专利名称：由于睡眠剥夺和应激引起的认知下降的治疗方法
技术领域：
本发明涉及使用本发明中化合物和药物组合物预防和治疗由于急性或慢性睡眠剥夺(sleep deprivation)引起的认知损害，包括增强大脑网络中担负较高级命令行为的突触处的受体功能。本发明另一方面是如上所述活性剂在制备治疗如上所述疾病的药物中的用途。
本发明受NIH DARPA(ARO)43278-LS拨款资助。美国政府保有本发明的某些权利。
背景技术：
人类的睡眠剥夺是严重的社会问题。人体每天需要6-9小时的睡眠以维持最佳的认知功能。完全或部分睡眠剥夺损害了正确处理信息并作出适当决定的能力。睡眠剥夺的症状与长期应激相似。睡眠剥夺影响计时工、新生儿的母亲、长途驾驶员、工作时需要长期保持清醒的工作人员以及由于患疼痛、疾病、不眠症、睡眠性呼吸暂停等而引起的慢性睡眠剥夺者。
睡眠和睡眠剥夺的电生理学睡眠的电生理学的特点主要在于人类EEG的频率和功率。在觉醒期间，EEG活动在频率和功率上广泛地改变，但是主要是低功率、高频率(＞20Hz)“α”活动。睡眠期间，0.5-4.0Hz的“δ”波段活动在初始的非-REM或慢波睡眠(SWS)阶段占优势。在睡眠周期中，EEG频率在REM活动简短的间歇期周期性地增加，然后恢复低频状态。当受试者昏昏欲睡时，EEG的特征在于δ频率的谱功率增强了，并且活动周期类似于SWS(Gaudreau等2001)。在EEG复杂性中的变化还反映在与事件相关的电势诸如P300的变化，所述电势的变化是由与任务有关的刺激所引发。在执行任务的时候，P300的振幅与刺激出现的概率逆向相关。当受试者昏昏欲睡并入睡时存在相同的刺激时，P300降低，并由其它两个诱发电位P220和P900替代。后面的电位表现出与P300相似的对刺激概率的逆相关，但是它们也与任务相关性逆相关，暗示了在昏昏欲睡状态中缺乏任务-相关过程(Hull和Harsh，2001)。
睡眠剥夺使得EEG的活性提高0.5-4.0Hz和18-25Hz(Gaudreau等2001)，暗示了维持觉醒的困难。EEG的非线性分析还显示睡眠剥夺期间高位(high-order)(即，复杂的)模式的减少，其被认为代表了在睡眠剥夺期间信息处理能力的改变(Jeong等2001)。在啮齿类延长的觉醒状态中还观察到类似的低频谱功率的增加和神经活动复杂性的降低(Schwierin等1999)。同样地，睡眠剥夺后存在提高的低频活动以及SWS样模式(Ocampo-Garces等2000；Huber等2000)。
当前关于睡眠和睡眠剥夺的研究很少针对非人类的灵长目动物进行；但是，对人和猴子的EEG而言已显示了相似的模式。在警醒期间，EEG的特点在于高频率、低振幅活动，而昏昏欲睡和睡眠状态显示同样显著的经REM睡眠的阵发性回合分散d 0.5-4.0Hz活动(Reite等1970)。睡眠剥夺后，清醒的EEG由频繁的δ周期(0.5-4.0Hz)和θ周期(8.0-12.0Hz)标记，似乎该猴子交替在睡眠和觉醒状态之间(David等1975)。在“模拟宇宙飞船”中对猴进行样本任务的延迟匹配时，EEG频率研究证明正确行为的特点在于高频率、复杂的EEG模式，而错误(具体是在昏昏欲睡期)的特点在于在记录点间具有提高相干性的低频率EEG(Berkhout等1969)。
睡眠剥夺的神经解剖学底物虽然早已确定了睡眠剥夺妨碍各种任务的行为表现包括认知、运动、注意力和动力，但却仍不清楚这些缺陷的神经底物。解释这些问题的一些最令人兴奋的证据来自利用非侵袭性成像法对睡眠剥夺者的研究。已使用正电子发射层析成象(PET)研究了伴随睡眠、睡眠剥夺以及药物治疗睡眠剥夺时大脑葡萄糖代谢作用的改变。这些方法非常有效的，使得我们可以直接在活的、有意识的、有行动的人中评价大脑功能的改变。但是，几乎没有学者使用这些手段研究睡眠剥夺的神经解剖学基础。
为了研究睡眠剥夺的影响，已经在人群中进行了大量研究，主要是直接比较了正常睡眠后和睡眠剥夺后伴随任务表现的大脑机能活动的模式。Wu等，(1991)使用正电子发射层析成象(PET)与[18f]-脱氧葡萄糖(FDG)测量在警醒任务期间大脑葡萄糖的利用速率。他们发现尽管大脑新陈代谢的总体速率不改变，睡眠剥夺引起局部大脑代谢活动的显著重构。与正常睡眠时间后相比，睡眠剥夺期间的扫描在丘脑、基底神经节和小脑中发现新陈代谢降低。此外，机能活动在颞叶中降低而在视皮质中提高。作者总结到，睡眠剥夺衰减大脑觉醒的机理反映为基底神经节和丘脑中降低的新陈代谢，而与任务相关的区域诸如视皮质以及(vs.)听觉系统存在提高代谢的需要。此外，任务表现与丘脑、尾部(caudate)、壳核以及扁桃体(amygdala)中的葡萄糖利用是特异性相关的。对任务差的表现与这些结构中最低的葡萄糖利用速率相关。后来的数据暗示在睡眠剥夺影响测定中皮质下结构具有重要作用。
其它研究已经基本上证实睡眠剥夺后机能活动的重构这些一般性的发现(Braun等人，1997)。在利用工作记忆任务(working memory task)的罕见研究中(Thomas等人，1993)，观察到在睡眠剥夺执行任务期间额叶前部皮质，具体是眶额皮质中大脑新陈代谢的大量降低。因此，这些降低与任务表现高度相关。由此，当必需工作记忆时，该额叶前部皮质是网络结构的重要的要素，在所述网络结构中睡眠剥夺的影响是最明显的。
另一重要方法是利用fMRI研究睡眠剥夺。这些研究的结果，虽然数目较少，仍证实了睡眠剥夺引起大脑机能活动重构的观念。比较了正常睡眠和睡眠剥夺后的任务表现，以确定不同状态期间任务表现的底物。但是无法经此策略解释的一个要素是睡眠剥夺的一般性影响。fMRI研究结果仅与特定任务和任务表现明显相关，无法解释睡眠剥夺对其它类型的任务或更具体地对模式和作用的一般性影响或潜在影响。
fMRI研究所确定的关键因素是任务的性质。不同的任务表现后似乎涉及了大脑结构的独特网络。与正常睡眠后同样的任务表现相比，在睡眠剥夺状态下涉及口头要素的工作记忆任务的表现表明在额叶前部皮质内增加的激活和在颞皮质中激活的缺乏(Dmmmond等人，2000)。相比之下，计算任务行为期间，额叶前部皮质在充足睡眠的标准情况下激活，而睡眠剥夺情况下没有激活(Drummond等人，1999)。使用注意力任务的研究表明，与正常睡眠情况相比，睡眠剥夺情况期间激活的兴奋丛结构之间的差异集中于丘脑内(Portas等人，1998)。换句话说，在正常状态期间并不特异性地涉及任务表现的大脑区域，在睡眠剥夺期间被激活。这些研究的共有要素清楚地表明睡眠剥夺后神经活动的重构可归因于维持任务表现的代偿机理的需要。存在着通常不涉及特定行为的大脑区域的补充以弥补睡眠剥夺后觉醒状态。口头的工作记忆任务与计算或注意力任务相比具有显著高的认知负荷。工作记忆任务可能较其它任务需要对额叶前部皮质要求由更大的补充程度，而且额叶前部皮质的激活度可以随着更高的工作记忆需要而增加。
睡眠剥夺对行为具有广泛的影响。回顾该领域的研究可得出如下结论睡眠剥夺的影响引起反应时间降低、警觉性差、知觉和认知扭曲的增加以及作用的改变(cfKrueger，1989)。近期研究使用meta-分析提供了睡眠剥夺影响的综合分析(Pilcher和huffcutt，1996)。作者分析了19项研究并得出情绪较认知或者运动行为更易受睡眠剥夺的影响。这些发现与本领域其它人员的工作相一致(Johnson，1982；Koslowsky和Babkoff，1992)，其中显然睡眠剥夺导致烦躁不安情绪的显著增加。伴随睡眠剥夺的情绪变化能够对大脑机能活动引起非特异性的沮丧作用。对认知行为非特异性的影响需要从任务表现期间获得的机能活动模式中“减除”。此外，正和反激动状态已显示与纹状体中多巴胺水平密切相关(cf.volkow等人。1999)。考虑到大多数促进警醒的化合物诸如安非他明和莫达非尼已显示通过多巴胺能系统起作用这一事实(Koob，2000；Wisor等，2001)，这就具有特殊的意义。
上述所有研究已使用各种成像技术在人群中进行了研究。虽然他们具有直接应用的优势，但是有时可能难以评价所处的不同环境、睡眠史、教育史和经受的任务以及兴奋剂诸如咖啡因和尼古丁的应用、潜在的精神错乱等的作用，所有这些均可影响到结果。在分离并确定睡眠剥夺对大脑机能活动的基础影响中，动物模型是重要的工具。虽然已经在啮齿动物模型中进行了重要的研究，但是与人相比啮齿类具有更受限制的行为技能和发育相对差的额叶前部皮质。因此，关于它们与人的相关性，如此处所用的非人类灵长目动物是例外的模型。
睡眠剥夺和认知行为中应激的作用公认长期应激和/或糖皮质激素(GCs)诸如皮质酮或氢化可的松(CORT)，可以消极地影响依赖海马的认识力。大量的研究具有表明长期应激或CORT在动物模型或人中损害了学习和记忆(Lathe，2001；Porter等，2000；de Quervain等，1998；Lupien等，1998)。此外，研究已表明长期应激和/或CORT在啮齿类动物中可损害海马电生理并加速年龄-相关的海马解剖学改变(Porter等，2000；Porter，Landfield，1998)。在提高了CORT的灵长类动物(Sapolsky等，1990)和人(Cho，2001；Lupien等，1998；Starkman等，1992)的海马中发现了相似的有害解剖学改变。因而，大量证据支持长期使用CORT加速了衰老时主要发生在海马的电生理、解剖学和认知的改变(Landfield，Eldridge，1994；Porter，Landfield，1998；Porter等，2000)。这在本发明中具有特殊意义，因为长期睡眠剥夺(ESD)也是一种诱导应激激素的慢性应激(Spiegel等，1999；Suchecki等，1998)。此外，ESD以及特别是快速动眼睡眠剥夺(REM-SD)如长期应激一样破坏记忆巩固(memoryconsolidation)并损害认知行为(Graves等，2001)。此外，外来的应激子可以加重延长SD的影响(Suchecki等，1998)。总之，结论建议ESD可视为长期应激的一种形式或由促进大脑老化的应激激素所加重的过程。
睡眠剥夺对记忆的影响已显示睡眠剥夺的影响包括损害受试者集中注意力、注意相关刺激并对刺激作出适当辨别—即进行复杂的记忆工作的能力，目前研究暗示了这取决于海马。已显示在慢波睡眠过程中，哺乳动物海马出现以类似于神经活性模式的方式再活化神经元，该模式是在睡眠期之前动物积极地探究其环境时被记录的(Pavlides & Winson，1989；Wilson & McNaughton 1994)。对于短期、依赖于海马的记忆而言，必需多个睡眠期以巩固长期记忆(Kim &Fanselow，1992)。同样地，睡眠剥夺在避免学习(Bueno等，1994)、水迷宫(water maze)(Smith和Rose，1996)以及辐射迷宫(radial maze)的任务(Smith等，1998)的方面损害记忆表现，所述任务涉及用于学习的海马并校正行为表现。睡眠剥夺引起血清素新陈代谢的提高(Youngblood等1999)、去甲肾上腺素的降低(Porkka-Heiskanen等1995)以及前列腺素(PGE2)合成的增加(Moussard等1994)。
海马在记忆中的作用为了更加密切地模拟睡眠剥夺对受试人行为的影响需要要求好好学习的行为任务，其中在不考虑行为上进行该任务时降低的能力的条件下，可以评价刺激的认知过程(例如工作记忆)。哺乳动物海马已与许多行为任务相牵连，其中受试者必须处理或编码关于刺激的信息，在一段时间内保持那些情报，并进行与“记忆的”刺激特征相称的行为应答。海马在记忆中的作用已经发展了许多年，报道表明中央颞叶和海马损伤的人出现记忆缺陷(Scoville和Milner，1957；Zola-Morgan等，1986；Squire等，1988；Squire和Cave，1991)。尽管海马功能的理论在不断地改进，现在接受的是海马及相关区域的损伤损害空间工作记忆(Angeli等，1993；Cho等，1993)以及空间任务中的非空间记忆(Hampson等1999a；Eichenbaum等，1992；Eichenbaum等，1994)。根据损害研究显然海马在表示位置以及刺激(特别是空间刺激)间的关系中是必需的，且海马和后海马区之间的投影(projection)对于这些表达的记忆存储是必需的(Otto等，1991；Leonard等，1995；)，因此行为任务需要决定过程。
表现的海马行为/电生理模式在短期、工作记忆任务期间哺乳动物海马内多种单一神经元的纪录已表明行为表现取决于海马的神经活性。在最近的研究中，已确定了在空间延迟非匹配样本任务(spatial delayed-nonmatch-to sample task)中行为事件的不同神经相关物(Deadwyler等1996)。这些“功能细胞类型”在行为事件的具体类型的应答中显示了不同激活(firing)，代表对任务关键特征的分等级的编码(Hampson等1999b)。还显示了这一编码强度可在任务中出现行为错误之前用于预测它们的不同类型(Hampson & Deadwyler 1996；Hampson等1998a，b)。这一任务最近被发展用于如下所述的非人类哺乳动物(
图1-3)。
本发明提供了在环境中克服睡眠剥夺影响的方法，其刺激从事复杂任务的人体内的认知需求。所述发明将衰减或有效地缓解睡眠剥夺对从事需要基于短期记忆的精确运动应答的非人和人类灵长动物的有害影响。本发明使用电生理记录技术和非侵入性成像方法确定了相同的非人灵长类动物在长期睡眠剥夺过程中变化了的大脑区域。本发明这一独特的特征将为下面的描述证明。
在本发明中应用的灵长类动物测试组件(组件1)是由非人灵长类动物模型组成，所述模型应用多种神经元记录技术评价睡眠剥夺期间在短期记忆和运动表现的神经整体相关性上的确认的改变。在组件2中，利用正电子发射体层析摄影(PET)，在相同的非人灵长目动物中进行了睡眠剥夺后局部大脑代谢改变的平行评价和识别，提供了补充方法以确定睡眠剥夺期间易于改变的关键大脑区域。
本发明两类组件分列于下面组件1非人灵长类动物中短期记忆和运动行为的行为/电生理模型。这一组件利用非人哺乳动物在延迟匹配样本(DMS)短期记忆任务期间应用目前使用的信息处理模型。根据常规设计的多种、单一细胞记录在这一任务中获得了几种表现精确度的神经相关性，其中所述的多种、单一细胞来源于海马、纹状体和躯体感觉皮质的神经元整体。睡眠剥夺是变化的并且在白天/夜间周期的不同阶段测试动物。确定了海马神经激活的具体方式与任务表现的成功或失败相关。采用眼睛和肢体运动以监测对任务的注意力以及完成行为应答需要的能力。
组件2非人哺乳动物中睡眠剥夺的成像相关性。利用了“微”正电子发射体层摄影(MicroPET)的用于非人灵长类动物的非侵入性神经成像技术，被用于检测在组件1中测验的相同受试者的不同大脑区域。该方法的独特性在于通过应用于人体内的相同代谢标记物经一段时间可从相同动物获得重复PET扫描图。同时成像和电生理测量使得这些测量与由组件1中获得的睡眠剥夺产生的表现变化直接相关。
本发明的I期中利用本领域现有的电生理记录、成像和分析技术识别并锚定非人灵长类动物在长期睡眠剥夺过程中涉及表现的关键大脑区域。II期中，使用已知的AMPA受体阳性调节剂(增效剂，也称为安帕金(ampakines))以改善睡眠剥夺导致的认知功能下降。
附图简介图1公开了在延迟匹配样本任务(DMTS)中1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)对睡眠剥夺的非人灵长类动物认知行为的作用。更具体地，该DMTS任务揭示了睡眠剥夺引起认知行为的显著下降，其通过给予0.5mg/kg的BCM完全逆转。
图2公开了如使用FDG的阳离子发射X射线断层摄影所揭示的结果，1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)对参与延迟匹配样本(DMTS)任务的睡眠剥夺非人灵长类动物完全的、局部的代谢活性的作用。将在任务期间摄取FDG的睡眠剥夺受试者与基线之间的差别与使用BCM治疗时的差别进行了比较。
图3公开了在基线、睡眠剥夺和使用BCM治疗睡眠剥夺的三种状态下，被标准化为整个脑球代谢(global metabolism)的图2的数据。这些数据比较了睡眠剥夺对于摄取FDG的基线的效果和睡眠剥夺后给予BCM对摄取的效果。
发明的详细说明定义
除非另有定义，此处所用的所有技术和科学术语具有与该发明所属领域普通技术人员通常的理解相同的含义。对本发明而言，下列术语定义如下。
此处的“受试者”或“患者”通常是哺乳动物(用于预期用途的狗以及人类)并且特别是人类受试者。受试者或患者可以是雄性的或雌性并可以处于任何发育阶段，包括青年、成年、老年(老人)等，优选成年受试者。
此处所用以及此处引用的任一专利/申请中所述的“AMPA受体调节剂”是药理剂，其对于受试者或患者脑或CNS内神经元和神经胶质细胞上谷氨酸盐受体AMPA亚型起作用。阳性AMPA受体调节剂(同义地，“AMPA受体增效剂或上调剂”)改变AMPA受体的功能性质，因此增强了神经元间的谷氨酸能神经传递并且当其发生于密切相关的大脑区域时由此促进了认知功能。已表明AMPA受体调节剂可在需要“短期记忆”和“工作记忆”的动物(啮齿类和非人类的灵长目动物)任务中提高神经活性并改善认知行为。
此处所用术语“治疗”是指对忍受功能障碍的患者有利的任何类型的治疗，其包括改善受试者的病情(例如，一种或多种症状)等。
如此处所用术语“急性”是指在受试者或患者体内基本上不存在实质上的生理适应的短期病情。“急性”病情取决于具体的情况，可以是持续小于1或2天的病情。
如此处所用术语“慢性”是指在受试者或患者体内存在生理适应的比较久的病情。“慢性”病情不是“急性”病情。“慢性”病情取决于具体的情况，可以持续多于2或3天。
此处所用短语“同时给药”是指两个活性化合物在相同时间点给药(即，“同步给药”)或给药时间极为接近以至这两个化合物一起在受试者或患者体内实现综合影响。
此处所用术语“有效的”是指一定量的试剂、化合物或药物组合物，在其使用范围内产生预期效果。
上下文中的术语“预防”意指作为，单独或与其它药剂一起，给予或同时给予本发明的一种或多种化合物或基于本发明的组合物的后果“减少了可能性”或防止病情或疾病状态发生的发生。
本发明涉及使用有效量AMPA受体增效剂化合物和药物组合物在预防和治疗由于急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害中的方法，其包括在应答较高级行为的大脑网络的突触处增强受体功能。本发明另一方面是如上所述活性剂在用于制备治疗如上所述疾病的药物中的用途。
本发明还涉及用于治疗或预防患者或受试者体内由于急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的药物组合物，其包含有效量的AMPA受体增效剂与可药用载体、辅料或赋形剂。
这些发明还涉及组合物在制备用于治疗或预防患者或受试者体内由于急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的药物中的应用，所述组合物包含有效量的AMPA受体增效剂与可药用载体、辅料或赋形剂。
增强AMPA型谷氨酸盐受体功能的化合物促进LTP的诱导和如许多范例所测定的学习任务的获得。参见例如，Granger等，Synapse 15326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638343-346(1994)；Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.158023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22332-337(1996)；Arai等，JPET 278627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.182748-2763(1998)；以及Lynch和Rogers，US 5,747,492。大量的证据显示LPT是记忆的底物。例如阻碍LTP的化合物抑制了动物体内记忆的形成，而且一些损害人类学习能力的药物对抗了LTP的稳定，正如del Cerro和Lynch，Neuroscience 491-6(1992)中所报道的。
适用于本发明实践的合适AMPA受体上调剂/强化剂(安帕金)的例子包括但不限于公开于下列文献中的化合物US 5,650,409授权于1997-07-22；US 5,736,543授权于1998-04-07；US 5,747,492授权于1998-05-05；US 5,783,587授权于1998-07-21；US 5,852,008授权于1998-12-22；US 5,891,871授权于1999-04-06；US 5,962,447授权于1999-10-05；US 5,985,871授权于1999-11-16；US 6,110,935授权于2000-08-29；
US 6,124,278授权于2000-09-26；US 6,274,600授权于2001-08-14；US 6,313,115授权于2001-11-06US 6,174,922授权于2001-01-16；US 6,303,816授权于2001-10-16；US 6,355,655授权于2002-03-12；US 6,358,981授权于2002-03-19；US 6,358,982授权于2002-03-19；US 6,362,230授权于2002-03-26；US 6,387,954授权于2002-05-14；US 6,500,865授权于2002-12-31；US 6,515,026授权于2003-02-04；US 6,521,605授权于2003-02-18；US 6,525,099授权于2003-02-25；US 6,552,086授权于2003-04-22；US 6,596,716授权于2003-07-22；US 6,617,351授权于2003-09-09；US 6,639,107授权于2003-10-08；WO 94/02475公开于1994-02-03；WO 96/38414公开于1996-12-05；WO 97/34878公开于1997-09-25；WO 97/36907公开于1997-10-09；WO 98/33496公开于1998-08-06；WO 98/12185公开于1998-03-26；WO 98/35950公开于1998-08-20；WO 99/33469公开于1999-07-08；WO 99/42456公开于1999-08-26；WO 99/43285公开于1999-09-02；WO 99/44612公开于1999-03-02；WO 99/51240公开于1999-10-14；WO 00/06083公开于2000-02-10；
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表1中列出了合适的AMPA受体增强剂的具体例子。
表1.合适的AMPA受体增强剂
合适的AMPA受体上调剂的具体结构举例说明如下
1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)
阿尼西坦 吡拉西坦 PEPA；2-(2，6-二氟-4-{2-[(苯磺酰基)氨基]乙硫基}苯氧基)乙酰胺 IDRA-21；7-氯-3-甲基-2H，3H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二唑全氢化-1，1-二酮 (S)-2，3-二氢-[3，4]环戊并-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1二氧化物(S18986-1)
N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺(carboxamide)N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺(LY450108)N-[4-((1S)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺 (2-{4-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺酰基)胺(2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺酰基)胺(LY451395)(2-{4-[4-((1S)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺酰基)胺 [(甲基乙基)磺酰基][2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基]胺(LY392098)
4-[4-(1-甲基-2-[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯甲腈(LY404187) [2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺[(2S)-2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺(LY503430)[(2R)-2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺。
图示的系列化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′独立是氢，烷基，取代烷基或一起形成环烷基环，或与氧、硫或氮一起形成杂环。
m是0、1或2，以及，n是1或2。
更优选的化合物诸如
2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并(oxazaperhydroino)[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯(dioxin)-10-酮(CX614)，或 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-9-酮(CX554)，或 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
系列化合物由下图表示 其中X＝氧或硫；R1选自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′独立选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于单个X基上的或两个相邻X基上的两个基团R或R′可一起形成环；以及R和R′独立选自(i)氢，(ii)C1-C6支链或直链烷基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的，并且其中在单个碳原子上或相邻碳原子上的两个这样的烷基可以一起形成环，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的；m和p是独立的0或1；以及n是0、1或2。
优选化合物是下列化合物 1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羟基哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM) 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
由下图表示的系列化合物
其中Q和Q′是独立的氢、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-将芳环连接于A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-连接芳环与A以形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或者可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
该系列化合物的优选例子是，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氢，Y是氢或-OR3，其中R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或连接芳环与A以形成取代或未取代的6、7或8元环的取代的低级亚烷基诸如-CRR′-，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
其它优选的例子中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-连接芳环与A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或连接芳环与A以形成取代或未取代的6、7或8元环的取代的低级亚烷基诸如-CRR′-，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
在另一个优选例子中，其中Q和Q′独立是氢、烷基、或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环的取代的低级亚烷基诸如-CRR′-，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
这一系列化合物中尤其优选的例子为Q和Q′独立是氢、烷基、或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环的取代的低级亚烷基诸如-CRR′-，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
尤其优选的例子是 或 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢化因-6，12-二酮，本发明中有一些新颖的方面，首先，使用了非刺激物对抗睡眠剥夺的影响。目前采纳的提高任务注意力和觉醒状态的手段包括咖啡因和安非他明。这两种是对全身具有影响的兴奋药，而不是仅作用于脑中。此外，使用兴奋药存在上瘾和滥用的可能。由此，需要没有兴奋药固有的副作用倾向的改善治疗。其次，这是阳性AMPA受体调节剂的新颖应用。本发明建议阳性AMPA受体调节剂用于对抗由于睡眠剥夺引起的认知下降。可在睡眠剥夺状态期间的任何时候给予AMPA受体调节剂以改善认知行为。
尽管下列不是意在以任何方式进行限制，但可被认为将受益于本发明实践是1.昼夜节律紊乱(circadian rhythm disruption)的人或其它哺乳动物诸如，但不限于a)必须将其活动从白天改变为夜晚的倒班工或反之亦然，并且由于睡眠周期破坏而因此遭遇睡眠剥夺，b)工作任务延时的人诸如领航员、护理人员或服务动物(service animal)，他们的任务或他们的人身安全使得他们必需持续警觉(并因此睡眠剥夺)，或c)快速行进通过多个时区且在他们完全适应该新时区前必须从事认知任务的人(喷气机综合症)。
2.新生儿/残废者/重症病人的护理者，其必需经常在夜间保持清醒以照顾其它人。
3.患者处于睡眠紊乱诸如不眠症(insomnia)、睡眠呼吸暂停(sleepapnea)、慢性疼痛(chronic pain)等的疾病状态的患者。
4.自愿地将他们的清醒期延长至超过正常限制导致睡眠剥夺并因此引起认知下降的人。
I.生物学活性几种方法可用于确定具体化合物是否具有加强AMPA受体功能的能力。
A.在分离的神经元中使用全部细胞碎片箝位技术(Whole-CellPatch-Clamp Technology)增强AMPA受体功能由18-19天的胚胎Sprague-Dawley大鼠制备皮层/海马细胞并于培养3/4至7/8天后进行记录。使用下列溶液细胞外溶液/盐水(mM)NaCl(145)、KCl(5.4)、HEPES(10)、MgCl2(0.8)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、蔗糖(30)，pH7.4。为了阻滞电压控制的(voltage-gated)钠流，向记录溶液中加入40nMTTX。细胞内溶液(mM)葡萄糖酸钾(140)、HEPES(20)、EGTA(1.1)、磷酸肌酸(5)、MgATP(3)、GTP(0.3)、MgCl2(5)和CaCl2(0.1)，pH7.2。
使用碎片箝位增强器(Axopatch 200B)测量全细胞流，于2kHz过滤，于5kHz计数并在具有pClamp 8软件的计算机上记录。细胞在80mV处被电压箝位(voltage-clamped)。所有化合物或盐水均应用DAD-12系统(ALAScientific Instruments，NewYork)。
药物应用的方法10s盐水/或药物，1s 500tM谷氨酸盐/或500μM谷氨酸盐+药物；10s盐水计算了应用谷氨酸盐/或谷氨酸盐+药物后600ms至900的坪流均值并作为测量化合物作用的参数。
B.急性海马切片中AMPA受体功能的增强区域EPSP(兴奋性突触后电位)已知由AMPA受体介导，其存在于突触中(Kessler等，Brain Res.560337-341(1991))，所述区域EPSP是刺激CA3轴突后记录于区域CA1中的。选择性阻滞受体的药物选择性地阻滞区域EPSP(Muller等，Science，supra)。茴拉西坦(Aniracetam)，已显示其提高AMPA受体通道的平均开放时间、提高突触电流的振幅并延长其持续时间(Tang等，Science，supra)。这些作用反映在区域EPSP中(例如参见，Staubli等，Psychobiology，supra；Xiao等，Hippocampus，supra；Staubli等，Hippocampus 24958(1992))。先前公开的阿尼西坦的稳定苯甲酰胺类似物报道了相似的结论(Lynch和Rogers，PCT Pubn.No.WO 94/02475)。
将海马切片维持在连续使用人造脑脊髓液(ACSF)灌注的记录室中。在15-30分钟间歇期间，将灌流介质换为包含测试化合物各种浓度的液体(one)。为了计算EPSP振幅提高的百分比，在药物灌注之前以及结束时叠加所收集的应答。
为了测量测试化合物的作用，将双极镍铬合金刺激电极放置在接近于亚区域CA3边缘的海马亚区域CA1的树状层(辐射层)中，如实施例64所述。通过刺激电极的电流脉冲(0.1毫秒)激活一群Schaffer-连合(SC)纤维，其由亚组CA3中的神经元引起并结束于CA1神经元树突的突触。这些突触的活化引起它们释放递质谷氨酸盐。谷氨酸盐与后突触AMPA受体结合，然后其短暂地开启一种缔合离子通道并允许钠流进入该突触后细胞。这些电流在细胞间隙引起电压(区域EPSP)，其通过置于CA1辐射层当中的高阻抗引导电极位置记录。
调节刺激电流的强度以形成半数-最大EPSPs(通常约1.5-2.0毫伏)。每40秒给予200毫秒脉冲间隔时间的成对刺激脉冲。
如上所述的方法并不是指被包含在内的。例如，还可以间接地测量AMPA受体功能的增强，所述测量通过受体在分离神经元或经允许表达AMPA受体亚单位的遗传物质转染的非神经元源细胞中对于细胞内钙浓度的间接效应。由于这些间接法存在某些限制，优选如上所述两种方法。
II.非人类灵长目动物模型用于测试睡眠剥夺对延迟匹配样本任务(DMTS)的影响。
这些任务由一种“机智的”展示组成，其中猴子通过其手的运动与电脑视频显示器相互作用。刺激经LCD电脑投影仪显示于52英寸正面投影屏上。通过悬吊式摄影机追踪猴子手背上的荧光斑点，手位坐标相应地被转换为视频显示器上光标的运动。通过将光标置于图像内，该动物应答了单次样品相位图象，经一段延迟(显示器空白期间)后该动物必须通过将光标置于与样品相同的图像内部而选择适当的匹配图像(从2-6个不同图像)。应答正确时，根据延迟时间和试验的复杂性(匹配图像的数目)为动物行为评分。最新的发现表明灵长目动物海马神经元编码任务和刺激的特定特征，并且编码的强度与行为的成功相关联。海马神经活动的记录和在线分析允许在各种实验条件下追踪动物的认知行为。伴随在海马、壳核和运动皮质中运动敏感神经元的记录的两种其它测量(眼睛和肢体运动追踪)提供了对注意力和进行定向运动移动能力的评价。由此，可以从由对任务信息不恰当的认知处理所引起的行为误差中区别出由于疏忽或缓慢运动引起的行为误差。
在实践中，在DMTS任务中训练动物使得其每天表现的变异相对固定。以次作为基线表现。一旦确立稳定的基线，就剥夺受试者可变周期的睡眠从而确立睡眠剥夺对表现的影响。用来改善在DMTS任务中表现下降的AMPA受体调节剂的能力是通过在睡眠剥夺后在测试之前或期间给予测试化合物而进行评价的。如果在试验阶段开始之前给予测试化合物，则将药物作用与测试之前或测试随后几天的睡眠剥夺后表现相比较。这些方案体允许同时给予一种代谢性追踪剂(诸如氟-18标记的氟去氧葡萄糖；FDG)以便可使用正电子发射层析成象(PET)评价区域的大脑活动。或者，将测试化合物的静脉注射给药在中途加入DMTS阶段以允许在期间内评价药效。虽然这些方案不允许使用代谢性追踪剂诸如FDG，但是它提供了对于测试化合物在表现变化上的作用的更加敏感的评价。
使用AMPA受体调节剂1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)作为上述方案测试化合物的结果示于表2和图1中。
表2.延迟匹配样本任务的表现
单一夜间的睡眠剥夺使两受试者的分数降低了约15个百分点因此与基线表现相比它们产生了两倍的错误。以0.8mg/kg(iv)给予测试化合物BCM，彻底地逆转了表现缺陷，并且对于受试者1而言，与基线相比事实上增强了表现。在图1中显然可见以下事实，睡眠剥夺对应答任务的集中环和样本期的潜伏期产生了显著的增加。匹配期中应答的潜伏期不受药物给药的影响这一观察结果支持了这不是一般的兴奋作用。CX516也被证明在改善这一任务的表现中起效。
III.DMTS任务期间在非人类灵长目动物大脑中局部的葡萄糖利用率通过将测量摄入细胞内的18F-标记的氟去氧葡萄糖(FDG)作为代谢活动的测量标准，将正电子发射层析成象(PET)用于检查睡眠剥夺对不同大脑区域影响的程度。通过这一方法，观察到与正常基线测试日相比，睡眠剥夺后测试日在所有大脑区域的新陈代谢中存在普遍的提高(图2)。图2显示在绝对摄取FDG时的百分比改变。在睡眠剥夺后给予BCM的测试日中，与赋形剂给药相比全部大脑区域的新陈代谢降低了且对于若干区域而言靠近正常水平(图2)。
图2显示的绝对值如可以通过下列方程式被标准化为全部的大脑新陈代谢(图3)(ROISD/GSD-ROIBL/GBL)/GBL其中ROI意指研究区，SD意指在睡眠剥夺条件下，G意指全部的并且BL意指在基线表现的条件下。通过这种分析方法，显然给予的BCM已导致受试者大脑进行DMTS任务时需要的能量降低了。
上面的描述不是意在限制关于睡眠剥夺诱发认知缺乏的有用动物模型。其它可以训练进行记忆任务或其行为可用于揭示相关记忆的哺乳动物和非哺乳动物受试者也可有效地包括在本发明内。使用水或旋臂迷津(radialarm mazes)的啮齿动物模型是优选的。将最优选灵长目动物模型。
化合物盐如上所述，在此公开的活性化合物可制备成其可药用盐的形式。可药用盐是那些保持母体化合物所需的生物学活性且没有给予不希望的毒性影响的盐。这些盐的例子是(a)与无机酸形成的酸加成盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；Pr(b)来源于碱的盐诸如铵盐、碱金属盐诸如钠和钾盐、碱土金属盐诸如钙和镁盐，以及有机碱的盐诸如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺。
药物制剂如上所述的活性化合物可根据已知工艺在药物载体中配制给药。例如参见Remington，The Science And Practice of Phamacy(第9版1995)。在根据本发明的药物制剂的制备中，活性化合物(包括其生理上可接受的盐)通常与可接受的载体等混合。这些载体当然必须是可接受的，其含义是与该制剂中任何其它成分相兼容，并必须不得对患者有害。该载体可以是固体或液体或两者，并且优选与化合物配制为单位剂量制剂，例如片剂，其可以包含以重量计从0.01或0.5％到95％或99％的该活性化合物。一种或多种活性化合物可加入本发明制剂中，其可以按照公知的基本上由混合组分组成的药学工艺而制备，任选包括一种或多种助剂。
虽然为了方便起见在测试中使用了静脉注射给药，虽然任何已知情况中最合适的途径将取决于具体的病情的性质和严重程度以及所使用的具体的活性化合物的性质，本发明的制剂包括适于口服、直肠、局部的、含服(例如舌下)、阴道、肠胃外的(例如，皮下注射、肌肉注射或静脉注射)、局部的(即，皮肤和粘膜的表面，包括气道表面)和透皮给药的制剂。最优选的途径将是口服。
适于口服给药的制剂可以是以离散的单位存在，诸如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自包含预定量的该活性化合物；诸如粉剂或颗粒剂；诸如水或非水液体中的溶液或悬浮液；或诸如水包油型或油包水型乳液。这些制剂可以通过任何合适的药学方法制备，其包括使得该活性化合物与合适载体相结合的步骤(其可能包含一种或多种如上所述的助剂)。通常，本发明的制剂通过均匀紧密地混合该活性化合物与液体和/或精细粉碎的固体载体而制备，然后，如果必要的话，成形所得的混合物。例如，片剂可以通过压缩或模制包含该活性化合物的粉末或颗粒任选地与一种或多种助剂而制备。可通过在合适机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的化合物，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合压缩制备压制片。可通过在合适机器中模制经惰性液体粘合剂润湿的粉末化合物而制备模制片。
适于含服(舌下)给药的制剂包括将该活性化合物包含在芳香基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性化合物；以及将该化合物包含在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的锭剂。
适于肠胃外给药的本发明制剂包括无菌含水和无水的注射剂溶液，该制剂优选与指定受者血液等渗。这些制剂可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与指定受者血液等渗的溶质。含水和无水无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。这些制剂可以是存在于单位/剂量或多剂量容器例如密封安瓿和小瓶中，并可以贮存于冷冻干燥(冻干)情况下，仅需要在使用之前加入无菌液体载体例如注射用盐水或水。临时的注射剂溶液和悬浮液可以从先前所述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。化合物或盐以冻干形式提供，其能够与合适的可药用载体重新组合形成适于注射入受试者的液体组合物。该单位剂型通常包含从约2到900mg的该化合物或盐。当该化合物或盐基本上是水不溶性时，可将生理学上可接受的乳化剂按照足够量用于乳化含水载体中的该化合物或盐。一种这样有效的乳化剂是磷脂酰胆碱。
适于直肠给药的制剂优选是单位剂量的栓剂。可通过混合该活性化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂，并且其后形成得到的混合物而制备。
适于局部施用于皮肤的制剂优选采取软膏、乳剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可用的载体包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂，以及其两种或更多种的组合。
适于透皮给药的制剂可以是适于保持与受者表皮密切接触一段延长时间的离散贴片。适于透皮给药的制剂还可通过离子电渗疗法(例如参见，Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))给药并通常采取该活性化合物任选的缓冲水溶液的形式。合适的制剂包含柠檬酸盐或二/tris缓冲液(pH6)或乙醇/水并包含从0.1到0.2M的活性成分。
此外，该本发明提供此处公开化合物及其盐的脂质体制剂。本领域公知形成脂质体悬浮液的工艺。当该化合物或其盐是水可溶性盐时，使用常规的脂质体工艺，同样可以并入脂小泡中。在这样的情况下，由于该化合物或盐的水溶性，该化合物或盐基本上将被拖入该脂质体的亲水性中心和核心。所应用的该脂质层可以是任何常规的组合物并可以包含胆固醇或可以不含胆固醇。当所述化合物或盐是水不溶性时，还应用常规的脂质体生成工艺，该盐可基本上被拖入形成脂质体结构的疏水性脂双分子层。在任一情况下，所制备的脂质体可通过使用标准的超声处理和均化工艺而降低大小。当然，包含这里公开的化合物或其盐的制剂可以经冷冻干燥生成冻干物，其可以与可药用载体诸如水重新组合再生成脂质体悬浮液。
其它药物组合物可以由在此公开的水不溶性化合物或其盐制备，诸如含水乳剂。此时，该组合物将包含足够量的可药用乳化剂以乳化所需量的化合物或其盐。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
除上面公开的化合物或其盐之外，该药物组合物可以包含其它添加剂，诸如pH值调节添加剂。特别地，有用的pH值调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲液，诸如乳酸钠、醋酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，该组合物可以包含微生物的防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。当制剂置于设计为多剂量使用的小瓶中时，通常使用微生物防腐剂。当然，如上所述，本发明的药物组合物可以使用本领域公知的技术进行冷冻干燥。
剂量如上所述，本发明提供了存在于可药用载体中包含活性化合物(包括其可药用盐)的药物制剂，其用于口服、直肠、局部、含服、肠胃外、肌内、皮内或静脉内以及透皮给药。
任一活性剂的治疗有效的剂量、其在本发明范围内的应用，将根据化合物、患者的不同而有某些改变，并将取决于诸如患者的年龄和病情以及给药途径的因素。根据本领域技术人员已知的常规药理学方法可以确定这些剂量。
作为一般性的建议，从约0.02到约15mg/kg的剂量将具有治疗效能，所有重量是基于活性化合物的重量而计的，包括应用盐的情况。在高水平时的毒性考虑可以将静脉注射剂量限制在较低的水平诸如最高约5mg/kg，所有的重量是按照活性碱(active base)重量计的，其包括应用盐的情况。从约0.1mg/kg到约10mg/kg的剂量可用于口服给药。通常，从约0.5mg/kg到5mg/kg的剂量可以用于肌肉注射。治疗的频率和持续时间通常是根据需要每天一或两次。
权利要求
1.一种治疗或预防由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的方法，其包括向受试者或患者给予有效量的AMPA受体增效剂。
2.权利要求1的方法，其中AMPA受体增效剂是以下结构的化合物 其中X＝氧或硫；R1选自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′独立选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于单个X基上的或两个相邻X基上的两个基团R或R′可一起形成环；以及R和R′独立选自(i)氢，(ii)C1-C6支链或直链烷基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的，并且其在单个碳原子上或相邻碳原子上的两个这样的烷基可以一起形成环，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的；m和p独立是0或1；以及n是0、1或2。
3.权利要求1或2的方法，其中所述AMPA受体增效剂是1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羟基哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)；或1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
3.权利要求1的方法，其中所述AMPA受体增效剂是1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)。
4.权利要求1的方法，其中所述AMPA受体增效剂是以下结构的化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′独立是氢，烷基，取代的烷基或一起形成环烷基环，或与氧、硫或氮一起形成杂环，m是0、1或2，以及，n是1或2。
5.根据权利要求1或4的方法，其中所述AMPA受体增效剂是以下化学结构的化合物 2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯-10-酮(CX614)，下列化学结构的化合物 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-9-酮(CX554)，或下列化学结构的化合物 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
6.权利要求1的方法，其中所述AMPA受体增效剂是下列结构的化合物 其中Q和Q′独立是氢、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-将芳环连接于A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
7.权利要求6的方法，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氢，Y是氢或-OR3，其中R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
8.权利要求6的方法，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-将芳环连接于A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
9.权利要求6的方法，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
10.权利要求6的方法，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，并且，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
11.根据权利要求10的方法，其中所述化合物是
12.根据权利要求10的方法，其中所述化合物是 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢化因-6，12-二酮。
13.根据权利要求1的方法，其中所述AMPA受体增效剂是1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)；1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)；2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]-1，3-噁嗪并[6′，5′-5，4]苯并[e]1，4-二噁烷-10-酮(CX614)；3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢化因-6，12-二酮；阿尼西坦；IDRA-21；S18986；PEPA；[2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺；N-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基甲磺酰胺；LY392098；LY404187；LY450108；或LY451398。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其中认知损害是急性睡眠剥夺的结果。
15.根据权利要求1-13任一项的方法，其中认知损害是慢性睡眠剥夺的结果。
16.根据权利要求1-15任一项的方法，其中所述受试者是由其工作方式引起睡眠周期的正常顺序或持续时间中断的工作者。
17.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述受试者是患有昼夜节律紊乱的人。
18.根据权利要求1-15任一项的方法，其中所述受试者是患有由疾病症状而导致睡眠紊乱的人。
19.根据权利要求1-15任一项的方法，其中所述受试者是其表现受睡眠剥夺损害的服务动物。
20.一种用于治疗或预防患者或受试者中由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的药物组合物，其包含有效量AMPA受体增效剂与联用的可药用载体、辅料或赋形剂。
21.权利要求20的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是下式结构的化合物 其中X＝氧或硫；R1选自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2选自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3选自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′独立选自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于单个X基上的或两个相邻X基上的两个基团R或R′可一起形成环；以及R和R′独立选自(i)氢，(ii)C1-C6支链或直链烷基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的，并且其中位于单个碳原子上或相邻碳原子上的两个这样的烷基可以一起形成环，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基、羟基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能团所取代的；m和p独立是0或1；以及n是0、1或2。
22.根据权利要求20或21的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羟基哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)；或1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
23.权利要求20的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)。
24-权利要求20的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是下式结构的化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′独立是氢，烷基，取代的烷基或一起形成环烷基环，或与氧、硫或氮一起形成杂环，m是0、1或2，以及，n是1或2。
25.根据权利要求1或24的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是下式化学结构的化合物 2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯-10-酮(CX614)，下列化学结构的化合物 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-9-酮(CX554)，或下列化学结构的化合物 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮杂全氢化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
26.权利要求20的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是下式结构的化合物 其中Q和Q′独立是氢、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-将芳环连接于A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
27.权利要求26的组合物，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氢，Y是氢或-OR3，其中R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
28.权利要求26的组合物，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是氢或-OR3，或作为单键、＝N-或-NR-将芳环连接于A，R3是氢，烷基，取代的烷基，或作为低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基使得所连接的氧与A相连，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
29.权利要求26的组合物，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，或为连接氧与A的键以形成5或6元环，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
30.权利要求26的组合物，其中Q和Q′独立是氢、烷基或取代的烷基，R1是氢或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低级亚烷基诸如亚甲基或亚乙基，或作为取代的低级亚烷基诸如-CRR′-以连接芳环与A形成取代或未取代的6、7或8元环，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一个或两个杂原子诸如氧、氮或硫的杂环或取代的杂环，R是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、或杂环烷基，R′不存在或是氢、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基或可与R相连形成4至8元环，R′可被X取代并可与Y相连形成6元环并且其可任选包含一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫，X和X′独立是R、卤素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
31.根据权利要求30的组合物，其中所述化合物是
32.根据权利要求30的组合物，其中所述化合物是 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢化因-6，12-二酮。
33.根据权利要求20的组合物，其中所述AMPA受体增效剂是1-(苯并呋喃-5-基羰基)吗啉(BCM)；1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)；2H，3H，6aH-吡咯烷并[2”，1”-3’，2’]-1，3-噁嗪并[6’，5’-5，4]苯并[e]1，4-二噁烷-10-酮(CX614)；3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2”，1”-2’，3’](1，3-噁嗪并)[5’，6’-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮杂全氢化因-6，12-二酮；阿尼西坦；IDRA-21；S18986；PEPA；[2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺酰基]胺；N-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基甲磺酰胺；LY392098；LY404187；LY450108；或LY451398。
34.组合物在制备治疗或预防患者或受试者中由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的药物中的用途，所述组合物包含有效量的根据权利要求20-33任一项的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及使用AMPA受体增效剂化合物和药物组合物预防和治疗由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的方法，其包括增强在大脑网络中应答较高级行为的突触处起作用的受体的功能。本发明进一步的方面是如上所述的活性剂在制备治疗如上所述疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/498GK1764460SQ200480002173
公开日2006年4月26日 申请日期2004年1月13日 优先权日2003年1月13日
发明者萨姆·A·迪德怀勒, 罗伯特·E·汉普森, 琳达·J·波里诺, 加里·A·罗杰斯, 加里·S·林奇 申请人:科泰克斯药品公司, 沃克·福里斯特大学健康科学院, 加利福尼亚大学董事会