专利名称：一种药物制剂在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种药物制剂在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术：
阿司匹林属于非甾体抗炎药，是一种有效的解热镇痛抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的合成，该药物最常见的副作用是胃肠道反应，如食欲不振、溃疡，甚至穿孔；过敏反应；还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的适应证也由治疗发热、轻度至中等度的头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及痛经、风湿病等拓展到脑动脉硬化、冠心病、心肌梗死的治疗和二级预防。目前，阿司匹林被广泛的应用于心脑血管疾病的治疗，其作用机理是阿司匹林在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促进血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，但研究发现，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象称为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心脑血管疾病，不仅不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。目前对阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶标法测定患者提供用药前尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，本发明正是在此基础上完成的。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是丹参的研究尤为突出。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。根据上述原则，有人选取了丹参为原料，与敷料制成片剂、与糖浆制成口服液，用于治疗冠心病、心绞痛等疾病。试验和临床证明无论丹参及其提取物制成何种剂型，其均具有活血化瘀之功效。目前主要用于冠心病引起的心绞痛及心神不宁等症。其研究主要集中在心绞痛等症的研究上，但有关本发明药物是否具有抗阿司匹林抵抗作用以及用于阿司匹林抵抗患者的治疗尚未见报道，本发明正是在此基础上进行研究所得到的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物制剂在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。
本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病发病率居高不下的情况下，如何能更有效的治疗和预防心脑血管疾病，是非常重要的事情，临床常用的阿司匹林在治疗和预防心脑血管疾病的过程中，出现了阿司匹林抵抗现象，本发明人正是在此前提条件下，对目前常用的用于治疗心脑血管疾病的药物，特别是中药或组合物进行筛选，发现一种用于抗阿司匹林抵抗的药物。本发明药物组合物经临床观察在一定剂量下单独或联合阿司匹林一起使用，可以明显改善“阿司匹林抵抗”患者的症状。结果表明，原用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的本发明药物组合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本发明药物组分组成都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效丹参和辅料；其中辅料为淀粉。
本发明药物各组分用量在下述范围都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效丹参500～2000g，淀粉50～1500g；优选的各组分用量为丹参800～1200g，淀粉180～250g；最佳的各组分用量为丹参1000g，淀粉210g。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明药物组合物可制成目前常见的剂型；优选制成口服制剂形式，所制成的剂型可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸剂；优选的是胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
本发明药物片剂可采用下述方法制备取丹参1000g，加90％乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇；药渣加水煎煮1小时，滤过；合并上述滤液，浓缩至相对密度为1.30(90℃)的清膏，加淀粉适量，混匀，干燥，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
本发明药物口服液可采用下述方法制备取丹参550g，单糖浆265ml备用；丹参加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至500ml，加乙醇使含醇量达8清膏，加水稀释，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液加单糖浆，加水至规定量，搅匀，灌装，灭菌，即得。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，应用免疫酶标法测定患者提供尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)水平的变化，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，以判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究，证明了本发明药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，具有抗阿司匹林抵抗的作用。
本研究采用回顾性方法正常值参照澳大利亚关于阿司匹林抵抗研究结果一般资料本组178例病人全部来自总后第一干休所、八分部干休所离退休人员。其中男性140人，女性38人。年龄70岁～87岁，平均年龄77.1岁。随机选出170人进行标本检测，数据可接受范围150人(IC20～IC80)。记入统计人员中，服阿司匹林者50人；服用本发明药物50人；合用者50人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)，其中91人合并有高血压史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有脑血管疾病。
材料与方法所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB2，试剂盒采用Cayman Chemical公司产品，全部实验在天士力研究院生物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。
结果对组间均值进行t-检验，对组间抵抗者频数进行x2检验。
表1.各组病人尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol)
结论本发明药物与阿司匹林合用组与阿司匹林单独使用组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，t＝2.66 p＜0.05；本发明药物组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间也有明显统计学差异，t＝2.09 p＜0.05；本发明药物组与本发明药物合用阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，t＝0.60 p＞0.05。
该实验结果证明，本发明药物可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明本发明药物具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，本发明药物依然有改善生命指标的作用。该药物是否通过其它作用机制减少阿司匹林抵抗，尚需进一步研究。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施例方式
实施例11.取丹参1000g，淀粉210g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例21.取丹参550g，单糖浆265ml备用；2.取丹参加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至500ml，加乙醇使含醇量达8清膏，加水稀释，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液加单糖浆，加水至规定量，搅匀，灌装，灭菌，即得。
实施例31.取丹参500g，淀粉50g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例41.取丹参2000g，淀粉1500g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例51.取丹参1000g，淀粉210g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例61.取丹参500g，淀粉500g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例71.取丹参800g，淀粉180g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
实施例81.取丹参1200g，淀粉250g备用；2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。
权利要求
1.一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其特征在于所述组合物的用量配比为丹参500～2000g，淀粉50～1500g。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述组合物的用量配比是丹参800～1200g，淀粉180～250g。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述组合物的用量配比是丹参1000g，淀粉210g。
4.如权利要求1～3中任何一项所述的应用，其特征在于所述的组合物为颗粒剂、胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式的一种。
5.如权利要求1～3中任何一项所述的应用，其特征在于该组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由丹参和淀粉组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
文档编号A61P9/10GK1714830SQ200410019850
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者吴廼峰, 郭治昕, 李永强, 郑永峰, 李旭, 郑军 申请人:天津天士力制药股份有限公司