专利名称：中风速溶栓的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药、特别是治疗中风的中药。
背景技术：
目前用于治疗中风的病的西药种类繁多，但疗效不好，副作用也大，而治疗中风的中药疗效显著的药品还不多见，特别是现有中药给药方式都是口服或肌肉注射，给患者带来许多不便解决这一问题已成为急需。
发明的内容克服现有技术存在的不足，提出一种采用鼻腔给药的中风速溶栓。该中药由下述重量配比的原料制成三七400--500份、川芎400--500份、水蛭130--170份、冰片0.5-1.5份；其生产工艺是取三七加5.5、4、4倍量65％的乙醇加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩150g。川芎加80％的乙醇加热回流提取二次，加醇量为8倍、6倍，提取时间为2小时、1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60g。水蛭加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至450g，加1倍量乙醇，静置12小时，滤取上清液。回收乙醇，浓缩至80g。另取CMC及β环糊精适量，与上述提取物搅匀，加热溶化，加入甘油明胶基质，置水浴熔化，搅拌，冰片加适量乙醇溶解，混匀，注模，制得1000粒，即得。
本发明的中风速溶栓以醒神开窍，活血通络立方。方中水蛭可逐恶血瘀血月闭，破血症积聚，无子、利水道、堕胎、治女子月闭，欲成血劳，咂赤白游疹及痈肿，治折伤坠扑蓄血有功。中医认为它有破血、逐瘀、通经的功效，历来用于治疗癓瘕、痞块、血瘀闭经、跌打损伤等症。三七具有滋补强壮、止血化瘀、消肿镇痛等功效.是中医治疗各种血症及血瘀症的“圣药”。同时三七还可以缓解水蛭破血过烈，起到活血而不伤血的功效；川芎具有活血行气、祛风止痛的功能。用于血瘀气滞的痛证。上述各味药综合作用的结果使本发明辛散温通，既能活血，又能行气，为“血中气药”在方中起到行气活血，舒经通络的功效；冰片性寒辛散，芳香走串，善开窍醒神，辟秽化浊。“大通利关膈热塞，大人小儿风涎闭塞及暴得惊热，甚为济用。”一方面，可以使腑气通畅，气血得以敷布、经脉通畅，有利于半身不遂的恢复，有利于神志转清；另一方面，痰瘀同治，可使血活痰化，痰消瘀散，血行风息，经脉通畅，则诸症易愈。具有醒神开窍，活血通络。用于脑动脉硬化、脑萎缩、脑梗塞所致之中风(风痰瘀阻型)后遗症的治疗；同时，本发明的中药以栓状的形式采用鼻腔给药，用药十分方便。
具体实施例方式取三七500kg、川芎400kg、水蛭130kg、冰片0.5kg；其生产工艺是取三七加5.5、4、4倍量65％的乙醇加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩150g。川芎加80％的乙醇加热回流提取二次，加醇量为8倍、6倍，提取时间为2小时、1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60g。水蛭加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至450g，加1倍量乙醇，静置12小时，滤取上清液。回收乙醇，浓缩至80g。另取CMC及β环糊精适量，与上述提取物搅匀，加热溶化，加入甘油明胶基质，置水浴熔化，搅拌，冰片加适量乙醇溶解，混匀，注模，制得1000粒，即得。
本发明的第二个实施例，取三七400kg、川芎500kg、水蛭150kg、冰片1.5kg；其生产工艺同实施例1。
该药的用法用量仰卧位，将栓剂轻轻塞入一侧鼻腔内，左半身瘫痪塞入右侧，右半身瘫痪塞入左侧。一次1粒，一日3次。
该中药的治病机理是近来，随着对缺血性中风病因病机认识的不断深人，痰瘀相关在缺血性中风发病中的地位和作用逐渐受到学者的关注，有关这方面的临床报道也逐渐增多。《素问·通评虚实论》云“仆击，肥贵人则膏梁之疾也”。明确提出肥胖之多痰湿者，以及嗜食膏梁厚味滋生痰湿者易患中风。朱丹溪治中风以痰湿立论，强调中风病乃“湿土生痰，痰生热，热生风也”。又曰“半身不遂大率多痰......在右属痰”。《张氏医通》更明确指出“凡瘫痪瘛疭、半身不遂等证，皆伏痰留滞而然......不祛痰邪，病何由愈”。现代研究亦表明痰浊证患者血脂、血液流变学、动脉粥样硬化指数等均明显异常，而这些均是缺血性中风的危险因素。
瘀血与中风的关系，在《内经》中也有所认识，《素问·生气通天论》曰“阳气者，大怒则形气绝，而血苑于上，使人薄厥”。朱丹溪谓中风半身不遂“在左属死血少血”。《血证论》说“化其痕滞则偏枯疾废自愈也”。现代研究表明血瘀证患者血液流变学、微循环、血小板功能等均明显异常，这些因素均能导致缺血性中风的发生。故而有人认为瘀血是中风的基本病理转归瘀血阻窍阻络是脑卒中的主要病机。中风病位在脑，气机升降逆乱是中风的主要病机，痰瘀互结是中风的病机核心。
中风速溶栓急性毒性试验一、最大耐受量试验1 试验目的用昆明种小白鼠对中风速溶栓进行急性毒性试验，阐明中风速溶栓的急性毒性反应特征及毒性剂量，为长期毒性试验和临床试验提供依据。
2.试验材料2.1.受试药品受试药品中风速溶栓，由黑龙江省济仁药业有限公司提供。批号031101。规格0.65g/粒(相当于1.05g生药/粒)，功能主治醒神开窍，活血通络。用于中风(瘀血阻窍阻络型)，半身不遂，口眼喎邪，舌强话蹇，头昏目眩。用法用量将栓剂轻轻塞入一侧鼻腔内，左半身瘫痪塞入右侧，右半身瘫痪塞入左侧。一次1粒，一日2次。拟人临床用量0.022g/kg/d。
2.2.试验动物Wistar大鼠，雄性，体重200±20g。由黑龙江省药检所动物室提供。动物合格证号黑动字第00102001号。饲养条件安静、清洁、干燥、通风。室温22±2℃，湿度60±10％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所提供。
3.试验内容3.1最大耐受量试验选取体重200±20g的健康大鼠20只，雌雄各半，经饲养观察后，于实验前禁食12小时，不禁水，采用与临床一致的给药途径，速饲给药，以最大浓度、最大容积(1.0g/kg)，使栓剂与速粘膜接触直至完全融化吸收，24小时连续三次给予动物，间隔7小时，连续观察一周。记录动物的毒性反应情况及死亡数；对死亡的动物及时尸检，详实记录毒性反应的症状及其损伤的靶器官。
4.试验结果4.1.毒性反应鼻饲中风速溶栓后，动物偶有搔速反应，30min后恢复正常，尿、大便正常，泌尿、生殖系统正常，毛色光洁完整，瞳孔正常，眼睛未见分泌物，一周后未出现死亡，亦未见明显的异常反应情况。
4.2.体重及食量变化试验动物在观察期间的体重及食量变化，结果见表1.
表1.一周内动物体重及食量变化表(X±SD n＝20)
4.3.最大耐受量的计算MTD＝1.0g/kg×3/d＝3.0g/kg/d相当于临床日治疗量的倍数＝MTD÷临床日治疗量＝3.0g/kg÷0.022g/kg＝136.4倍。
5.试验结论固本止急性毒性试验中，试验动物未见明显毒性反应。其昆明种小白鼠灌胃给药的最大耐受量(MTD)为3.0g/kg/d。相当于推荐临床日治疗量136.4倍。
二、刺激性试验取健康新西兰白兔12只，随机分成3组，每组4只，分别给与中风速溶栓、甘油明胶基质和生理盐水0.2g/kg，连续给药3次，于末次给药后24小时处死动物，取出鼻粘膜观察有无充血、水肿、速孔周围有无分泌物、结痂等。
结果表现为鼻粘膜未见充血、水肿、结痂等现象，说明该栓剂粘膜毒性甚小，可供临床速腔给药。
一、抗体外血栓形成试验中风速溶栓可抑制血栓的形成，其作用与阳性药川芎嗪无明显差异，而与空白对照组比较差异显著(P＜0.01)。
1.试验目的研究中风速溶栓对体外血栓形成的影响，阐明其抑制血栓形成的作用，为临床试验提供依据。
2.试验原理体外血栓形成试验是按照Chandler法、在体外旋转环内血液流动状态下形成的血栓。体外旋转环内流动状态下形成的血栓，同体内形成血栓有完全类似的结构，故能客观地反映出凝血因子在凝血过程中的功能、血液的凝固性质和形成血栓的能力。
3.试验材料3.1.试验动物Wistar大鼠，雄性，体重200±20g。由黑龙江省药检所动物室提供。动物合格证号黑动字第00102001号。饲养条件安静、清洁、干燥、通风。室温22±2℃，湿度60±10％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所提供。
3.2.受试药物及试剂受试药品中风速溶栓，由黑龙江省济仁药业有限公司提供。批号031101。规格0.65g/粒(相当于1.05g生药/粒)，功能主治醒神开窍，活血通络。用于中风(瘀血阻窍阻络型)，半身不遂，口眼喎邪，舌强话蹇，头昏目眩。用法用量将栓剂轻轻塞入一侧鼻腔内，左半身瘫痪塞入右侧，右半身瘫痪塞入左侧，然后用棉球堵住鼻孔，防止药物溶化外流。一次1粒，一日2次。
阳性对照药盐酸川芎嗪注射液，由北京永康制药厂生产，批号031006，规格2ml含川芎嗪40mg，用法用量1、缺血性脑血管病急性期及其他缺血性血管疾病，一般用静脉点滴。以本品注射液40～80mg(1支～2支)，稀释于5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～500m1中静脉点滴。速度不宜过快，一日1次，10日为一疗程，一般使用1～2个疗程。2、缺血性脑血管疾病恢复期及后遗症一般穴位注射。每次选3～4个穴位，每穴注射10～20mg(1/4～1/2支)，隔日1次，15次为一疗程，一般使用1～2个疗程，在给药间隔日可配合头皮针治疗。功能主治用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脉管炎等。
甘油明胶基质由黑龙江省济仁药业有限公司提供试剂生理盐水，批号030612由哈药集团制药六厂提供。
3.3仪器XSN-R I型体外血栓形成仪及WTP-A型血栓自动恒温烤箱，均为无锡石塘湾电子仪器二厂产品。手术器械，JZ-A型精密扭力天平，硅化塑料胶管、硅化5ml注射器、眼科镊子、刻度尺、滤纸及普通小纸片若干。
4.分组与剂量4.1.分组选取符合要求的大鼠60只，雄性，体重220±20g，随机分成6组，每组10只。分别为高、中、低剂量组、阳性对照组、基质组空白对照组。
4.2.剂量与给药高、中、低剂量组均将中风速溶栓置于鼻内，剂量分别为高剂量组，0.33g/kg.d(相当于临床15倍，相当于0.348g生药/kg)；中剂量组，0.22g/kg.d(相当于临床10倍，相当于0.232生药/kg)；低剂量组，0.11g/kg.d(相当于临床5倍，0.116g生药/kg)；阳性对照组，盐酸川芎嗪2mg/kg.d；腹腔注射，基质组，给与甘油明胶基质0.2g/kg.d；空白对照组滴注生理盐水0.2ml/kg.d。
5.试验方法与结果5.1.试验内容5.1.1.试验方法取合格大鼠，雄性，随机分六组，每组10只，给药组分别给与中风速溶栓高、中、低剂量，基质组给与甘油明胶基质，采用速饲给药；阳性对照组腹腔注射盐酸川芎嗪2mg/kg.d，空白对照组鼻腔滴注生理盐水0.2ml/kg.d。连续给药7天。末次给药后30分钟，将各鼠以20％乌拉坦腹腔麻醉，手术剥离颈总动脉，结扎右侧颈总动脉远心端，从近心端行动脉插管，用硅化注射器取血2ml注入已标好刻度线(1.8ml)的硅胶血栓管中，套紧血栓管，装入体外血栓形成仪中，启动转盘，计时，转动15分钟后停机，取下血栓环，打开，将管内血液及形成血栓一同迅速倒在预先铺好滤纸的培养皿上，用眼科镊子轻提起血栓头，令其自然下垂移放在干燥的滤纸上，用分规、刻度尺测量血栓长度(mm)并记录；用眼科镊子轻提起血栓头放在干燥的滤纸上，令其表面鲜血吸干，将预先剪好的滤纸(50mg)小片，在纸角上注明编号，将血栓盘放在小滤纸片上，用精密扭力天平称重，记录血栓湿重(mg)；将放有血栓的纸片放入玻璃培养皿，置恒温烤箱终于64℃，20-30分钟烤干，用扭力天平称取血栓干重(mg)。进行组间比较。
5.2.试验结果中风速溶栓对体外血栓形成的影响结果见表表 中风速溶栓对体外血栓形成的影响(x±s)
注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由此可见，中风速溶栓各剂量组与空白对照组和基质组之间比较血栓长度、血栓湿重、血栓干重均出现较显著变化P＜0.01，说明该制剂可明显抑制血栓的形成，其作用强度基本与阳性对照药川芎嗪注射液相当。
二、治疗急性缺血性中风的实验研究摘要中风速溶栓可使缺血脑皮层的SOD、GSH-Px的活性保持在较高水平，减少LPO和NO的生成，从而保护神经元，舒张脑血管，改善脑血流供应，减轻脑皮层的缺血性损伤。其清除自由基、抑制NO增高、保持SOD、GSH-Px活性的作用与阳性药川芎嗪无明显差异，而与空白对照组比较差异显著(P＜0.01)。
1.试验目的研究中风速溶栓对急性缺血性中风模型皮层内自由基、NO等的影响，阐明其保护试验动物脑神经细胞，改善皮层缺血性损伤的机制，为临床试验提供依据。
2.试验原理急性脑缺血后，脑组织内自由基生成增多而清除发生障碍，自由基含量迅速升高，破坏中枢神经，导致神经细胞膜结构的破坏和细胞功能的丧失。SOD被自由基氧化而失活。局部脑缺血再灌流时，局灶缺血区的NOx-含量升高。攻击神经细胞或血管内皮细胞，再加上NO与周围一些超氧基团发生作用，产生一系列毒性更强的超氧自由基，使损害细胞的毒性进一步扩大。
3.试验材料3.1.试验动物豚鼠，雌雄各半，体重300±20g。由黑龙江中医药大学试验动物中心提供。动物合格证号医动字第09-2-2号。饲养条件安静、清洁、干燥、通风。室温22±2℃，湿度60±10％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所提供。
3.2.受试药物及试剂受试药品中风速溶栓，由黑龙江省济仁药业有限公司提供。批号031101。规格0.65g/粒(相当于1.05g生药/粒)，功能主治醒神息风，活血通络。用于中风(瘀血阻络型)，半身不遂，口眼歪邪，舌强话蹇，头昏目眩。醒神开窍，活血通络。用法用量仰卧位，将栓剂轻轻塞入一侧鼻腔内，左半身瘫痪塞入右侧，右半身瘫痪塞入左侧。一次1粒，一日3次。
阳性对照药盐酸川芎嗪注射液，由北京永康制药厂生产，批号031006，规格2ml含川芎嗪40mg，用法用量1、缺血性脑血管病急性期及其他缺血性血管疾病，一般用静脉点滴。以本品注射液40～80mg(1支～2支)，稀释于5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～500ml中静脉点滴。速度不宜过快，一日1次，10日为一疗程，一般使用1～2个疗程。2、缺血性脑血管疾病恢复期及后遗症一般穴位注射。每次选3～4个穴位，每穴注射10～20mg(1/4～1/2支)，隔日1次，15次为一疗程，一般使用1～2个疗程，在给药间隔日可配合头皮针治疗。功能主治用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脉管炎等。
甘油明胶基质由黑龙江省济仁药业有限公司提供试剂生理盐水，批号030612由哈药集团制药六厂提供。
4.分组与剂量4.1.分组选取符合要求的豚鼠60只，雌雄各半，体重300±20g，随机分成6组，每组10只。分别为高、中、低剂量组、阳性对照组、基质组空白对照组。
4.2.剂量与给药高、中、低剂量组均将中风速溶栓置于鼻内，剂量分别为高剂量组，0.33g/kg.d(相当于临床15倍，相当于0.348g生药/kg)；中剂量组，0.22g/kg.d(相当于临床10倍，相当于0.232生药/kg)；低剂量组，0.11g/kg.d(相当于临床5倍，0.116g生药/kg)；阳性对照组，盐酸川芎嗪2mg/kg.d；腹腔注射，基质组，给与甘油明胶基质0.2g/kg.d；空白对照组滴注生理盐水0.2ml/kg.d。
5.试验方法与结果5.1.试验内容
5.1.1.试验方法取300g豚鼠，雌雄不限，随机分六组，给药组分别给与中风速溶栓高、中、低剂量，基质组给与甘油明胶基质，采用鼻饲给药；阳性对照组腹腔注射盐酸川芎嗪2mg/kg.d，空白对照组鼻腔滴注生理盐水0.2ml/kg.d。连续给药7天。末次给药后30分钟，用双颈总动脉结扎并低血压法制备脑缺血模型。用0.5％戊巴比妥钠10mL/kg右下腹腔注射麻醉动物，手术行颈正中切口暴露双侧颈总动脉置线备用。结扎右侧颈总动脉远心端，造成永久性闭塞，从近心端行动脉插管，并放取占动物血液总量20％的血液，造成低血压，然后结扎左颈总动脉远心端。缺血45min后，从左颈总动脉近心端动脉插管，抽取5mL血液，入试管中待测血液流变学指标及一氧化氮(NO)含量。然后断头处死动物，快速取皮层脑组织约1g，用1ml生理盐水浸泡并置冰浴中制备脑匀浆，待测自由基3项。
5.2.试验结果中风速溶栓对中风模型豚鼠的血流变的影响结果见表表 中风速溶栓对中风模型豚鼠的血流变的影响(x±s)
注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由此可见，中风速溶栓各剂量组与空白对照组和基质组之间比较血流变指标均出现较显著变化，说明该制剂可明显改善中风模型鼠的血流变指标，其作用强度基本与阳性对照药川芎嗪注射液相当，从而起到增加脑血流量，改善脑缺血状态的作用。
表 中风速溶栓对中风模型豚鼠自由基、NO等影响(x±s)
注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01由此可见，中风速溶栓各剂量组均可使缺血时皮层的超氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)高于空白对照组和基质组(P＜0.01)；过氧化脂质(LPO)，NO低于空白对照组和基质组(P＜0.01)，高剂量组均与阳性对照药组比较在SOD、LPO方面均优于阳性药组(p＜0.05)。
结论通过以上实验可得出以下结论1、大鼠体外血栓形成试验的结果表明，中风速溶栓可以减少血栓的形成，从而改善中风病人的中风症状。
2、急性缺血性中风试验结果表明，中风速溶栓可明显改善中风模型鼠的血流变，从而起到增加脑血流量，改善脑缺血状态的作用；并可使缺血是皮层SOD、GSH-Px活性保持在较高水平，减少LPO和NO的生成，从而保护神经元，舒张脑血管，改善脑血流供应，减轻脑皮层的缺血性损伤。
试验单位黑龙江中医研究院中药研究所药理实验室实验日期2003年12月1日-2004年1月15日实验资料保存黑龙江中医研究院中药研究所药理实验室中风速溶栓临床总结一组对脑动脉硬化、脑萎缩、脑梗塞所致之中风(风痰瘀阻型)后遗症等疾病的病人临床观察资料中的统计。
该组5％病例为观察治疗的病人。其中男子43例，女16例，年龄40-50岁10例，51-60岁30例，61岁以上19例，其中治疗方法是随机将患者分为两组，治疗组39例，使用本发明的中药鼻腔给药，一次1粒，一日3次，60天为一疗程。对照组20例，服其它药，60天为一疗程，给药前停服其它药物，治疗前后均做检查，结果表明服用本发明的中药的治疗组有效率为98％，而对照组没有明显的效果。
权利要求
1.一种中风速溶栓，其特征在于该中药由下述重量配比的原料制成三七400--500份、川芎400--500份、水蛭130--170份、冰片0.5-1.5份。
2.如权利要求1所述的中风速溶栓，其特征在于其生产工艺是取三七加5.5、4、4倍量65％的乙醇加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩150g。川芎加80％的乙醇加热回流提取二次，加醇量为8倍、6倍，提取时间为2小时、1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60g。水蛭加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至450g，加1倍量乙醇，静置12小时，滤取上清液。回收乙醇，浓缩至80g。另取CMC及β环糊精适量，与上述提取物搅匀，加热溶化，加入甘油明胶基质，置水浴熔化，搅拌，冰片加适量乙醇溶解，混匀，注模，制得1000粒，即得。
全文摘要
一种中风速溶栓，该中药由下述重量配比的原料制成三七400－500份、川芎400－500份、水蛭130－170份、冰片0.5－1.5份，本发明的中风速溶栓以醒神开窍，活血通络立方，辛散温通，既能活血，又能行气，舒经通络；本发明的中药以栓状的形式采用鼻腔给药，用药十分方便，可广泛用于治疗脑动脉硬化、脑萎缩、脑梗塞所致之中风(风痰瘀阻型)后遗症，神志不清、半身不遂、口角流涎、舌强语蹇、头痛眩晕、健忘食呛、步履蹒跚、强哭强笑等疾病。
文档编号A61K35/56GK1726942SQ20041004374
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者芦天罡 申请人:黑龙江省济仁药业有限公司