专利名称：胃肠复合型胶囊及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胃肠复合型胶囊及其制备方法和应用。该胶囊口服后分别在胃内和肠道内释放药物，该胶囊由胃溶型囊帽和肠溶型胶囊组成。
背景技术：
目前口服药物剂型很多，包括片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、乳剂等，但其释放药物部位大多单一在胃或者在肠道，存在以下缺点①单点释放药物会加重胃或肠道损伤，例如给药剂量为10mg，而胃肠道不良反应的阈剂量为5mg，若按照传统的剂型给药，必然会增加不良反应的发生率；②传统剂型血药浓度波动范围较大，药物峰浓度可能会引起中毒；③药物作用时间短，服药次数多；④复方制剂中给药时间难以确定，例如格列吡嗪要求饭前30分钟给药，盐酸二甲双胍要求进餐时或进餐后给药，二者复方制剂何时给药比较合理是常规制剂难以解决的问题。⑤按照传统方法，药物理化性质不稳定，或易于发生相互作用的药物很难制成复方制剂；⑥由于复方药物之间的相互作用，药物有效期可能缩短。⑦传统复方制剂由于几种药物混合存在，给制剂的质量控制引入诸多麻烦。
目前存在一些复合胶囊剂型，如多层药用胶囊(专利号CN 2614676Y)；分隔式药物胶囊(专利号CN 2423892Y)；护卫丹胶囊(专利号CN 2506254Y)；复合胶囊(专利号CN 2601094Y)。多层胶囊、护卫丹胶囊、复合胶囊都属于大胶囊里面套小胶囊，胶囊体积较大，胶囊空间载药量降低，病人难以服用，而且都没有采用胶囊胃肠包衣技术，无法实现药物分别在胃内和肠道内分别释放。分隔式药物胶囊虽然胶囊体积较小，但是无法应用胶囊胃肠包衣技术，无法实现药物分别在胃内和肠道内分别释放。
发明内容
本发明是一种胃肠复合型胶囊，其特征在于包括由胃溶型材料制成的囊帽和肠溶性胶囊组成。
胃溶型囊帽由胃溶型材料组成，其选自明胶，动物胶或其它蛋白质成分的一种或其混合物。肠溶性胶囊是由肠溶性材料组成，其选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯、甘油、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯等)与致孔剂(如PEG类、PVP、蔗糖、盐类)等一种或其混合物。胶囊材料还可以加入各种着色剂与避光剂(二氧化钛等)。
胶囊的制备方法，包含如下步骤①制备胃溶囊帽和肠溶胶囊，②机械灌装药物，主要工序包括肠溶胶囊的供给，肠溶胶壳排列，校准方向，肠溶胶壳分离，肠溶药物填充，③肠溶胶壳闭合，④二次填充于含药的胃溶囊帽中，闭合，送出。肠溶胶囊和胃溶囊帽的闭合可以采用凹槽式锁合、明胶带密封、加热密封、化学密封等方法。胃溶囊帽和肠溶胶囊中可以填充同一种药物或复方药物或各种药剂学可用的赋形剂和辅料，分别在胃部和肠道释放。其中胃溶囊帽和肠溶胶囊中可以装入固体颗粒、片剂、胶囊、滴丸、微丸或液体制剂，装药量小于500mg。
胃溶型囊帽中所装的药物为格列吡嗪、格列奇特、格列美脲、格列苯脲、格列喹酮、瑞格列奈、罗格列酮、匹格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、辛伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、依那普利、赖诺普利、苯那普利、氯沙坦、依贝沙坦、丹参滴丸、六味地黄丸、金丝桃素、苦瓜素。其中胃溶囊帽中还可以使用多种赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料包含淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
肠溶胶囊中所装的药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、萘普生、双氯芬酸、萘丁美酮、洛索洛芬、尼美舒利、炎痛喜康、美洛昔康、塞莱昔布、罗非昔布、布洛芬、四环素、多西环素、红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦白霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、氨甲喋呤、6-疏基嘌呤、5-氟脲嘧啶、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、二甲双胍、利血平、酚妥拉明、甲磺丁脲、咖啡因、甲状腺素、氨茶碱、雌激素、巯甲丙脯酸、维生素。其中肠溶胶囊中还可以使用多种赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料包含淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
胃肠复合型胶囊在体内释药可按以下机理进行a)释药，胃溶性囊帽在胃液的酸性作用下水解，囊帽破坏，药物释放到胃内。肠溶性胶囊在胃液的酸性环境中不溶解，在肠液的碱性作用下水解，胶囊溶解，药物释放到肠道中。
b)转运，胃内释放的药物由于颗粒比较小，很快排空到肠道，而肠溶性胶囊部分体积比较大，排空到肠道时间比较慢，大约延迟30分钟～1小时。
c)吸收和药理作用，胃内释放的药物在胃和小肠很快吸收，肠道内释放的药物吸收较慢。两种药物的吸收峰值分离，使得药理作用温和。图1表示服用胃肠复合型胶囊后，药理效应强度(如血压、血糖等)；图2表示服用一般胶囊后，药理效应强度(如血压、血糖等)。由图可以看出胃肠复合型胶囊药理作用温和、作用时间延长、毒副作用降低。
与传统口服制剂相比胃肠复合型胶囊的优点在于①减少胃肠道损伤，使药物在胃与肠道中分别释放，既达到了临床药理作用，又不引起胃肠道的不良反应，增加了病人的顺应性；②由于在胃内释放的药物吸收时间与在肠道内释放的药物吸收时间相差30分钟～1小时，使血药浓度波动范围减小；③药物吸收时间延长，有一定的缓释效应，减少病人服药次数；④使复方药物给药时间更为合理化，胃内释放的药物比肠道内释放的药物提前30分钟～1小时到达肠道；⑤利用该制剂手段可以将理化性质不稳定的药物制成复方制剂；⑥可以延长药物有效期，减少由于复方药物之间相互作用引起的药物失效。
胶囊体的设计生产肠溶性囊帽，在囊帽内侧做成卡口；生产肠溶性胶囊体，在胶囊体两端分别做成卡口；生产胃溶性囊帽，在囊帽内侧做成卡口。按现有技术生产肠溶性胶囊，然后再把胃溶性的囊帽卡在肠溶性胶囊体的末端。见图3在得到胃溶囊帽和肠溶胶囊后，填充药物，进行机械灌装，主要工序包括肠溶胶囊的供给，肠溶胶壳排列，校准方向，肠溶胶壳分离，肠溶药物填充，肠溶胶壳闭合，肠溶胶囊二次填充于含药的胃溶囊帽中，闭合，送出。其中肠溶胶囊和胃溶囊帽的闭合可以采用凹槽式锁合、明胶带密封、加热密封、化学密封等方法。一般可采用传统的囊帽和囊体的锁沟套合技术，使囊帽和囊体的锁沟相互吻合，从而保证囊体和囊帽可靠的密封，锁沟的深浅可根据需要加以调整。为了进一步保证制剂的稳定，可使用明胶带密封，或在交接处将囊帽与囊体融合在一起，或使用低共溶点液体，通过化学反应密封囊帽和囊体。具体的工业生产操作流程简图见图4。
该种制剂由于将两种活性药物分别填充在胃溶囊帽和肠溶胶囊中，便于质量控制，使两种药物的分析检测更加简单，准确。
四
图1、服用胃肠复合型胶囊后的血糖下降值；图2、服用一般胶囊后的血糖下降值；图3、胶囊设计工艺；图4、新型胶囊工业化生产设计；图5、新型胃肠复合型胶囊的结构示意图。图中1、肠溶性胶囊；2、肠溶性胶囊；3、肠道内释放的药物；4、胃内释放的药物；5、胃溶性胶囊；图6、新型丹参滴丸阿司匹林胶囊；图7、新型格列吡嗪二甲双胍胶囊；图8、新型复方二甲双胍胃肠复合胶囊在胃液和肠液中的释放曲线；图9、普通二甲双胍片的体外释放曲线；图10、新型复方阿司匹林胃肠复合胶囊的体外溶出曲线；图11、普通复方阿司匹林的体外溶出曲线；图12、新型复方双嘧达莫复合胶囊体外溶出曲线；图13、普通双嘧达莫体外溶出曲线。
五具体实施例方式
实施例1胃肠复合型胶囊制备方法1胃溶型囊帽应用明胶、二氧化钛、着色剂为材料，热融后在特定模具中倒模干燥而成。
肠溶型囊体应用明胶为主要材料制备普通胶囊，并制备肠溶包衣液进行包衣，具体包衣液组方如下丙烯酸树脂II号和丙烯酸树酯III号各2份，蓖麻油2g，邻苯二甲酸二乙酯2g，吐温802g，95％乙醇加至100ml。
生产工艺将胃溶胶囊在模具上成模后再蘸一次肠溶包衣液，进行脱模、切口、套合、即成肠溶型空心胶囊。
得到上述胃溶型囊帽和肠溶型囊体后，机械灌装药物，主要工序包括肠溶胶囊的供给，肠溶胶壳排列，校准方向，肠溶胶壳分离，肠溶药物填充，肠溶胶壳闭合，二次填充于含药的胃溶囊帽中，用凹槽式锁合方式闭合，送出。
实施例2胃肠复合型胶囊制备方法2肠溶型胶囊制备如下称取丙烯酸树脂L型1份，药用明胶10份，蒸馏水30份，配制成水溶性胶液，加入1％～2％邻苯二甲酸二乙酯，1％PVP，0.5％色素后，用特制囊模蘸胶一次制成基础胶囊，干燥后，囊外再蘸取一次8％的肠溶型丙烯酸树脂水溶液即得。
得到上述胃溶型囊帽和肠溶型囊体后，机械灌装药物，主要工序包括肠溶胶囊的供给，肠溶胶壳排列，校准方向，肠溶胶壳分离，肠溶药物填充，肠溶胶壳闭合，二次填充于含药的胃溶囊帽中，用凹槽式锁合方式闭合，送出。
实施例3丹参滴丸阿司匹林胃肠复合型胶囊。
处方组成胃溶性部分 丹参滴丸 6粒肠溶性部分 阿司匹林 75mg淀粉 75mg微分硅胶 2％生产工艺 取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
体外溶出曲线参考图6实施例4格列吡嗪二甲双胍胃肠复合型胶囊。
处方的组成胃溶性部分 格列吡嗪 2.5mg十二烷基硫酸钠 1％淀粉 45mg微粉硅胶 2％
生产工艺取格列吡嗪与十二烷基硫酸钠和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶胶囊部分 盐酸二甲双胍 250mg淀粉 50mg微粉硅胶 2％生产工艺取盐酸二甲双胍与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得灌装即得。
参考图7体外溶出曲线参考图8、图9。
实施例5 复方单硝酸异山梨酯/阿司匹林胃肠复合型胶囊。
处方组成胃溶部分 单硝酸异山梨酯 20mg淀粉 30mg微粉硅胶 2％生产工艺 取单硝酸异山梨酯与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶性部分 阿司匹林 75mg淀粉 75mg微分硅胶 2％生产工艺 取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
溶出曲线参考图10、图11。
实施例6复方双嘧达莫胃肠复合型胶囊处方组成胃溶部分 双嘧达莫 25mg淀粉 25mg微分硅胶 2％生产工艺取双嘧达莫和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶性部分 阿司匹林75mg淀粉75mg微分硅胶2％生产工艺取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
溶出曲线参考图12、图13。
实施例7阿司匹林萘磺酸右丙氧芬胃肠复合型胶囊。
处方组成胃溶部分 萘磺酸右丙氧芬 50mg淀粉 25mg微分硅胶 2％生产工艺 取萘磺酸右丙氧酚和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶性部分 阿司匹林 75mg淀粉 75mg微分硅胶 2％生产工艺 取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
实施例8磷酸可待因与阿司匹林胃肠复合型胶囊。
处方组成胃溶部分 磷酸可待因 5mg淀粉 45mg微分硅胶 2％生产工艺 取磷酸可待因和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶性部分 阿司匹林 75mg淀粉 75mg微分硅胶 2％生产工艺 取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
实施例9罗格列酮盐酸二甲双胍胃肠复合型胶囊。
处方的组成胃溶性部分 罗格列酮 2.5mg淀粉 45mg微粉硅胶 2％生产工艺 取罗格列酮与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶胶囊部分 盐酸二甲双胍 250mg淀粉 50mg微粉硅胶 2％生产工艺 取盐酸二甲双胍与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得灌装即得。
实施例10格列美脲盐酸二甲双胍胃肠复合型胶囊。
处方的组成胃溶性部分 格列美脲1mg十二烷基硫酸钠 1％淀粉49mg微粉硅胶2％生产工艺 取格列美脲与十二烷基硫酸钠和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶胶囊部分 盐酸二甲双胍 250mg淀粉 50mg微粉硅胶 2％生产工艺 取盐酸二甲双胍与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得灌装即得。
实施例11辛伐他汀阿司匹林胃肠复合型胶囊。
处方组成胃溶部分 辛伐他汀10mg淀粉40mg微分硅胶2％生产工艺取辛伐他汀和淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶性部分 阿司匹林75mg淀粉75mg微分硅胶2％生产工艺 取阿司匹林与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40度干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
权利要求
1.一种胃肠复合型胶囊，其特征在于包括由胃溶型材料制成的囊帽和肠溶性胶囊组成。
2.根据权利要求1中所述的胶囊，其特征在于所述的胃溶型囊帽由胃溶型材料组成，其选自明胶、动物胶或其它蛋白质成分的一种或其混合物。
3.根据权利要求1中所述的胶囊，其特征在于所述的肠溶性胶囊是由肠溶性材料组成，其选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯、甘油、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯等)与致孔剂(如PEG类、PVP、蔗糖、盐类)等一种或其混合物。
4.根据权利要求2、3所述的胃溶型囊帽和肠溶胶囊，其特征在于胶囊材料还可以加入各种着色剂与避光剂(二氧化钛等)。
5.权利要求1～4所述的胶囊的制备方法，包含如下步骤①制备胃溶囊帽和肠溶胶囊，②机械灌装药物，主要工序包括肠溶胶囊的供给，肠溶胶壳排列，校准方向，肠溶胶壳分离，肠溶药物填充，③肠溶胶壳闭合，④二次填充于含药的胃溶囊帽中，闭合，送出。
6.根据权利要求5所述的胶囊的制备方法，其特征在于其中肠溶胶囊和胃溶囊帽的闭合可以采用凹槽式锁合、明胶带密封、加热密封、化学密封等方法。
7.权利要求1～6所述的胶囊，其特征在于胃溶囊帽和肠溶胶囊中可以填充同一种药物或复方药物或各种药剂学可用的赋形剂和辅料，分别在胃部和肠道释放。
8.根据权力要求7中所述的胃溶囊帽和肠溶胶囊，其特征在于胃溶囊帽和肠溶胶囊中可以装入固体颗粒、片剂、胶囊、滴丸、微丸或液体制剂，装药量小于500mg。
9.根据权利要求7所述的胶囊，其特征在于胃溶囊帽中装入的药物为格列吡嗪、格列奇特、格列美脲、格列苯脲、格列喹酮、瑞格列奈、罗格列酮、匹格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、辛伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、依那普利、赖诺普利、苯那普利、氯沙坦、依贝沙坦、可待因、丹参滴丸、六味地黄丸、金丝桃素、苦瓜素。
10.根据权利要求7所述的胶囊，其特征在于胃溶囊帽中还可以使用多种赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料包含淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
11.根据权利要求7所述的肠溶胶囊，其特征在于肠溶胶囊装入的药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、萘普生、双氯芬酸、萘丁美酮、洛索洛芬、尼美舒利、炎痛喜康、美洛昔康、塞莱昔布、罗非昔布、布洛芬、四环素、多西环素、红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦白霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、氨甲喋呤、6-疏基嘌呤、5-氟脲嘧啶、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、二甲双胍、利血平、酚妥拉明、甲磺丁脲、咖啡因、甲状腺素、氨茶碱、雌激素、巯甲丙脯酸、维生素。
12.根据权利要求7所述的胶囊，其特征在于肠溶胶囊中还可以使用多种赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料包含淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
全文摘要
一种将口服药物分别在胃内和肠道内分别释放的新型制剂，涉及药品及其生产方法。该种制剂包括能在胃中溶解的胃溶囊帽(5)和能在肠道中溶解的肠溶胶囊(1、2)，将在胃中释放的药物和在肠道中释放的药物分别装于(4)和(3)中，口服后胃溶囊帽先在胃中溶解，将药物(4)释放在胃中；肠溶胶囊在胃中不溶解，在肠道中溶解，将药物(3)释放在肠道中，见摘要附图。该制剂的特点可避免药物的相互作用，提高复方药物制剂的稳定性；可控制药物在胃内和肠道内的定位释放，达到二次释放药物及延长药物释放的目的；减少某些药物对胃肠的刺激性；发挥复方药物的协同作用；并且可使药物的成分及含量检测更加简单、有效、准确。
文档编号A61K45/00GK1781477SQ200410054849
公开日2006年6月7日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者林雅军, 李华, 陈光亮, 徐希平 申请人:北京华安佛医药研究中心有限公司