专利名称：可生物降解的眼植入体的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼科领域。具体而言，本发明提供可生物降解的植入体和方法以治疗眼医学症状(medical condition)。
背景技术：
免疫抑制剂通常用于治疗各种病因引起的葡萄膜炎。例如，局部或口服的糖皮质激素经常包括在治疗方案中；然而，所述给药途径的主要问题在于无法使糖皮质激素达到足够的眼内药物浓度。实际上，由局部药物治疗中向后节的眼内渗透不良造成的治疗葡萄膜炎的困难已广为知晓(Bloch-Michel E (1992)。“Opening addressintermediate uveitis，”In Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F Bke等编辑，BaselKarger，231-2；Pinar，V.Intermediateuveitis. Massachusetts Eye&Ear Infirmary Immunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm (1998年访问)；Rao，N.A.等(1997)。“Intraocular inflammation and uveitis，”Basic and Clinical Science course.第9部分(1997～1998)旧金山American Academy of Ophthalmology，57～80、102～103、152～156页；Bke，W.(1992)。“Clinical picture of intermediateuveitis，”Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F.Bke等编辑，BaselKarger，2320-7；以及Cheng C-K等(1995)。“Intravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis，”Inves t.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53)。
全身糖皮质激素给药可单独使用或与局部糖皮质激素一起使用以治疗葡萄膜炎。长时间暴露于高血浆浓度(以1mg/kg/天给药2～3周)的类固醇中通常是必要的，以在眼中达到治疗水平(Pinar，V.“Intermediate uveitis，”Massachusetts Eye & Ear InfirmaryImmunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm(1998年访问))。
然而，上述高药物血浆浓度通常导致全身副作用，如高血压、高血糖、感染易感性提高、消化性溃疡、精神病和其它并发症(Cheng C-K等(1995).“Intravitreal sustained-release dexamethasone devicein the treatment of experimental uveitis，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53；Schwartz，B.(1966).“The response ofocular pressure to corticosteroids，”Ophthalmol.Clin.NorthAm.6929-89；Skalka，H.W.等(1980).“Effect of corticosteroidson cataract formation，”Arch Ophthalmol 981773-7；以及Renfro，L.等(1992).“Ocular effects of topical and systemic steroids，”Dermatologic Clnics 10505-12)。
此外，因为血浆半衰期短的药物对眼内组织的暴露有限，向眼睛的总药物递送可能较差。因此，向后段递送药物的最有效的方式是将其直接置于玻璃体中(Maurice，D.M.(1983).“Micropharmaceutics ofthe eye，”Ocular Inflamma tion Ther.197-102；Lee，V.H.L.等(1989).“Drug delivery to the posterior segment”，Retina的第25章，T.E.Ogden和A.P. Schachat编辑，圣路易斯CV Mosby，第1卷，483-98页；以及Olsen，T.W.等(1995).“Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903)。
诸如玻璃体内注射等技术已经显示出令人鼓舞的结果，但是由于糖皮质激素的眼内半衰期短(约3个小时)，因此玻璃体内注射必须反复进行以维持药物水平。而上述反复过程本身又提高了诸如视网膜脱离、眼内炎和白内障等副作用的可能性(Maurice，D.M.(1983).“Micropharmaceutics of the eye，”Ocular Inflammation Ther.197～102；Olsen，T.W.等(1995).“Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903；以及Kwak，H.W.和D’Amico，D.J.(1992).“Evaluation of the retinaltoxicity and pharmacokinetics of dexamethasone afterintravitreal injection，”Arch.Ophthalmol.110259-66)。
代替玻璃体内注射给药的方法之一是将可生物降解的植入体置于巩膜之下或结膜下隙内或脉络膜周隙内，如下所述Lee，U.S.4,863,457；Wong等，WO 95/13765；Wong等，WO 00/37056；Wong，EP 430,539；Gould等，Can.J.Ophthalmol.29(4)168～171(1994)；以及Apel等，Curr.Eye Res.14659～667(1995)。
此外，将药物从聚丙交酯/乙交酯(PLGA)共聚物控释(controlledrelease)到玻璃体中的技术已有公开，例如，Ohtori等的U.S.5,501,856和Ogura的EP 654,256。
近来的实验工作已表明未加帽(uncapped)的PLGA比加帽(capped)(端基加帽(end-capped))的PLGA降解地快(Park等，J. Control.Rel.55181～191(1998)；Tracy等，Biomaterials201057～1062(1999)；以及Jong等，Polymer422795～2802(2001))。因此，已经制成含有未加帽和加帽的PLGA混合物的植入体以调节药物的释放。例如，Vaughn等的U.S.6,217,911(‘911)和Setterstrom等的U.S.6,309,669(‘669)公开了从未加帽和加帽的PLGA共聚物的混合物中递送药物以减少药物最初的脉冲释放。在’911专利中，组合物在24小时到2个月的时间将非甾类抗炎药物从由溶剂萃取法制得的PLGA微球中或由溶剂挥发法制得的PLGA微囊中递送出来。在’669专利中，组合物在1～100天的时间将多种药物从PLGA微囊中递送出来。PLGA微球或微囊通过口服给药或作为水性注射制剂给药。如上所述，口服给药时进入眼中的药物比例较低。此外，应避免采用水性注射药物组合物(以注射到眼中)，因为眼睛是一个封闭的空间(容积有限)，其眼内压的范围是严格维持的。给药注射剂有可能增大眼内容积，使眼内压变为病态的。
因此，将治疗剂递送到眼区的可生物降解的植入体有可能为患有眼医学症状的患者提供显著的医疗效果。
发明内容
本发明可生物降解的植入体和方法通常用于治疗眼医学症状。因此，植入体按照适宜于植入指定眼区的尺寸制造。
在一个变化方案中，用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放，而且其中可生物降解的聚合物基体含有亲水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
在另一个变化方案中，用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体通过挤出法形成，并且其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
在另一个变化方案中，用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体表现出累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放，并且其中所述累积释放曲线在植入后约28天为近似的∑形。
在另一个变化方案中，用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物降解的聚合物基体含有带亲水端基的PLGA和带疏水端基的PLGA的混合物。亲水端基的实例包括但不限于羧基、羟基和聚乙二醇。疏水端基的实例包括但不限于烷基酯和芳香酯。
在另一个变化方案中，用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
可将各种活性剂掺入可生物侵蚀的植入体中。在一个变化方案中，可使用抗炎剂，所述抗炎剂包括但不限于非甾类抗炎剂和甾类抗炎剂。在另一个变化方案中，可用于可生物侵蚀的植入体中的活性剂有A-抑制剂(ace-inhibitor)、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗菌剂、抗高血压剂、增压剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
植入体可用于治疗哺乳动物个体，如人类个体的眼医学症状。所述医学症状的实例包括但不限于葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田综合征(VKH)、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散、血管闭塞及等。
此外，可生物侵蚀的植入体在植入个体的眼区后将递送活性剂，使活性剂体内浓度在兔房水中比在兔玻璃体液中低约10倍。活性剂的递送使得在目标眼区中有治疗量的活性剂提供。通常，可通过改变可生物侵蚀的植入体的尺寸调节眼区中活性剂的治疗量。
附图简述
图1表示在将含有350μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼玻璃体中的体内浓度。
图2表示在将含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼玻璃体中的体内累积百分释放量。
图3表示在将含有350μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼房水中的体内浓度。
图4表示在将含有350μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在血浆(取自兔血样品)中的体内浓度。
图5表示在将含有700μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼玻璃体中的体内浓度。
图6表示在将含有700μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼房水中的体内浓度。
图7表示在将含有700μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在血浆(取自兔血样品)中的体内浓度。
图8表示在将含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的压制和挤出的可生物降解的植入体植入兔眼后节后的42天时间内，地塞米松在兔眼玻璃体中的体内浓度。
图9表示地塞米松在37℃从地塞米松/PLGA的重量比为60/40的植入体中释放到盐水溶液中的体外总累积百分释放量，所述植入体疏水端基PLGA与亲水端基PLGA的重量比分别为40∶0(312-140-2)、30∶10(312-140-4)、20∶20(312-140-3)、0∶40(312-140-1)。
图10比较了地塞米松在37℃从六批挤出植入体中释放到盐水中的体外累积百分释放量，所述六批植入体含有60wt％的地塞米松、30wt％的亲水端基PLGA和10wt％的疏水端基PLGA。
具体实施例方式
本发明提供可生物降解的眼植入体和方法以治疗眼医学症状。通常，形成的植入体是一致的，即活性剂的颗粒分散在整个可生物降解的聚合物基体中。并且，形成的植入体在各时间段内将活性剂释放到眼睛的眼区。活性剂可在下述时间段内释放，所述时间段包括但不限于约6个月、约3个月、约1个月或小于1个月。
定义为了便于描述，我们采用如本部分定义的如下术语，除非所述词语的上下文另有说明。
本发明所用的术语“眼区”通常指眼球的任何区域，包括眼的前节和后节，并且通常包括但不限于眼球中的任何功能(例如，视觉)或结构组织，或者部分或完全镶衬在眼球内部或外部的组织或细胞层。眼区中眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
“个体”表示哺乳动物个体，优选人类。哺乳动物包括但不限于灵长类动物、家畜和运动型动物(sport animal)，例如马(包括赛马)、猫、狗、兔、小鼠和大鼠。
本发明所用的术语“治疗”或“治疗的”或“治疗方法”指消退、缓解或防止眼医学症状或眼医学症状的后遗症。
本发明所用的术语“活性剂”和“药物”可互换使用，并且指任何用于治疗眼医学症状的物质。
本发明所用的术语“医学症状”指通常用诸如药物等非侵入性方式治疗的症状以及通常用手术方法治疗的症状。
本发明所用的术语“治疗量”表示局部递送到眼区的活性剂的浓度，该浓度对安全地治疗眼医学症状是适宜的。
本发明所用的术语“累积释放曲线”表示试剂从植入体中释放到兔眼体内前节或体外特定释放介质中时，其相对时间的累积总百分量。
治疗眼医学症状的可生物降解的植入体本发明的植入体包括分散于可生物降解的聚合物中的活性剂。植入体的组成通常根据优选的药物释放曲线，特别是所使用的活性剂、待治疗的症状以及患者的病史变化。可使用的活性剂包括但不限于A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
在一个变化方案中，活性剂是甲氨蝶呤。在另一个变化方案中，活性剂是维生素A酸。在一个优选变化方案中，抗炎剂是非甾类抗炎剂。可使用的非甾类抗炎剂包括但不限于阿司匹林、双氯酚酸钠、氟比洛芬、布洛芬、酮洛来克、萘普生和舒洛芬。在一个更优选的变化方案中，抗炎剂是甾类抗炎剂。
甾类抗炎剂可用于眼植入体中的甾类抗炎剂包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地缩松、氯强的松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、二氟松、二氟米松、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟噁米松、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟新诺龙、氟可丁酯、氟可龙、氟氢缩松、醋酸氟培龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟缩酮氢可松、丙酸氟地松、氟甲酰龙、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢化松氨酯、氢化可的松、氯替泼诺(loteprednoletabonate)、马泼尼酮、6α-甲-11β-羟孕酮、甲基强的松、甲基氢化泼尼松、糠酸毛他松、对氟米松、泼尼卡松、强的松龙、25-二乙胺醋酸强的松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、甲烯强的松龙、双甲丙酰龙、硫氢可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松和其任何衍生物。
在一个变化方案中，可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松和其衍生物都是优选的甾类抗炎剂。在另一个优选的变化方案中，甾类抗炎剂为地塞米松。在另一个变化方案中，可生物降解的植入体包括两种或多种甾类抗炎剂的组合。
甾类抗炎剂可为植入体的约10wt％～约90wt％。在一个变化方案中，所述试剂为植入体的约40wt％～约80wt％。在一个优选的变化方案中，所述试剂为植入体的约60wt％。
可生物降解的聚合物基体在一个变化方案中，活性剂可均匀分散在植入体可生物降解的聚合物基体中。对所用的可生物降解的聚合物基体的选择根据所需的释放动力学、患者耐受度、待治疗疾病的性质及类似物决定。所考虑的聚合物的特性包括但不限于其在植入部位的生物相容性和生物降解能力，与所研究的活性剂的相容性以及加工温度。可生物降解的聚合物基体通常为植入体的至少约10wt％、至少约20wt％、至少约30wt％、至少约40wt％、至少约50wt％、至少约60wt％、至少约70wt％、至少约80wt％或至少约90wt％。在一个变化方案中，可生物降解的聚合物基体为植入体的约40wt％。
可使用的可生物降解的聚合物基体包括但不限于由诸如有机酯或醚等单体制成的聚合物，所述聚合物降解时变为生理适用的降解产品。还可使用酸酐、酰胺、原酸酯等，或者所述物质与其它单体的组合。聚合物通常为缩聚物。聚合物可为交联的或非交联的。如果是交联的，则所述聚合物通常至多为轻微交联并且交联的聚合物少于5％，通常少于1％。
通常，除了碳和氢外，聚合物还包括氧和氮，特别是氧。氧可以含氧基团的形式存在，例如羟基、醚或羰基等，所述羰基有例如非氧代羰基，如羧酸酯。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。可使用的可生物降解的聚合物的实例列表在Heller，Biodegradable Polymerin Controlled Drug Delivery，“CRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems”，第一卷，CRC出版，佛罗里达州波卡瑞顿(Boca Raton)(1987)中有描述。
特别关注的聚合物有均聚或共聚的羟基脂肪羧酸以及多糖。关注的聚酯包括均聚或共聚的右旋乳酸、左旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯和其组合。特别关注的是乙醇酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速度通过乙醇酸与乳酸的比例加以控制。聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各单体的百分比可为0～100％、约15～85％、约25～75％或约35～65％。在优选变化方案中，使用的是50/50的PLGA共聚物。更优选的是采用50/50的PLGA无规共聚物。
也可使用含有亲水和疏水封端的PLGA混合物的可生物降解的聚合物基体，并且所述基体可用于调节聚合物基体的降解速度。疏水封端(又称为加帽或端基加帽)的PLGA在聚合物末端有疏水性酯键。典型的疏水端基包括但不限于烷基酯和芳香酯。亲水基团封端(又称为未加帽)的PLGA在聚合物末端有亲水性端基。聚合物末端有亲水端基的PLGA，其降解快于疏水封端的PLGA，因为其吸收水并且发生快速水解(Tracy等，Biomaterials 201057～1062(1999))。适宜的可掺入的加速水解的亲水端基的实例包括但不限于羧基、羟基和聚乙二醇。具体的端基通常由聚合过程中采用的引发剂生成。例如，如果引发剂是水或羧酸，那么得到的端基将是羧基和羟基。类似地，如果引发剂是单官能醇，那么得到的端基将是酯或羟基。
植入体可以完全由亲水端基PLGA或疏水端基PLGA形成。但是通常，在本发明的可生物降解的聚合物基体中，亲水端基和疏水端基PLGA的重量比在约10∶1～约1∶10之间。例如，重量比可为3∶1、2∶1或1∶1。在优选变化方案中，使用的是亲水端基与疏水端基PLGA的重量比为3∶1的植入体。
添加剂出于多种目的，可在制剂中使用其它试剂。例如，可采用缓冲剂和防腐剂。可使用的防腐剂包括但不限于亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯代丁醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞、硝酸苯汞、羟苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。可采用的缓冲剂的实例包括但不限于碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等由FDA批准的用于所需给药途径的缓冲剂。诸如氯化钠和氯化钾等电解质也可包括在制剂中。
可生物降解的眼植入体还可包括其它的加速或阻滞活性剂释放的亲水或疏水化合物。此外，发明人相信，由于亲水端基PLGA更易于吸收水，因此其降解速度高于疏水端基PLGA，所以提高植入聚合物基体中亲水端基PLGA的量将导致溶解速度提高。图9表示从植入到活性剂显著释放的时间(滞后时间)随着眼植入体中亲水端基PLGA量的下降而增长。在图9中，具有0％亲水端基PLGA(40％w/w疏水端基)的植入体，其滞后时间显示为约21天。相比之下，具有10％w/w和20％w/w亲水端基PLGA的植入体，其滞后时间有显著下降。
释放动力学发明人相信通过将活性剂颗粒分散在可生物降解的聚合物基体中可制成本发明的植入体。在不局囿于理论的情况下，发明人相信活性剂的释放通过下列步骤实现可生物降解的聚合物基体的侵蚀，颗粒试剂向眼液，如玻璃体的扩散，以及随后聚合物基体的溶解和活性剂的释放。发明人相信影响释放动力学的因素包括下列特性，例如活性剂颗粒的大小、活性剂的溶解度、活性剂与聚合物的比率、制造的方法、暴露的表面积以及聚合物的侵蚀速度。上述形式的活性剂释放所实现的释放动力学不同于通过聚合物溶胀释放活性剂的制剂，如交联水凝胶的释放动力学。在后一种情况中，活性剂不是通过聚合物侵蚀，而是通过聚合物溶胀释放的，即通过暴露的途径以类似于液体扩散的形式将试剂释放。
发明人相信活性剂的释放速度至少部分取决于形成可生物降解的聚合物基体的一种或多种聚合物主链组分的降解速度。例如缩聚物可通过水解(除其它机制外)降解，因此任何促进植入体吸收水的植入体组成的变化都有可能提高水解速度，从而提高聚合物降解和侵蚀的速度，并因此提高活性剂的释放速度。
本发明植入体的释放动力学部分取决于植入体的表面积。表面积越大，暴露于眼液的聚合物和活性剂越多，导致聚合物基体的侵蚀和活性剂颗粒在液体中的溶解也越快。植入体的大小和形状还可用于控制释放速度，治疗期和植入部位的活性剂浓度。在相同的活性剂载荷下，植入体越大，其递送的剂量也成比例地增大，但是根据质量比表面积(surface to mass ratio)，其释放速度可能越低。对于在眼区的植入，植入体的总重量优选为，例如，约100～5000μg，通常在约500～1500μg。在一个变化方案中，植入体的总重量为约600μg。在另一个变化方案中，植入体的总重量为约1200μg。
可生物侵蚀的植入体通常为固体，并且可制成颗粒、片状、块状、板状、薄膜、盘状、纤维、棒状等，或可为与所选择的植入部位相容的任何大小或形状，只要植入体具有所需的释放动力学并且递送的活性剂的量可治疗指定的眼医学症状。植入体大小的上限由下列因素确定，例如所需的释放动力学、植入体在植入部位的耐受性、嵌入的尺寸限制以及处理的难易程度。例如，玻璃体腔能容纳相对较大的棒状植入体，所述植入体的直径通常为约0.05mm～3mm并且长度为约0.5～约10mm。在一个变化方案中，棒状植入体的直径为约0.1mm～约1mm。在另一个变化方案中，棒状植入体的直径为约0.3mm～约0.75mm。在另一个变化方案中，也可采用其它具有不同形状，但体积大致相似的植入体。
如上所述，活性剂从可生物降解的聚合物基体中的释放还可通过改变基体中亲水端基PLGA与疏水端基PLGA的比值加以调节。释放速度还可通过制造植入体的方法控制。例如，如实施例4～7所述，地塞米松与PLGA的重量比为60/40的挤出植入体，其亲水端基与疏水端基PLGA的比值为3∶1，与压制植入片相比，其在约1个月的时间表现出的药物释放曲线和玻璃体内的试剂浓度均不相同。总的说来，挤出植入体表现出较低的试剂释放脉冲，并且试剂在玻璃体中的水平更稳定。
如图2以及实施例4和5所示，与350μg地塞米松的挤出植入体(350E)相比，350μg地塞米松的压制植入片(350T)在植入后的第一天，其活性剂释放的初始脉冲较高。并且与700μg地塞米松的挤出植入体(700E)相比，700μg地塞米松的压制植入体(700T)在第一天的活性剂释放的初始脉冲也较高，如图2以及实施例6和7所示。
活性剂、可生物降解的聚合物基体以及任何其它添加剂之间的比例可根据经验通过制成几种具有不同比例的植入体并在体外或体内测定释放曲线加以确定。USP批准的用于溶解或释放试验的方法可用于测量体外释放速度(USP24；NF19(2000)1941～1951页)。例如，将已称重的植入体样品加入体积已测量的含有0.9％的NaCl水溶液中，其中溶液的体积使得释放后的活性剂浓度低于饱和度的20％。将混合物保持在37℃，并且缓慢搅拌或振荡使植入体保持在悬浊液中。然后通过本领域已知的各种方法可测得已溶解的活性剂随时间的释放，直至溶液浓度恒定或者已有90％以上的活性剂释放，所述方法有例如分光光度、HPLC、质谱法等。
在一个变化方案中，所述挤出植入体(亲水端基PLGA与疏水端基PLGA的比值为3∶1)可具有特征如下的体内累积百分释放曲线，如图2所示，其中释放曲线针对的是植入体植入兔眼玻璃体中后体内活性剂的释放。兔眼的容量为人眼容量的约60～70％。
在植入后的第一天，体内百分累积释放量可为约0％～约15％，并且更一般地在约0％～约10％。在植入后的第一天，体内百分累积释放量可小于约15％，并且更一般的小于约10％。
在植入后的第三天，体内百分累积释放量可为约0％～约20％，并且更一般地在约5％～约15％。在植入后的第三天，体内百分累积释放量可小于约20％，并且更一般的小于约15％。
在植入后的第七天，体内百分累积释放量可为约0％～约35％，更一般地在约5％～约30％，并且更一般在约10％～约25％。在植入后的第七天，体内百分累积释放量可大于约2％，更一般的大于约5％，并且更一般的大于约10％。
在植入后的第14天，体内百分累积释放量可为约20％～约60％，更一般地在约25％～约55％，并且更一般在约30％～约50％。在植入后的第14天，体内百分累积释放量可大于约20％，更一般的大于约25％，并且更一般的大于约30％。
在植入后的第21天，体内百分累积释放量可为约55％～约95％，更一般地在约60％～约90％，并且更一般在约65％～约85％。在植入后的第21天，体内百分累积释放量可大于约55％，更一般的大于约60％，并且更一般的大于约65％。
在植入后的第28天，体内百分累积释放量可为约80％～约100％，更一般地在约85％～约100％，并且更一般在约90％～约100％。在植入后的第28天，体内百分累积释放量可大于约80％，更一般的大于约85％，并且更一般的大于约90％。
在植入后的第35天，体内百分累积释放量可为约95％～约100％，并且更一般在约97％～约100％。在植入后的第35天，体内百分累积释放量可大于约95％，并且更一般的大于约97％。
在一个变化方案中，体内百分累积释放量具有如下特征所述量在植入后的第一天小于约15％；在植入后的第三天小于约20％；在植入后的第七天大于约5％；在植入后的第14天大于约25％；在植入后的第21天大于约60％；并且在植入后的第28天大于约80％。在另一个变化方案中，体内百分累积释放量具有如下特征所述释放量在植入后的第一天小于约10％；在植入后的第三天小于约15％；在植入后的第七天大于约10％；在植入后的第14天大于约30％；在植入后的第21天大于约65％；在植入后的第28天大于约85％。
在另一个变化方案中，本专利描述的挤出植入体在盐水中于37℃下可具有特征如下所述的体外累积百分释放曲线，如图10所示。
体外百分累积释放量在第一天可为约0％～约5％，并且更一般的在约0％～约3％。体外百分累积释放量在第一天可小于约5％，并且更一般的小于约3％。
体外百分累积释放量在第四天可为约0％～约7％，并且更一般的在约0％～约5％。体外百分累积释放量在第四天可小于约7％，并且更一般的小于约5％。
体外百分累积释放量在第七天可为约1％～约10％，并且更一般的在约2％～约8％。体外百分累积释放量在第七天可大于约1％，并且更一般的大于约2％。
体外百分累积释放量在第14天可为约25％～约65％，更一般的在约30％～约60％，并且更一般的在约35％～约55％。体外百分累积释放量在第14天可大于约25％，更一般的大于约30％，并且更一般的大于约35％。
体外百分累积释放量在第21天可为约60％～约100％，更一般的在约65％～约95％，并且更一般的在约70％～约90％。体外百分累积释放量在第21天可大于约60％，更一般的大于约65％，并且更一般的大于约70％。
体外百分累积释放量在第28天可为约75％～约100％，更一般的在约80％～约100％，并且更一般的在约85％～约95％。体外百分累积释放量在第28天可大于约75％，更一般的大于约80％，并且更一般的大于约85％。
体外百分累积释放量在第35天可为约85％～约100％，更一般的在约90％～约100％，并且更一般的在约95％～约100％。体外百分累积释放量在第35天可大于约85％，更一般的大于约90％，并且更一般的大于约95％。
在一个变化方案中，体外百分累积释放量具有如下特征所述量在一天后小于约1％；在四天后小于约7％；在七天后大于约2％；在14天后大于约30％；在21天后大于约65％；在28天后大于约80％；在35天后大于约90％。在另一个变化方案中，体外百分累积释放量具有如下特征所述量在一天后小于约3％；在四天后小于约5％；在七天后大于约2％；在14天后大于约35％；在21天后大于约70％；在28天后大于约85％；在35天后大于约90％。
挤出植入体除了表现出较低的脉冲效应外，图2和图10还表明在兔眼体内，或在体外37℃的盐水中几乎所有的活性剂分别在28天后从植入体中释放出来。此外，图2和图10还表示挤出植入体在体内(从植入时间开始)和体外(从置于37℃的盐水溶液中的时间开始)，其活性剂的释放曲线基本相似并且近似为∑形，所有的活性剂基本在28天的时间释放出来。从第一天到约第17天，曲线的曲率呈近似上升(即曲线的导数随着时间增加增大)，而从约17天开始，曲线的曲率呈近似下降(即曲线的导数随着时间增加减小)。
相反地图2所示的350μg和700μg地塞米松的压制植入片的曲线表现出较高初始脉冲的试剂释放，然后释放量通常逐渐增大。并且，如图1和图5所示，植入压制植入体导致各时间点的玻璃体内活性剂浓度与挤出植入体不同。例如，如图1和图5所示，对于挤出植入体，玻璃体内的试剂浓度经历了逐渐上升、平稳状态和逐渐下降。相反地，对于压制植入片，首先是较高的初始活性剂释放量，然后所述释放量随着时间近似持续下降。因此，对于挤出植入体，其玻璃体内浓度曲线导致活性剂在眼区的水平更持久。
除了上述在35天内基本释放所有治疗剂的植入体外，还可通过改变植入体的组分，包括但不限于改变可生物降解的聚合物基体的组成制成在所需时间段内释放治疗剂的植入体，所需时间段为例如约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约11周、约12周或多于12周。
挤出植入体的另一个重要特征是通过采用不同剂量的活性剂可在玻璃体中形成不同浓度水平的活性剂。如图8所示，700μg地塞米松挤出的植入体，其玻璃体中的活性剂浓度显著高于350μg地塞米松的挤出植入体。压制植入片未表现出不同的活性剂浓度。因此，通过使用挤出植入体有可能更易于控制玻璃体中的活性剂浓度。具体而言，可建立特定的剂量-应答关系因为植入体可按照递送预定量的活性剂的尺寸制造。
应用可用本发明的植入体和方法治疗的眼医学症状的实例包括但不限于葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田综合征(VKH)、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散和血管闭塞。在一个变化方案中，植入体特别用于治疗以下医学症状，如葡萄膜炎、黄斑水肿、血管闭塞症状、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和多种其它视网膜病。
植入法可生物降解的植入体可通过多种方法植入眼内，包括在巩膜处开口后通过镊子、套针或其它类型的放样器(applicator)放入。在某些情况下，可在不开口的情况下使用套针或放样器。在一个优选变化方案中，使用手持式(hand held)放样器将一个或多个可生物降解的植入体植入眼内。手持式放样器通常包括一个18-30GA不锈钢探针、一根杠杆、一个驱动器和一个活塞。
植入方法通常首先涉及使探针到达眼区中的目标区域。一旦到达目标区域，如玻璃体腔中，即压下手持式装置上的杠杆使驱动器推动活塞前进。当活塞向前移动时，即将植入体推入目标区域中。
挤出法采用挤出法可以大规模制造植入体并且生产的植入体中药物均匀分散在聚合物基体中。当使用挤出法时，所选择的聚合物和活性剂在制造所需的温度，通常至少为约50℃下是稳定的。挤出法的温度为约25℃～约150℃，更优选的为约60℃～约130℃。
不同的挤出法可生产特性不同的植入体，包括但不限于活性剂均匀分散在聚合物基体中的植入体。例如，采用活塞挤压机、单螺杆挤压机和双螺杆挤压机生产的植入体，其活性剂的分布将更加均匀。当采用一种挤出法时，诸如温度、挤出速度、模具形状和模具表面光洁度等挤出参数都将影响所产生植入体的释放曲线。
在一个通过挤出法生产植入体的变化方案中，首先在室温下混合药物和聚合物，然后将其加热到约60℃～约150℃，更一般的约130℃约0～1小时，更一般的约0～约30分钟，并且更一般的约5分钟～约15分钟，最一般的约10分钟。然后在约60℃～约130℃，优选约75℃挤出植入体。
在优选的挤出法中，将活性剂和PLGA的粉末混合物加入到温度预置在约80℃～约130℃的单螺杆或双螺杆挤压机中，并在挤压机中以最低停留时间(residence time)直接挤成丝或棒。然后将挤出的丝或棒切成小的植入体，其中活性剂的负荷剂量(loading dose)适于治疗其指定用途的医学症状。
实施例下述实施例用于更充分地描述采用上述发明的方式。应理解所述实施例不以任何方式限制本发明的范围，而仅用于解释本发明。
实施例1压制植入片的制造精确称量微粒化的地塞米松(Pharmacia，Peapack，新泽西州)和微粒化的疏水端基50/50PLGA(Birmingham Polymers，Inc.，伯明翰，阿拉巴马州)并置于不锈钢的混合容器中。容器密封并置于Turbula混合器上以预定强度，如96rpm和时间，如15分钟混合。得到的粉末混合物装入单腔(single-cavity)压片机中，每次装入一单位的剂量。在预设压力，如25psi下启动压片机一段时间，如6秒，以形成植入片并在室温下从压片机中排出。对于所有的压制植入片，地塞米松和PLGA的重量比均为70/30。
实施例2挤出植入体的制造精确称量微粒化的地塞米松(Pharmacia，Peapack，新泽西州)和未微粒化的PLGA并置于不锈钢的混合容器中。容器密封并置于Turbula混合器上以预定强度，如96rpm和时间，如10～15分钟混合。未微粒化的PLGA组合物含有重量比为30/10的亲水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wa11ingford，康涅狄格州)和疏水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wallingford，康涅狄格州)的混合物。得到的粉末混合物送入DACA微混合挤压机(Microcompounder-Extruder，DACA，Goleta，加利福尼亚州)中，并承受预设温度，如115℃和螺杆速度，如12rpm。将丝挤出到导向装置中并准确切成与指定的植入体重量相当的长度。对于所有的挤出植入体，地塞米松与总的PLGA(亲水和疏水端基)的重量比为60/40。
实施例3将植入体置于玻璃体中的方法通过采用20-规格的显微玻璃体视网膜(MVR)刀片在10点钟和12点钟方向位置间切开结膜和巩膜以将植入体置于新西兰白兔(NewZealand White Rabbit)的右眼后节中。用装有27-规格的针的1cm3注射器移除50～100μL的玻璃体液。通过巩膜切开术插入预载有适宜植入体(药物递送系统，DDS)的无菌套针5mm，然后拉回，并将压线(push wire)留在原位，使植入体留在后节。然后用7-0V icryl缝线缝合巩膜和结膜。
实施例4地塞米松从350μg地塞米松压制植入片中的体内释放实施例4表明与挤出植入体相比，地塞米松从压制植入片中的释放，其初始释放量较高，但玻璃体内的浓度通常较低。将350μg压制植入片(350T)置于新西兰白兔的右眼中，如实施例3中所述。定期取玻璃体样品并通过LC/MS/MS检测以测定体内地塞米松的递送性能。如图1所示，地塞米松的平均玻璃体内浓度在从第一天(142.20ng/ml)到第35天(2.72ng/ml)都是可以探测到的，但地塞米松的玻璃体内浓度随着时间逐渐下降。
除了玻璃体样品外，还取了房水和血浆样品。350T显示出房水中地塞米松的浓度随着时间逐渐下降，其平均的地塞米松房水浓度在第一天(14.88ng/ml)到第21天(3.07ng/ml)是可探测到的，如图3所示。地塞米松在房水中的水平与地塞米松在玻璃体液中的水平密切关联，但前者的水平低很多(低约10倍)。图4表明在血浆中仅有痕量的地塞米松。
实施例5地塞米松从350μg地塞米松挤出植入体中的体内释放实施例5表明地塞米松从挤出植入体中的释放，其最初的释放量较低，但在玻璃体内的浓度通常更持久。将350μg挤出植入体(350E)置于新西兰白兔的右眼中，如实施例3中所述。定期取玻璃体样品并通过LC/MS/MS检测以测定体内地塞米松的递送性能。参考图1，350E显示出其平均玻璃体液浓度在从第一天(10.66ng/ml)到第28天(6.99ng/ml)都是可以探测到的。350T植入体在第一天具有统计显著较高的地塞米松浓度(p＝0.037)，而350E在第21天具有统计显著较高的地塞米松水平(p＝0.041)。
除了玻璃体样品外，还取了房水和血浆样品。在图3中，350E显示出平均的地塞米松房水浓度在从第一天(6.67ng/ml)到第42天(2.58ng/ml)都是可探测到的，除了第35天的值低于定量极限(quantification limit)。总的说来，地塞米松在房水中的水平与地塞米松在玻璃体液中的水平密切关联，但前者的水平低很多(低约10倍)。图4表明在血浆中仅有痕量的地塞米松。
实施例6地塞米松从700μg地塞米松压制植入片中的体内释放实施例6也表明地塞米松从压制植入片中的释放，其初始释放量较高，但玻璃体内的浓度通常较低。将700μg压制片剂(700T)置于新西兰白兔的右眼中，如实施例3中所述。定期取玻璃体样品并通过LC/MS/MS检测以测定体内地塞米松的递送性能。如图5所示，平均的地塞米松玻璃体液浓度在从第一天(198.56ng/ml)到第42天(2.89ng/ml)内都是可以探测到的，但玻璃体内的地塞米松浓度随着时间逐渐下降。
除了玻璃体样品外，还取了房水和血浆样品。如图6所示，700T显示出房水中地塞米松的浓度随着时间逐渐下降，其平均的地塞米松房水浓度在第一天(25.90ng/ml)到第42天(2.64ng/ml)是可探测到的，除了第35天的值低于定量极限。地塞米松在房水中的水平与地塞米松在玻璃体液中的水平密切关联，但前者的水平低很多(低约10倍)。图7表明在血浆中仅有痕量的地塞米松。
实施例7地塞米松从700μg地塞米松挤出植入体中的体内释放实施例7也表明地塞米松从挤出植入体中的释放，其最初的释放量较低，但在玻璃体内的浓度通常较高。将700μg挤出植入体(700E)置于新西兰白兔的右眼中，如实施例3中所述。定期取玻璃体样品并通过LC/MS/MS检测以测定体内地塞米松的递送性能。如图5所示，700E在从第一天(52.63ng/ml)到第28天(119.70ng/ml)内具有平均可探测的地塞米松玻璃体液浓度。
除了玻璃体样品外，还取了房水和血浆样品。如图6所示，700E在从第一天(5.04ng/ml)到第28天(5.93ng/ml)内达到可探测的平均房水浓度。地塞米松在房水中的水平与地塞米松在玻璃体液中的水平密切关联，但前者的水平低很多(低约10倍)。图7表明在血浆中仅有痕量的地塞米松。
本发明引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过援引的方式完整纳入，其援引的程度如同将各出版物、专利或专利申请以援引的方式特定并个别地纳入一般。虽然已通过说明和示例的方式相当详细地描述了本发明以便于清楚地理解该发明，但本领域的普通技术人员易于理解，根据本发明的教导，在不偏离所附权利要求主旨和范围的情况下，可对其进行某些改变和改进。
权利要求
1.一种用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体，包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放，而且其中可生物降解的聚合物基体含有亲水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
2.权利要求1的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
3.权利要求1的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括抗炎剂或其任何衍生物。
4.权利要求1的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括甾类抗炎剂或其任何衍生物。
5.权利要求4的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松、和其任何衍生物。
6.权利要求4的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括地塞米松。
7.权利要求1的可生物侵蚀的植入体，其中植入体按照植入眼区的尺寸制造。
8.权利要求7的可生物侵蚀的植入体，其中眼区选自前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
9.权利要求7的可生物侵蚀的植入体，其中眼区是玻璃体腔。
10.一种用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体，包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体通过挤出法形成，并且其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
11.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
12.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括抗炎剂或其任何衍生物。
13.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括甾类抗炎剂或其任何衍生物。
14.权利要求13的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松、和其任何衍生物。
15.权利要求13的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括地塞米松。
16.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约10wt％～约90wt％。
17.权利要求16的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约60wt％。
18.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中可生物降解的聚合物基体包括聚酯。
19.权利要求18的可生物侵蚀的植入体，其中可生物降解的聚合物基体包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
20.权利要求19的可生物侵蚀的植入体，其中乳酸与乙醇酸单体的比为约50∶50重量百分比。
21.权利要求19的可生物侵蚀的植入体，其中PLGA共聚物为可生物侵蚀的植入体的约20wt％～约90wt％。
22.权利要求21的可生物侵蚀的植入体，其中PLGA共聚物为可生物侵蚀的植入体的约40wt％。
23.权利要求10的可生物侵蚀的植入体，其中植入体按照植入眼区的尺寸制造。
24.权利要求23的可生物侵蚀的植入体，其中眼区选自前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
25.权利要求23的可生物侵蚀的植入体，其中眼区是玻璃体腔。
26.一种用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体，包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体表现出累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放，并且其中累积释放曲线在植入后约28天为近似的∑形。
27.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中累积释放曲线为兔眼体内累积释放曲线。
28.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中累积释放曲线为体外累积释放曲线。
29.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
30.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括抗炎剂或其任何衍生物。
31.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括甾类抗炎剂或其任何衍生物。
32.权利要求31的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松和其任何衍生物。
33.权利要求31的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括地塞米松。
34.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约10wt％～约90wt％。
35.权利要求34的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约60wt％。
36.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中可生物降解的聚合物基体包括聚酯。
37.权利要求36的可生物侵蚀的植入体，其中可生物降解的聚合物基体包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
38.权利要求37的可生物侵蚀的植入体，其中乳酸与乙醇酸单体的比为约50∶50重量百分比。
39.权利要求37的可生物侵蚀的植入体，其中PLGA共聚物为可生物侵蚀的植入体的约20wt％～约90wt％。
40.权利要求39的可生物侵蚀的植入体，其中PLGA共聚物为可生物侵蚀的植入体的约40wt％。
41.权利要求26的可生物侵蚀的植入体，其中植入体按照植入眼区的尺寸制造。
42.权利要求41的可生物侵蚀的植入体，其中眼区选自前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
43.权利要求41的可生物侵蚀的植入体，其中眼区是玻璃体腔。
44.一种用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体，包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物降解的聚合物基体含有带亲水端基的PLGA和带疏水端基的PLGA的混合物，并且其中可生物侵蚀的植入体按照植入眼区的尺寸制造。
45.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
46.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括抗炎剂或其任何衍生物。
47.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括甾类抗炎剂或其任何衍生物。
48.权利要求47的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松和其任何衍生物。
49.权利要求47的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括地塞米松。
50.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约10wt％～约90wt％。
51.权利要求50的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约60wt％。
52.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中所述亲水端基是羧基、羟基、聚乙二醇或其组合。
53.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
54.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中混合物中亲水端基PLGA与疏水端基PLGA的重量比为约3∶1。
55.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放。
56.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约20％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约3天释放。
57.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约65％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约21天释放。
58.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
59.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约95％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约35天释放。
60.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
61.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约5％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放。
62.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约7％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约4天释放。
63.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约70％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约21天释放。
64.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约85％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
65.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有高于约95％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约35天释放。
66.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体在体外具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约5％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约85％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
67.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中可生物侵蚀的植入体是通过挤出法形成的。
68.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中眼区选自前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
69.权利要求44的可生物侵蚀的植入体，其中眼区是玻璃体腔。
70.一种治疗个体眼医学症状的方法，包括将权利要求1～69中任何一项的可生物侵蚀的植入体植入到个体的眼区并向眼区递送治疗量的活性剂。
71.权利要求70的方法，其中个体是人类。
72.权利要求70的方法，其中眼医学症状选自葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼瘤、真菌感染、病毒感染、多病灶脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田综合征(VKH)、组织胞浆菌病、葡萄膜扩散和血管闭塞。
73.权利要求70的方法，其中植入可生物侵蚀的植入体的步骤导致兔体内房水中活性剂的浓度比玻璃体液中的浓度低约10倍。
74.权利要求70的方法还包括改变可生物侵蚀的植入体的大小以改变眼区中活性剂的治疗量。
75.一种用于治疗眼医学症状的可生物侵蚀的植入体，包括分散于可生物降解的聚合物基体中的活性剂，其中可生物侵蚀的植入体在兔眼体内具有累积释放曲线，在该累积释放曲线中有低于约15％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约1天释放，并且有高于约80％的活性剂在可生物侵蚀的植入体植入后约28天释放。
76.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自A-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、乙酰胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、止痛剂、麻醉剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗高血压剂、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗感染剂、抗肿瘤剂、抗代谢剂和抗血管生成剂。
77.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括抗炎剂或其任何衍生物。
78.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括甾类抗炎剂或其任何衍生物。
79.权利要求78的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂选自可的松、地塞米松、氟新诺龙、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟羟氢泼尼松、和其任何衍生物。
80.权利要求78的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂包括地塞米松。
81.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约10wt％～约90wt％。
82.权利要求81的可生物侵蚀的植入体，其中活性剂为可生物侵蚀的植入体的约60wt％。
83.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中可生物降解的聚合物基体包括亲水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
84.权利要求83的可生物侵蚀的植入体，其中所述亲水端基是羧基、羟基、聚乙二醇或其组合。
85.权利要求83的可生物侵蚀的植入体，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
86.权利要求83的可生物侵蚀的植入体，其中混合物中亲水端基PLGA与疏水端基PLGA的重量比为约3∶1。
87.权利要求75的可生物侵蚀的植入体，其中植入体按照植入眼区的尺寸制造。
88.权利要求87的可生物侵蚀的植入体，其中眼区选自前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜周隙、结膜、结膜下隙、巩膜上隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、平坦部、手术造成的无血管区、黄斑和视网膜。
89.权利要求87的可生物侵蚀的植入体，其中眼区是玻璃体腔。
全文摘要
本发明提供按照植入眼区尺寸制造的可生物降解的植入体和方法以治疗眼医学症状。植入体由亲水端基和疏水端基PLGA的混合物形成，并且将活性剂递送到眼区而无高脉冲释放。
文档编号A61K9/00GK1735405SQ200480002073
公开日2006年2月15日 申请日期2004年1月7日 优先权日2003年1月9日
发明者T·尼维吉利, L.彭, D·周, D·韦伯 申请人:阿勒根公司