定为8～16小时，优选12～14小时。
实施例4 挥发油包合工艺条件的选择为全面考察挥发油包合工艺的条件，把油∶β-环糊精(1∶4、1∶6、1∶8)、包合时间(0.5小时、0.75小时、1.0小时)、包合温度(40℃、50℃、60℃)作为影响因素，每个因素选括号内的三个水平安排正交试验，以挥发油利用率为考核指标。比较好的几组数据见表3。
表3
试验分析表明，油与β-环糊精比例和包合温度对挥发油利用率有显著影响。试验中，效果较差的是油∶β-环糊精＝1∶8、包合时间0.50小时、包合温度60℃的组合，挥发油利用率为60.0％。由表3可以看出，在效果较好的各因素中应选择油∶β-环糊精为1∶4～1∶6，包合温度为40～50℃，包合时间0.75～1.0小时。最佳选择为油∶β-环糊精为1∶4，包合温度为40℃，包合时间1小时。
实施例5 水提工艺的选择试验是对原料药量267g进行的。其中黄芪90g、连翘45g、野菊花45g、板蓝根45g、甘草15g、莪术27g。把加水量(原料药量的8倍、10倍、12倍)、提取时间(1小时、1.5小时、2小时)、提取次数(1次、2次、3次)作为影响因素，每个因素选括号内的三个水平安排正交试验，以黄芪中黄芪甲甙的含量为考核指标。比较好的几组数据见表4。
表4
试验中，效果较差的是加水量为原料药量的12倍、提取时间为1.5小时、提取次数为1次的一组工艺条件，黄芪甲甙的含量为72.2μg/g。试验分析表明，加水量和提取次数对黄芪甲甙的含量有明显影响。从表4也可以看出水提工艺的优选条件是加水量为原料药量的8～10倍、提取时间为1～2小时、提取次数为2～3次；最佳水提工艺条件是加水量为原料药量的8倍、提取时间为2小时、提取次数为2次。
实施例6 醇沉工艺的选择为了减少胶囊剂的服用量和引湿性，在水煎煮的基础上进行乙醇沉淀，以除去一些多糖类及粘性物质，减小浸膏的出膏量及粘性，故在水煎煮的基础上进行了乙醇沉淀。现将进行不同浓度的醇沉，以黄芪中黄芪甲甙的含量为考核指标进行试验优选。试验数据见表5，表中数据为黄芪甲甙的含量(μg/g)表5
结果表明，醇沉浓度为60～70％时，黄芪甲甙含量较高，水煎后最佳条件是采用60％醇沉。
实施例7 制剂成型工艺的考察本发明的野花妇炎胶囊为硬胶囊剂，不需复杂的成型工艺，在完成提取、浓缩、粉碎的工作基础上，采用药粉直接灌装。实验证明全部粉碎，不需要加任何辅料，放置六个月药物无吸潮现象，流动性好，即可得到良好的成品。所以不需要加任何辅料。
实施例8 工艺稳定性的考察按实施例1 工艺制备三批样品，在室温条件下留样观察，按期对其外观、性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度等几方面进行考察。结果表明三批样品质量均较稳定。说明本制剂的制备工艺稳定。
权利要求
1.一种野花妇炎胶囊，原料药包括莪术，其特征是，由原料药或其提取的有效成分组成，原料药及按质量配比为金银花10份、连翘5～7份、黄芪11～13份、牡丹皮4～5份、板蓝根5～7份、野菊花5～7份、莪术3～4份和甘草1～3份。
2.一种权利要求1的野花妇炎胶囊的制备方法，其特征是，以金银花10份、连翘5～7份、黄芪11～13份、牡丹皮4～5份、板蓝根5～7份、野菊花5～7份、莪术3～4份、甘草1～3份为原料，经醇提、提取挥发油、水煎煮及醇沉、粉碎的制取备用料过程，再经混料、包装制得产品；所说的醇提，是对金银花加8～10倍量的65～80％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，继续浓缩至稠膏状，减压干燥，得金银花干膏备用；所说的提取挥发油，是将莪术粗粉、连翘和野菊花置挥发油提取器中，加8～12倍量的水提挥发油8～16小时，所提挥发油用β-环糊精包合得到挥发油包合物，备用；过滤后的水提液另器贮存备用；药渣备用；所说的水煎煮及醇沉，是将黄芪、板蓝根、甘草和提取挥发油得到的药渣，加6～10倍的水煎煮2～3次，每次1.5～3小时，趁热滤过，合并煎液和提挥发油后的水提液，浓缩后加乙醇使含醇量达60～70％，放置20～28小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，减压干燥，得醇沉干膏备用；所说的粉碎是将牡丹皮粉碎，备用；所说的混料是，将金银花干膏和醇沉得到的干膏一同粉碎成细粉，再加入牡丹皮细粉和挥发油包合物，混匀，过筛得到产品；所说的包装，是将产品装胶囊。
3.按照权利要求2所述的野花妇炎胶囊的制备方法，其特征是，所说的提取挥发油，采用研磨法，用β-环糊精包合，挥发油∶β-环糊精为1∶4～1∶6，包合温度为40～50℃，包合时间为0.75～1小时。
4.按照权利要求2或3所述的野花妇炎胶囊的制备方法，其特征是，所说的水煎煮及醇沉过程中，对合并的煎液及提挥发油后的水提液进行浓缩，是浓缩至温度60℃条件下相对密度为1.05～1.20。
全文摘要
本发明的野花妇炎胶囊及其制备方法属中成药药品及制药领域。野花妇炎胶囊由原料药或其提取的有效成分组成，原料药及按质量配比为金银花10份、连翘5～7份、黄芪11～13份、牡丹皮4～5份、板蓝根5～7份、野菊花5～7份、莪术3～4份和甘草1～3份。经对金银花醇提；对莪术粗粉、连翘和野菊花提取挥发油并用β－环糊精包合；对黄芪、板蓝根、甘草和提油得到的药渣水煎煮并合并提油得到的水提掖再醇沉；将牡丹皮粉碎等制取备用料过程，再混料包装得产品。本发明的野花妇炎胶囊以金银花、连翘为主药，具有清热解毒、活血化淤、消炎止痛的功能，主治妇科炎症。本发明的方法科学合理，工艺稳定，成品率高，保证药品质量和方便患者用药。
文档编号A61P15/00GK1631414SQ20041001122
公开日2005年6月29日 申请日期2004年11月15日 优先权日2004年11月15日
发明者王俭英, 任艳梅, 张虹 申请人:长春今来药业(集团)有限公司