专利名称：盐酸伪麻黄碱滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的药物组合物，特别是一种以盐酸伪麻黄碱为活性成分的药物组合物口服制剂。
背景技术：
麻黄素属于生物碱类，是拟交感神经药，临床主治支气管哮喘、感冒、过敏反应、鼻粘膜充血、水肿及低血压等疾病。但麻黄素应用过量易引起心脏及中枢神经系统毒副作用，甚至引起死亡。而伪麻黄素副作用很少，安全性较高。麻黄草主要产于中国、印度、巴基斯坦及埃及等国。我国用麻黄草治疗花粉病(枯草热)及哮喘已有五千多年历史。1887年从麻黄草中分离得到(-)-E结晶，作为民间药品已使用百余年。同时我国、印度和埃及用麻黄草生产麻黄素已有数十年历史。麻黄素的药理作用麻黄素苯环上无任何取代基，不是氧位甲基转移酶(COMT)的底物，极性小，口服易吸收，易于通过血脑屏障。麻黄素是拟交感神经药，对不同受体作用性质、强度及专一性不同。如(-)-E既是α及β-受体兴奋药，亦是肾上腺素递质促进药。因此，(-)-E属于混合型拟肾上腺素类药物。此外，离体家兔主动脉条试验结果认为，(-)-E除作用于肾上腺素能受体外，对主动脉平滑肌还可能有其他作用受体。由于(-)-E既有直接拟肾上腺素作用，亦有间接拟肾上腺素作用，故对心脏及中枢神经系统副作用较多；而(-)-φE及(+)-φE对α及β-受体无直接兴奋作用，属间接拟交感神经药，对心脏及中枢神经系统副作用较(-)-E少[1]。目前在临床上使用的伪麻黄碱主要还是以它的盐类制成的各种制剂，以盐酸伪麻黄碱制剂为多。
如盐酸伪麻黄碱片的说明书中作了如下说明性状本品为白色片。
药理毒理本品主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。
药代动力学服药后2～3小时，血药浓度达高峰。据文献报道伪麻黄碱部分代谢为无活性代谢产物，55％～75％以原形从尿中排泄。其半衰期随尿PH改变而异。
适应症减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状。
由于制备工艺技术所具有的特点，片剂通常都存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂辅料用量大，相对成本也较高，给患者增加了一定的经济负担。然而，利用固体分散技术制备而得的滴丸，除能有效的提高生物利用度以外，还具有避免肝肠首过效应，副作用小的优点。同时滴丸的生产成本较低，约为常规片剂的50％，从而大大降低了患者的用药成本，值得推广。
目前尚未发现有关盐酸伪麻黄碱滴丸的任何资料报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒性和副作用小，使用方便灵活，价格低廉的盐酸伪麻黄碱滴丸。
通过下述的制备方法即可得到本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸。
以为盐酸伪麻黄碱为药物活性成分，按照一定的比例与作为基质的可药用载体相混合，再经过特定的工艺制备而成。具体如下1.配方1.1盐酸伪麻黄碱1.1.1英文名——Pseudoephedrine Hydrochloride；1.1.2化学名称——[S-(R*，R*)]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇盐酸盐；1.1.3药理毒理——本品主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。
1.2基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。
1.3按照重量份计(g，kg)，盐酸伪麻黄碱∶基质＝1∶(1～10)。
2.制备方法2.1按照重量份计(g，kg)，以1∶(1～10)的比例，准确称取盐酸伪麻黄碱和基质并混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有盐酸伪麻黄碱和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；2.2采用自制或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头储料罐温度加热并保持在(50～100)℃，误差＜2％；冷凝柱内冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-10)℃，误差＜5％；2.3待滴丸机滴头的储料罐和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有盐酸伪麻黄碱和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液在保温的状态下置入滴丸机的滴头储料罐内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中自然收缩成形；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；2.4由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果盐酸伪麻黄碱是一种用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的有效药物。
目前用于临床的盐酸伪麻黄碱口服制剂主要有片剂，由于制备工艺技术所具有的特点，片剂通常都存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂辅料用量大，相对成本也较高，给患者增加了一定的经济负担。
本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与盐酸伪麻黄碱一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中，使药物的总表面积增大。且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用。与盐酸伪麻黄碱片剂相比，本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸具有如下有益效果1.利用固体分散技术制备而得的滴丸，可采用舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，与唾液接触即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过效应，而且发挥了起效迅速，生物利用度高，副作用小的优点。
2.本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸生产工艺、设备简单，周期短，自动化程度高，生产效率高，通常生产成本在同品种片剂的50％以下，可大大降低患者的用药成本，从而降低了患者的经济负担，使得大多数患者都有能力使用这种新的减肥药物制剂。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，药物的稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影响，从而保证了药品质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸，主要的生产过程均在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式
下面结合两组具体的实施例试验，对本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸的制备过程与试验结果作进一步说明。
实施例试验1 盐酸伪麻黄碱与不同基质的组方实验实验设计为了观察盐酸伪麻黄碱与不同的基质组方对本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中任意一种为基质，将盐酸伪麻黄碱与以上基质以1∶4的比例分别进行组方，并按照制备方法中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有盐酸伪麻黄碱和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法2.2的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到14个盐酸伪麻黄碱与不同基质的组方实验，并得到14组不同的实验结果见表1。
表1 盐酸伪麻黄碱与不同基质的组方实验
由表1的结果可看出在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、溶散时限以及硬度等指标均有较为明显的影响。
实施例试验2 盐酸伪麻黄碱与基质不同配比的实验实验设计为了观察盐酸伪麻黄碱和基质以不同比例进行组方对本发明所涉及的盐酸伪麻黄碱滴丸的影响，选用聚乙二醇6000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9/1∶10的比例将盐酸伪麻黄碱与聚乙二醇6000混合均匀，并按照制备方法中规定的条件与步骤，将各组配制好的混合物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有盐酸伪麻黄碱和聚乙二醇6000的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法中第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到8个盐酸伪麻黄碱与基质不同配比的试验，并得到8组不同的试验结果见表2。
表2 盐酸伪麻黄碱与基质不同配比的实验
由表2结果可看出在实施例中，当盐酸伪麻黄碱与基质的混合比例达到1∶3时，各项指标均进入一个较为理想的状态。
部分参考资料1.李继珩.麻黄素及其临床应用现状.医药导报2001年1月第20卷第1期。
权利要求
1.一种用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的药物组合物口服制剂盐酸伪麻黄碱滴丸，以盐酸伪麻黄碱为药物活性成分，与作为基质的可药用载体混合制备而成，其中1.1盐酸伪麻黄碱1.1.1英文名——Pseudoephedrine Hydrochloride；1.1.2化学名称——[S-(R*，R*)]-a-1[1-(甲氨基)乙基]-苯甲醇盐酸盐；1.2基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；1.3按照重量份计(g，kg)，盐酸伪麻黄碱∶基质＝1∶(1～10)。
2.如权利要求1所述的盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇2000～10000。
3.如权利要求1所述的盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠。
4.如权利要求1或2或3所述任一种盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于盐酸伪麻黄碱与所述基质的配比为1∶2～6。
全文摘要
本发明公开了一种用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的药物组合物，特别是一种以盐酸伪麻黄碱为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、价格低廉的盐酸伪麻黄碱滴丸。以盐酸伪麻黄碱为药物活性成分，加入作为基质的可药用载体，加热直至得到含有盐酸伪麻黄碱和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置入滴丸机，滴入冷凝剂中收缩成形。
文档编号A61P11/02GK1615831SQ20041007831
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司