专利名称：含丹参的药物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术：
阿司匹林属于非甾体抗炎药，是一种有效的解热镇痛抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的合成，该药物最常见的副作用是胃肠道反应，如食欲不振、溃疡，甚至穿孔；过敏反应；还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的适应证也由治疗发热、轻度至中等度的头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及痛经、风湿病等拓展到脑动脉硬化、冠心病、心肌梗死的治疗和二级预防。目前，阿司匹林被广泛的应用于心脑血管疾病的治疗，其作用机理是阿司匹林在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促进血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，但研究发现，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象称为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心脑血管疾病，不仅不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。目前对阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶标法测定患者提供用药前尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，本发明正是在此基础上完成的。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，以理血药为主的中药组方的研究也日益深入。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。《素问·痹论篇》谓“心痹者，脉不通”，据此可见，气滞血瘀是冠心病的主要中医病理基础，由于气和血是人体生命活动能的源泉，凡疾病的病理变化无不涉及到气血问题，气与血之间相互影响又相互依存，故有“气行则血行，气滞则血瘀”，“气为血帅，血之运行须依赖气之推动”，因而益气活血、通络止痛当是中医治疗胸痹、心痛的基本法则。根据上述原则，有人选取了丹参、赤芍、川芎、红花、降香制成的药物制剂。试验与临床证明其具有行气活血，化瘀通脉的功效。目前主要用于气滞血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脉弦；冠心病，心绞痛，心肌梗塞属上述证候者。本发明的研究也主要集中在冠心病、心绞痛的治疗上，但有关该药物组合物是否具有抗阿司匹林抵抗作用以及用于阿司匹林抵抗患者的治疗尚未见报道，本发明正是在此基础上进行研究所得到的。
发明内容
本发明的目的在于提一种药物组合物在制备治疗抗阿司匹林抵抗的药物中的新用途。
本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病发病率居高不下的情况下，如何能更有效的治疗和预防心脑血管疾病，是非常重要的事情，临床常用的阿司匹林在治疗和预防心脑血管疾病的过程中，出现了阿司匹林抵抗现象，本发明人正是在此前提条件下，对目前常用的用于治疗心脑血管疾病的药物，特别是中药或组合物进行筛选，发现一种用于抗阿司匹林抵抗的药物。本发明药物组合物经临床观察在一定剂量下单独或联合阿司匹林一起使用，可以明显改善“阿司匹林抵抗”患者的症状。结果表明，原用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的本发明药物组合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本发明药物组分组成、用量都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效组合物成分包括丹参、赤芍、川芎、红花、降香，其用量配比为丹参17.65～52.94％、赤芍8.25～26.48％、川芎8.25～26.48％、红花8.25～26.48％、降香5.88～17.64％；优选的各组分用量配比为丹参28.75～45.34％、赤芍12.25～20.75％、川芎12.25～20.75％、红花12.25～20.75％、降香8.55～14.45％；最佳的各组分用量配比为丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明药物的制备方法如下取丹参456g、赤芍228g、川芎228g、红花228g、降香152g备用；以上五味，除红花外，其余丹参等四味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液；红花加水适量，80℃温浸二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏状，在80℃干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖和糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1300g，即得。
本发明药物的另一制备方法如下取丹参375g、赤芍187.5g、川芎187.5g、红花187.5g、降香125g备用；以上五味，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余赤芍等四味用85％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.35～1.40(50℃)，加辅料适量，制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。
本发明药物可以制成滴丸剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液、颗粒制剂形式。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
以上各组成中的单味中药，尤其是佐药、使药或佐药与使药，可以单独或同时被适当的具有相同药性、功效的中药替换，替换后中药制剂及其药物作用不变。
本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，应用免疫酶标法测定患者提供尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)水平的变化，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，以判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究，证明了本发明药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，具有抗阿司匹林抵抗的作用。
本研究采用回顾性方法正常值参照澳大利亚关于阿司匹林抵抗研究结果一般资料本组178例病人全部来自总后第一干休所、八分部干休所离退休人员。其中男性140人，女性38人。年龄70岁～87岁，平均年龄77.1岁。随机选出170人进行标本检测，数据可接受范围150人(IC20～IC80)。记入统计人员中，服阿司匹林者50人；服用本发明药物50人；合用者50人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)，其中91人合并有高血压史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有脑血管疾病。
材料与方法所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB2，试剂盒采用Cayman Chemical公司产品，全部实验在天士力研究院生物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。
结果对组间均值进行t-检验，对组间抵抗者频数进行x2检验。
表1.各组病人尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol)
结论通过上述实验观察，发现将本发明药物与阿司匹林合用时，与阿司匹林单独使用进行比较，两组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，p＜0.05；单独使用本发明药物组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间也有明显统计学差异，p＜0.05；本发明药物组与本发明药物合用阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，p＞0.05。
该实验结果证明，本发明药物可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明本发明药物具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，本发明药物依然有改善生命指标的作用。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施例方式
实施例1取丹参456g、赤芍228g、川芎228g、红花228g、降香152g备用；以上五味，除红花外，其余丹参等四味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液；红花加水适量，80℃温浸二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏状，在80℃干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖和糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1300g，即得实施例2取丹参375g、赤芍187.5g、川芎187.5g、红花187.5g、降香125g备用；以上五味，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余赤芍等四味用85％乙醇加热回流二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.35～1.40(50℃)，加辅料适量，制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。
实施例31.取丹参350.8g，赤芍175.4g，川芎175.4g，红花175.4g，降香116.9g，蔗糖841g，糊精105g备用；2.以上五味药材，除红花外，其余丹参四味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液；红花加水适量，80℃温浸二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏状，在80℃干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例4
1.取丹参375g，赤芍187.5g，川芎187.5g，红花187.5g，降香187.5g，淀粉12g，硬脂酸镁5g备用；2.以上五味药材，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余丹参等四味用85％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩成相对密度为1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉浆为黏合剂制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，加硬脂酸镁，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。
实施例51.取丹参200g，赤芍150g，川芎150g，红花150g，降香150g，淀粉12g，硬脂酸镁5g备用；2.以上五味药材，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余丹参等四味用85％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩成相对密度为1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉浆为黏合剂制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，加硬脂酸镁，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。
实施例61.取丹参600g，赤芍250g，川芎300g，红花300g，降香300g，淀粉12g，硬脂酸镁5g备用；2.以上五味药材，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余丹参等四味用85％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩成相对密度为1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉浆为黏合剂制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，加硬脂酸镁，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。
权利要求
1.一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其特征在于该组合物的组成包括丹参、赤芍、川芎、红花、降香。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物组分的用量配比是丹参17.65～52.94％、赤芍8.25～26.48％、川芎8.25～26.48％、红花8.25～26.48％、降香5.88～17.64％。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物组分的用量配比是丹参28.75～45.34％、赤芍12.25～20.75％、川芎12.25～20.75％、红花12.25～20.75％、降香8.55～14.45％。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于该组合物组分的用量配比是丹参35.29％、赤芍17.65％、川芎17.65％、红花17.65％、降香11.76％。
5.如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于所述的组合物为注射液、口服制剂形式。
6.如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于所述的组合物为滴丸剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液、颗粒制剂形式的一种。
7.如权利要求1～4中任何一项所述的应用，其特征在于该药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由丹参、赤芍、川芎、红花、降香等组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
文档编号A61P9/10GK1714829SQ200410019849
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者吴廼峰, 郭治昕, 李永强, 郑永峰, 李旭, 郑军 申请人:天津天士力制药股份有限公司