西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法

专利名称：西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法
专利说明西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法 本发明涉及一种用于治疗男性性功能障碍的西地那非及其药学上可接受的盐制剂，尤其涉及一种具有速释作用的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片制剂。性冲动可使神经细胞分泌一氧化氮(NO)，经扩散作用透过海绵体血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶可催化GTP生成cGMP，cGMP是细胞信号传导的第二信使，可使阴茎平滑肌舒张，最终使阴茎勃起。CGMP可经5型磷酸二酯酶(PDE-5)的催化生成5GMP，失去第二信使作用。西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE-5)的特异抑制剂，抑制cGMP转化为5GMP，使平滑肌细胞中的cGMP增多，从而获得和维持勃起。性冲动可使神经细胞分泌一氧化氮(NO)，经扩散作用透过海绵体血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶可催化GTP生成cGMP，cGMP是细胞信号传导的第二信使，可使阴茎平滑肌舒张，最终使阴茎勃起。CGMP可经5型磷酸二酯酶(PDE-5)的催化生成5GMP，失去第二信使作用。西地那非是5型磷酸二酯酶(PDE-5)的特异抑制剂，抑制cGMP转化为5GMP，使平滑肌细胞中的cGMP增多，从而获得和维持勃起。本发明的目的在于改进现有的西地那非及其药学上可接受的盐在口服剂型方面的的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片及其制备方法。
一、处方本发明所述及的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片，包括原料药物西地那非及其药学上可接受的盐，共需要以下9类原、辅材料，其中不作包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。西地那非及其药学上可接受的盐(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
其中粘合剂 包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。
填充剂 包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。
崩解剂 包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。
矫味剂 包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
包衣材料 包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。
助流剂 包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
润滑剂 包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
泡腾剂 包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
二、制备方法本发明所述及的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
西地那非及其药学上可接受的盐味微苦，本发明可采用二种不同方法进行矫味或掩味①采用矫味剂直接矫味；②预先将西地那非及其药学上可接受的盐进行粉末包衣以掩味。
具体制备方法如下第一步 西地那非及其药学上可接受的盐的预处理方法①直接矫味法——本法对西地那非及其药学上可接受的盐原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；②粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取西地那非及其药学上可接受的盐置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得西地那非及其药学上可接受的盐粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步 将矫味剂与西地那非及其药学上可接受的盐或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为15分钟左右全部溶散。为了更好的说明本发明所述西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法和粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下实施例一 直接矫味法一.处方1.原料——枸橼酸西地那非 25.0g；2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.填充剂——甘露醇 53.5g；PROSOLVSMCC 5.0g；4.矫味剂——阿斯巴甜 1.0g；薄荷香精 1.0g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0g；L-HPC 4.0g；6.助流剂——微粉硅胶 1.0g；7.润滑剂——硬脂富马酸钠 1.0g。
总重100g，共制成1000片，规格25mg/片。
二.制备方法
1)取枸橼酸西地那非原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)将微粉硅胶、薄荷香精、PROSOLVSMCC和阿斯巴甜，分别过40目筛，混合均匀，再加入已制粒的西地那非及其药学上可接受的盐颗粒，混合均匀，备用；3)取甘露醇、L-HPC和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过40目筛，混合均匀，再将经矫味的原料加入并混合均匀，最后加入硬脂富马酸钠并混合均匀；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例二 粉末包衣掩味法一.处方1.原料——枸橼酸西地那非 50.0g；2.包衣材料——EudragitE100 10.0g；3.填充剂——甘露醇 95.5g；PROSOLVSMCC 15.0g；4.矫味剂——阿斯巴甜 2.0g；薄荷香精 2.0g；5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g；L-HPC 8.0g；6.助流剂——微粉硅胶 3.5g；7.润滑剂——硬脂富马酸钠 2.0g。
总重200g，共制成1000片，规格50mg/片。
二.制备方法1)取EudragitE100用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；2)取西地那非及其药学上可接受的盐置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得西地那非及其药学上可接受的盐粉末包衣颗粒，干燥后备用；3)将甘露醇、PROSOLVSMCC、微粉硅胶、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富马酸钠和薄荷香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀备用；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例三 泡腾剂矫味法一.处方1.原料——枸橼酸西地那非 100.0g；2.粘合剂——聚乙烯吡咯烷酮K-30 2.0g；3.泡腾剂——枸橼酸 50.0g；碳酸氢钠 40.0g；4.填充剂——甘露醇 112.0g；PROSOLVSMCC 20.0g；5.矫味剂——阿斯巴甜 4.0g；香橙香精 4.0g；6.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 40.0g；L-HPC 20.0g；7.助流剂——微粉硅胶 4.0g；8.润滑剂——硬脂富马酸钠 4.0g。
总重400g，共制成1000片，规格100mg/片。
二.制备方法1)取枸橼酸西地那非和枸橼酸原料混合后粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；2)取碳酸氢钠粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，过26目筛，备用；3)将其余所有的辅料分别过40目筛后混合均匀，再加入已制粒的颗粒，混合均匀，备用；4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
上述实施例的样品所测得的崩解时限和片子硬度如下上述实施例的崩解时限和片子硬度数值如下实施例崩解时限(秒)片子硬度(牛顿)1 9-2216-252 15-33 15-283 17-35 17-2权利要求
1.一种具有治疗男性性功能障碍的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片，由西地那非及其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂、泡腾剂或包衣材料、以适当的配比，经特定的方法制备而成，其特征在于其处方组成如下西地那非及其药学上可接受的盐(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
2.按照权利要求1所述及的所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
3.一种用于权利要求1所述及的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成第一步 西地那非及其药学上可接受的盐的预处理(1)直接矫味——本法对西地那非及其药学上可接受的盐原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取西地那非及其药学上可接受的盐置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得西地那非及其药学上可接受的盐粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步 将矫味剂与西地那非及其药学上可接受的盐或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于第一步的方法(2)需要预先使用包衣材料对西地那非及其药学上可接受的盐进行掩味处理。
5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加4入辅料泡腾剂。
7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
8.一种用于权利要求1所述及的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。
全文摘要
本发明涉及西地那非(5－[2－乙氧基－5－(4－甲基－1－哌嗪磺酰基)苯基]－1－甲基－3－正丙基－1，6－二氢－7H－吡唑并[4，3－d]嘧啶－7－酮)及其药学上可接受的盐口腔崩解片及其制备工艺。本发明的目的在于弥补现有的西地那非及其药学上可接受的盐制剂剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快的西地那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片及其制备工艺。以西地那非及其药学上可接受的盐为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，不需要特殊的生产条件；具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61P15/00GK1586483SQ20041006246
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月12日 优先权日2004年7月12日
发明者蒋海松, 王红喜, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司