专利名称：可发泡的药物组合物和用于治疗失调的方法
技术领域：
本发明的主题涉及新的可发泡的递药系统。本发明的主题还涉及药物组合物和使用本发明的递药系统治疗疾病、失调或病症的方法。本发明还涉及用于制备可发泡的药物组合物的方法和用于递送可发泡的药物组合物的方法。尽管可以利用这些可发泡的递药系统来将各种药物施用于上皮组织以治疗各种疾病、失调或病症，但是通过施用或滴注可以改善活体的外观、代谢或功能状态、渗透性和/或健康的药物活性剂，本发明的可发泡的递药系统特别适用于治疗侵袭哺乳动物的皮肤和粘膜的疾病。
背景技术：
本领域公知，可发泡的剂型通常适用于对哺乳动物进行局部施用。然而，还公知泡沫剂是一种挥发性剂型，表现得极为不稳定。
泡沫稳定性泡沫是热力学上不稳定的体系。由于泡沫的总表面积很大，因此存在相当大的表面能。因此，需要表面活性剂来获得适当程度的稳定性，使得泡沫可以保持适当的时间。
通常，优良的乳化剂也是较好的发泡剂，因为防止液滴凝聚的乳液稳定性与防止泡沫破裂的泡沫稳定性的影响因素是相似的。泡沫的稳定性取决于三个主要因素(1)液膜排液和变薄的倾向；(2)泡沫由于随机扰动而破裂的倾向；和(3)泡沫尺寸的变化。可显著影响泡沫稳定性的其他因素包括透过液膜的蒸发和气体扩散。
泡沫排液最初，泡沫排液主要通过重力流动而发生，使得泡沫中的气体球面靠近到一起。发泡剂在这一阶段起到重要作用，其作用在于将重力流动限制在一定的水平，在该水平下局部扰动和随之发生的膜破裂达到最小化。
当气球(gas sphere)间的膜的厚度达到微米级时，重力流动变得极慢。当气泡壁变薄而足以渗透时，小气泡中的气体扩散到相邻的气泡中以平衡压力和产生更大的气泡。这一自发的过程增加了气泡的平均尺寸而不会使膜破裂。起主导作用的排液机理还包括通过毛细管作用在存在于整个泡沫中的膜间接触位置(在该位置液体容量相对较高，被称为普拉特奥边界(Plateau borders))局部性地排出液体。最终稳定的平衡产物是易碎的蜂窝状结构，其中分隔膜具有平坦的表面。
泡沫排液使得分离气泡的液膜变得更薄。这通常导致膜破裂。
膜破裂除了膜排液之外，膜的稳定性还取决于液膜抵抗过度的局部变薄和抵抗由于随机扰动而发生的破裂的能力。根据所讨论的特定膜的特性，可包括许多重要程度各异的因素。
例如，当由于某种外部扰动而导致膜发生局部拉伸时，随之发生的表面积增加将伴随着发泡剂的表面过剩浓度的降低并由此导致表面张力局部增加。表面活性剂分子需要一定时间扩散到该表面区域并恢复到原来的表面张力。该增加的表面张力可能会存在足够长的时间以使得被扰动的膜区域恢复其原始厚度，稳定所述泡沫。
在泡沫膜中总是存在产生高表面张力区域的应力。液膜在一处是平坦的，而在另一处则是凸状弯曲的，其中液体积聚在气泡之间的空隙。所述凸状弯曲产生了毛细管力，毛细管力从相连的泡沫膜中吸取液体，使得内部液体连续地从该膜的平坦处流向较弯曲部分，这被称为拉普拉斯效应(Laplace effect)。随着液体流动，膜被拉伸，产生张力较高的新表面，并且产生跨越该表面的反向流动，以修复该膜上变薄的部分，这一过程被称为马拉高尼效应(Marangoni effect)。通过这种方式，泡沫膜处于流动和反向流动的常态，一种效应产生的状态被另一种效应抵消。
分隔泡沫的液膜的破裂导致气泡的聚并和泡沫结构的完全坍陷。
气泡尺寸的变化气泡尺寸的变化会导致气泡壳层变薄并且会引起机械冲击，使得膜破裂。随着泡沫老化，小气泡变得更小而大气泡变得更大。发生这种情况是因为小气泡中的压力高于大气泡中的压力。两个气泡间的压力差变大直到较小的气泡完全消失。泡沫中气泡的最终重排会导致出现机械冲击以及随之发生膜破裂和聚并的可能性增大。
表面流变学流变学是描述物质变形和流动的科学。泡沫的表面膜的机械性能对泡沫稳定性有相当大的影响。首先，高的液体粘度减缓了泡沫破裂的速率。但是，高的表面粘度也会产生对靠近表面的大量液体流动的强烈阻碍，因此厚膜排液比薄膜排液快得多，这促进了均匀的膜厚度的获得。其次，表面弹性促进了均匀膜厚度的保持。然而，由于在所述泡沫显示弹性的区域中的极小变化，刚性的、浓缩的表面膜的存在对泡沫稳定性是有害的。
之前已经授权的许多美国专利披露了使用泡沫和摩丝(mousse)作为药物或化妆品组合物、作为递药系统和用于护肤的用途。这些专利大多涉及包含治疗特定失调的特定药物的特定制剂。本领域具有代表性的专利是如下的美国专利。
Dole等人的美国专利第4,847,068号披露了一种气雾剂摩丝形式的护肤组合物，该组合物包含矿物油、乳化剂、水和推进剂。
Schmidt等人的美国专利第5,002,680号披露了一种洁肤用气雾剂摩丝形式的乳液，该乳液包含浓缩的、温和的非皂类阴离子或两性离子表面活性剂、聚合物皮肤感觉助剂(polymeric skin feel aid)和优选为甘油的保湿剂、水和推进剂。
Lins的美国专利第5,167,950号披露了一种高乙醇含量的气雾剂抗菌摩丝，该摩丝包含烃类推进剂、乙醇或异丙醇、水分散性的聚合物胶凝剂、含至少一种具有16至22个碳原子的烃基的醇的两性离子体系和至少一种非离子表面活性剂。
Seki等人的美国专利第5,397,564号披露了一种主要用于爽肤的局部使用的气雾剂果汁冻状的泡沫制剂，该制剂包含水、低级醇、液化石油气和二甲醚。
Lisboa等人的美国专利第5,679,324号披露了一种低刺激和低灼烧感的可发泡的气雾剂芳香组合物，该组合物形成快速破碎的泡沫，该泡沫包含表面活性剂、推进剂、香料、增稠剂和化妆品赋形剂。
Vinski等人的美国专利第6,030,931号披露了一种不含非水溶性润肤剂的可发泡清洁组合物，该组合物包含阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，并装在非喷雾式投放器中。
Osborne的美国专利第6,060,085号披露了一种半固体水凝胶药物组合物，该组合物定制用于治疗痤疮和疱疹损伤。所述的组合物包含溶解了的能够渗透表皮的角质层并能全身性地发挥作用的药物和微粒状的不容易穿过表皮的角质层的药物。
Jones等人的美国专利第6,126,920号披露了一种用可发泡的含皮质激素的药物组合物治疗皮肤病的方法，该组合物包含皮质激素活性物质；含脂族醇、脂肪醇、水和表面活性剂的快速破碎发泡剂；推进剂和缓冲剂。
Mohammadi的美国专利第6,264,964号披露了一种可发泡化妆用制品，其包含带喷嘴出口和发泡用机械装置的容器、交联的非乳化聚硅氧烷弹性体和羧基乙烯基聚合物。
这些专利制剂均存在某些缺点和/或缺陷。因此，本领域仍然存在对以下更好的含活性治疗剂的制剂的需求，该制剂应当更有效地以表皮细胞组织为目标用于治疗该组织的疾病、失调及病症。本发明旨在通过提供以下改进效果中的至少一种来满足该需求活性治疗剂的更好的递药方法；减少不便和刺激，增加病人使用的舒适性；以及减少活性治疗剂的分解。而且，在活生物体受到诸如病原性生物和其他涉及疾病状态的细胞等敌对生物体侵袭时，本发明的组合物及其施用方法可有益地影响组织或活生物体的外观、代谢和功能状态或者渗透性，从而改善该活体的健康。
发明内容
本发明涉及包含新的可发泡的递药系统的组合物和使用所述可发泡的递药系统的方法，所述递药系统包含(i)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；(ii)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子meroxapol(音译为美罗沙泼；聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响递药系统的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
在优选实施方案中，本发明涉及以下的药物组合物，该组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，该载体包含
(i)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(ii)推进剂；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
在进一步优选的实施方案中，本发明的主题涉及以下的药物组合物，该组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，该载体包括(i)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(ii)推进剂；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然和合成衍生的氨基酸、其衍生物及其混合物。
在另一优选实施方案中，本发明的主题涉及具有起始浓度的活性治疗剂的药物组合物，该组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，该载体包含(i)可发泡的递药系统，该递药系统包括(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(ii)推进剂；和
(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；
Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
其中，所述的组合物保持了降解产物的浓度，该浓度低于所述活性治疗剂的起始浓度的约5％。
在另一优选实施方案中，本发明的主题涉及对需要治疗的哺乳动物的疾病、失调或病症进行治疗的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的可发泡的药物组合物，所述的组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb)II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(f)它们的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明的主题涉及对需要治疗的哺乳动物的皮肤病症进行治疗的方法，该方法包括对所述的哺乳动物的皮肤施用有效量的可发泡的药物组合物，所述的组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸钠盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然和合成衍生的氨基酸、其衍生物及其混合物。
在又一优选实施方案中，本发明的主题涉及可发泡的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤(A)将有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物与药学可接受载体混合，该载体包含(i)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(ii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物
其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物；并且(B)将所述的混合物封装在适于储存和释放所述组合物的容器中。
在另一优选实施方案中，本发明的主题涉及从容器释放可发泡的药物组合物的方法，该方法包括向所述的可发泡的药物组合物提供由机械单元产生的排出力，所述的可发泡的药物组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，
或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
具体实施例方式
定义本文中使用的“气雾剂”是含一种或多种活性成分的加压剂型，该剂型在启动时会喷出在气态介质中的液体和/或固体材料的分散体。该剂型被加压封装在装有阀门组件的适当容器内。当打开阀门时，内部压力驱使该气雾剂喷出阀门。
本文中使用的“消泡剂”或“泡沫抑制剂”指溶解了的表面活性剂、硬颗粒的分散体或软颗粒的分散体，这些物质会妨碍泡沫的形成或稳定性。对泡沫的产生或稳定性的抑制可包括不可溶液体的加入，由于表面张力的作用，该不可溶液体可以自发地随着泡沫膜的形成在这些泡沫膜的表面上铺展。所述不可溶物质的铺展极为剧烈，并且铺展的液体连同它一起拖曳大量底膜，由此在该膜中凿孔，从而将该膜破坏。即使在消泡剂以固体制剂形式提供的情况下，一般也存在液态的非水性赋形剂。泡沫抑制剂通常使泡沫具有快速破裂的特性。
本文中使用的“发挥作用”是指对生物体的生物活动性、功能、健康或状态产生影响的过程，该过程中，按照与生物体的一般健康和舒适一致的方式保持、增强、消除或治疗该活动性。
本文中使用的“增强”生物体的生物活动性、功能、健康或状态指增加、强化、巩固或改善的过程。
本文中使用的“上皮”或“表皮”指形成皮肤表皮的细胞层以及粘膜和浆膜的表层。表皮细胞具有保护、吸收和分泌的基本功能。表皮细胞通常非常接近血管，尽管通常直接供血不足。
本文中使用的“泡沫”指在液体中的气体的粗分散体，其中气体的体积远大于液体的体积。因此，泡沫是紧密压缩的气泡聚集体，气泡彼此之间被液体薄膜(壳层)隔离。泡沫的存在和稳定性取决于溶质分子的表层。在液体表面，分子处于动态平衡状态，其中流体的本体施加的净吸引力使得分子向表面外运动；这一运动被返回稀释表层的正常扩散抵消。该平衡导致该表层恒定地比该本体流体的密度低，这产生了表面处的张紧状态。这种拉紧状态在一定程度上会由来自本体溶液相或蒸气相的外部分子的吸附而得到缓解。
本文中使用的“同分异构体”指具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子的空间排布方式上有所不同的同分异构体。“对映异构体”是彼此互为非重叠镜像的一对立体异构体。“非对映异构体”是彼此不是镜像的立体异构体。“外消旋混合物”是含等份的对映异构体个体的混合物。“非外消旋混合物”是含不等份对映异构体或立体异构体个体的混合物。
本文中使用的“药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物”指目标化合物的游离碱、盐、酯或溶剂化物，而且这些游离碱、盐、酯或溶剂化物具有与目标化合物相同的药理活性，并且不是生物等方面不合需要的物质。例如，可用有机酸或无机酸形成盐、酯或溶剂化物。适合的酸的非限制性实例包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯磺酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然或合成衍生的氨基酸。碱盐、酯或溶剂化物的非限制性实例包括铵盐；诸如钠盐和钾盐的碱金属盐；诸如钙盐和镁盐的碱土金属盐；诸如二环己基胺盐的有机碱的盐；甲基-D-葡糖胺；以及诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。此外，可以用诸如以下的试剂将碱性的含氮基团季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，诸如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基(asthma)卤化物，诸如苯甲基和苯乙基的溴化物；等等。由此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
本文中使用的“推进剂”是指向气雾剂组合物提供压力的物质，当打开容器上的阀门时，该物质可驱使所述组合物从储存该组合物的容器中喷出。该推进剂还影响了所排出的组合物的形态，即，泡沫、流状或喷雾。有两种常用类型的推进剂，即，液化气和压缩气体。
本文中使用的“表面活性剂”(surface active agent或surfactant)指在泡沫表层具有强烈的聚集倾向的可溶性物质。因此，表面活性剂将在相对低的温度下减少界面的表面张力，使得乳化更容易发生。通过增加所述体系的表面粘度和本体粘度以减少排液，并且通过在气泡周围形成坚固的界面膜以便在气泡确实彼此接触时阻止其聚并，由此表面活性剂的添加将稳定泡沫。
可发泡的递药系统本发明的主题涉及新的可发泡递药系统，该递药系统包含(i)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；(ii)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响递药系统的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，
或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
本发明的可发泡的递药系统可以形成用于对哺乳动物的表皮细胞进行给药的各种泡沫。例如，本递药系统可形成稀释的泡沫，该泡沫由近似球形的气泡组成，所述气泡之间由略显粘稠的液体的相当厚的膜分隔。类似地，本递药系统可形成浓缩的泡沫，该泡沫大部分是气相并且由被薄液膜分隔的多面体气室组成。该浓缩的泡沫可通过较稀的泡沫以排液的形式形成，或者直接通过相对低粘度的液体而形成。
因此，本发明的发泡递药系统通过改善铺展性来提高泡沫稳定性。铺展性是所述组合物的表面张力的函数。表面张力的增加伴随着表面积的增加。因此，可以预计到，具有一种或多种可产生更高表面张力的表面活性剂的本发明的组合物将改善所述组合物的铺展性。这种改善的铺展性使得泡沫中所含的活性治疗剂与泡沫所作用的组织之间更紧密接触。
所施用的组合物最初呈泡沫的形式。该泡沫在生理温度下崩溃成液体，使得活性治疗剂浸透治疗位点。该系统提供了活性治疗剂的增强的接触和穿过上皮细胞层的渗透能力。因为以泡沫形式提供本发明组合物，所述组合物的特性使得其更容易操作，更易于进行实地控制。在铺展和由身体加热时，可发泡的组合物容易崩解，并提供了在需治疗部位处的适当覆盖，而且溶剂不会过早蒸发。
还可以预计到，本发明的可发泡的递药系统保持了降解产物的浓度低于其中所含的活性治疗剂的起始浓度的大约5％，或者低于标签声明浓度的5％(取两者之中更严格的)。在一个优选实施方案中，本发明的组合物可保持降解产物的浓度低于所述活性剂起始浓度的大约2％。在这点上，应注意，这些可发泡的递药系统保持降解产物的浓度低于人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)所建立的降解产物的阈限值。此外，用来计算低于标签声明的10％降解产物的量的标签声明应包括实际混入产品中以支持该标签声明的活性成分的量，即，保持在法律限制范围内的任何量。本文还展望了兽医产品的产品稳定性的类似要求。
在优选的实施方案中，本发明的可发泡的递药系统还可选择性地包含泡沫抑制剂，以便有助于泡沫铺展。防沫剂(泡沫抑制剂)抵消了助长泡沫稳定性的各种因素。因此，如果需要以快速破碎的泡沫形式迅速崩解成液态和/或需要改善的铺展性，本发明的泡沫制剂中可包含泡沫抑制剂。
药物组合物本发明的主题还涉及药物组合物，该组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，该载体包含(i)可发泡的递药系统，该递药系统包括(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(ii)推进剂；和
(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；
Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
活性剂用在本发明的组合物中的活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物的实例包括但不限于选自由以下化合物组成的组的物质甾类、抗真菌剂、抗菌剂、脲及其盐和衍生物、癌症治疗剂、炎性肠道失调治疗剂、旨在保护皮肤、调节其外观或改善其愈合速率的药剂及它们的混合物。
在一个优选实施方案中，所述的甾类是皮质甾类，其具有有利地改变活生物体的外观、代谢或功能状态、渗透性或健康的作用。皮质甾类是肾上腺皮层产生的甾类激素。用在本发明的组合物中的优选皮质甾类包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、安息香酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、醋酸可的松、地奈德、去羟米松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氯奈德、新戊酸氟米松、醋酸氟轻松、氟西奈德、氟可丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙制剂、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氟氢缩松(flurandrenolone)、丙酸氟替卡松、哈西奈德、丙酸乌倍他索、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丙酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、糠酸莫米松、盐酸普莫卡因、醋酸泼尼松、戊酸泼尼松、曲安奈德及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是抗真菌剂，其包括但不限于选自由以下化合物组成的组咪唑、羟基吡啶酮、三唑、烯丙胺、十一碳烯酸衍生物、托萘酯、卤普罗近、吡啶硫酮、氯碘羟喹(cloquinol)、及其混合物。
用在本发明的组合物中的优选抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、硝酸布康唑、环吡酮胺、克林霉素、氯碘羟喹、克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、密康唑(micronazole)、萘替芬、制霉菌素、二硫化万亩定(omadinedisulfide)、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托萘酯、三醋汀、十一碳烯酸、吡啶硫酮锌及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是抗菌剂，包括但不限于选自由以下物质组成的组丁胺卡那霉素、杆菌肽、粘菌素、庆大霉素、卡那霉素、甲硝达唑、莫匹罗星、新霉素、乙基西梭霉素、多粘菌素B、链霉素、妥布拉霉素、诸如2，4-二氯-联-间二甲苯酚(2，4-dichloro-sym-metaxylenol)、对氯间二甲苯酚和对氯间甲酚等苯酚类和甲酚类；诸如六氯酚、双氯酚、硫双二氯酚、三氯生和硫双氯酚等双酚类；诸如4′，5-二溴水杨酰苯胺、3′，4′，5-三氯水杨酰苯胺、3’，4′，5-三溴水杨酰苯胺和3，5-二溴-3′-三氟甲基-水杨酰苯胺等水杨酰苯胺；诸如三氯碳酰苯胺和3-三氟甲基-4，4′-二氯碳酰苯胺等碳酰苯胺；诸如烷基-二甲基苯甲基氯化铵、烷基-三甲基氯化铵、烷基三甲基溴化铵、十六烷基-三甲基溴化铵、B-苯氧基乙基-二甲基-十二烷基溴化铵、对叔辛基苯氧基乙氧基乙基-二甲基-苯甲基氯化铵、十四烷基-溴化吡啶、十六烷基溴化吡啶、十六烷基氯化吡啶、二(正辛基)-二甲基溴化铵、烷基-溴化异喹啉、1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮杂-1-氯化氮鎓金刚烷和氯己定(1，6-二(N-对氯苯基胍基)己烷)等季铵化合物；2-溴-2-硝基丙基-1，3-二醇、咪唑烷基脲(imidazonidyl urea)、乙醇、异丙醇及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是皮肤调节剂。优选地，所述皮肤调节剂选自由以下物质组成的组烃油和蜡；硅酮；脂肪酸衍生物；胆固醇；胆固醇衍生物；甘油二酸酯和甘油三酸酯；植物油；植物油衍生物；诸如Mattson的美国专利第3,600,186号以及Jandacek等人的美国专利第4,005,195号和第4,005,196号中所述的不易消化的液体油，在本文中引入这些文献的全文作为参考；或者诸如Jandacek的美国专利第4,797,300号以及Letton的美国专利第5,306,514号、第5,306,516号和第5,306,515号中所述的固体多元醇聚酯与易消化的或不易消化的液体油组成的混合物，在本文中引入这些文献的全文作为参考；乙酸甘油酯；烷基酯；烯基酯；羊毛脂及其衍生物；奶甘油三酸酯(milk tri-glycerides)；蜡酯；蜂蜡衍生物；甾醇；磷脂；及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是UV(紫外线)吸收剂/防晒剂。优选地，UV吸收剂/防晒剂选自由以下化合物组成的组对氨基苯甲酸及其衍生物(乙酯、异丁酯、甘油酯)、对二甲基氨基苯甲酸及其衍生物(乙酯、异丁酯、甘油酯)、邻氨基苯甲酸酯及其衍生物(甲酯、薄荷酯、苯酯、苯甲酯、苯乙酯、芳樟酯、萜烯酯和环己烯酯)、水杨酸酯(戊酯、苯酯、苯甲酯、薄荷酯、甘油酯和二丙二醇酯)、肉桂酸衍生物(薄荷酯和苯甲酯；α-苯基肉桂腈；肉桂酰丙酮酸丁酯、对甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯)、二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰-伞形酮)、三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素)、烃类(联苯基丁二烯、茋)、二亚苄基丙酮、亚苄基乙酰苯、萘磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸的钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸的钠盐)、有机苯甲酮衍生物(2，4-二羟基苯甲酮、2，2′，4，4′-四羟基苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基苯甲酮、2，2′-二羟基-4-甲氧基苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基-5，5′-二磺酸钠苯甲酮)、氧化锌、二氧化钛及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是脲或脲盐或它们的衍生物。在特别优选的实施方案中，所述活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物是脲或脲盐或它们的衍生物与本文中前述的其他可接受的活性治疗剂的混合物。
公知可用在制备局部用药物组合物中的其他活性治疗剂也包括在本溶剂包含在本发明的组合物中的溶剂的主要用途之一是将活性治疗剂溶解在推进剂溶液中。通常需要使用溶剂以得到这些成分的均匀混合物。所述溶剂也帮助产生具有所需粒度的喷雾并且帮助减少推进剂的蒸气压。
用在本发明组合物中的溶剂的实例包括但不限于选自由以下的物质组成的组中的溶剂水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物。
在本发明的组合物中用作溶剂的优选挥发性推进剂包括但不限于诸如丙烷、异丙烷、正丁烷和异丁烷的烃类推进剂、含氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)和二甲醚。
在特别优选的实施方案中，所述溶剂组分选自由以下的物质组成的组水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物。
公知可用在制备可发泡的组合物中的其他溶剂也包括在本发明的范围内。
表面活性剂大多数气雾剂泡沫产品是用水溶性或水分散性表面活性剂配制的。因此，除非存在显著量的泡沫抑制剂，所述的气雾剂产品在释放时将会发泡。
可以在本发明组合物的泡沫递药系统中使用各种表面活性剂。例如，这些表面活性剂可包括例如聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸、磷酸酯化脂肪酸、磺基丁二酸酯、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆、非离子美罗沙泼、石油衍生物、脂肪胺、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯脂肪醚。用在本发明的组合物中的特定聚氧乙烯脂肪醚可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH，
其中，n是4至8，x是6至20。在这点上，月桂醇聚醚-4及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定聚氧乙烯脂肪醚包括月桂醇聚醚-9、十一碳烯聚氧乙烯醚-9(undeceth-9)、鲸蜡基醚-1、鲸蜡硬脂醇醚-2、硬脂醇聚氧乙烯醚-1、硬脂醇聚氧乙烯醚-2、硬脂醇聚氧乙烯醚-21、PEG-2硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-8二月桂酸酯、其药学可接受盐及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯脂肪酸酯。用在本发明的组合物中的特定聚氧乙烯脂肪酸酯可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐H3C(CH2)xC(O)(OCH2CH2)nOC(O)(CH2)yCH3，其中，n是2至90，x是6至20，y是6至20。在这点上，PEG-2二月桂酸酯及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定聚氧乙烯脂肪酸酯包括PEG-150月桂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-78甘油椰油酸酯、PEG-30甘油椰油酸酯、鲸蜡基醚-1、鲸蜡基醚-2、鲸蜡基醚-6、鲸蜡基醚-10、鲸蜡基醚-12、鲸蜡硬脂醇醚-2、鲸蜡硬脂醇醚-6、鲸蜡硬脂醇醚-10、鲸蜡硬脂醇醚-12、硬脂醇聚氧乙烯醚-1、硬脂醇聚氧乙烯醚-2、硬脂醇聚氧乙烯醚-6、硬脂醇聚氧乙烯醚-10、硬脂醇聚氧乙烯醚-12、PEG-2硬脂酸酯、PEG-4硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-80甘油牛脂酸酯、PPG-10甘油硬脂酸酯、PEG-80甘油椰油酸酯、PEG-200甘油牛脂酸酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-10二硬脂酸酯、其药学可接受的盐及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是脂肪酸。用在本发明组合物中的特定脂肪酸可包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、桐酸、花生四烯酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、蓖麻油酸、山嵛酸、芥子酸、羊毛脂酸、其药学可接受的盐及其混合物。在这点上，硬脂酸是特别优选的。
在另一优选实施方案中，所述的表面活性剂是硫酸酯化脂肪酸表面活性剂。用在本发明组合物中的特定硫酸酯化脂肪酸表面活性剂可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐H3C(CH2)nCH2OSO3X，其中，n是10至22，X是氢、锂、钠或钾。在这点上，月桂基硫酸钠等药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定硫酸酯化脂肪酸表面活性剂包括月桂醇聚醚(3)硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚(3)硫酸铵、月桂基硫酸钾、月桂醇聚醚(3)硫酸钾、月桂基硫酸三乙醇胺盐、月桂醇聚醚(3)硫酸三乙醇胺盐、其药学可接受的盐、及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是磷酸酯化脂肪酸表面活性剂。用在本发明组合物中的特定磷酸酯化的脂肪酸表面活性剂可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐H3C(CH2)nCH2OPO3X，其中，n是10至22，X是铍、镁或钙。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是磺基丁二酸酯表面活性剂。用在本发明组合物中的特定磺基丁二酸酯表面活性剂可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐 其中R1和R2分别是C1-C9直链或支链的烷基、C2-C9直链或支链的烯基或C2-C9直链或支链的炔基；和X是氢、锂、钠或钾。在这点上，丁二酸二辛酯磺酸钠或丁二酸二乙基己酯磺酸钠和其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定磺基丁二酸酯表面活性剂包括丁二酸二(2-乙基己基)酯磺酸钠、丁二酸N-十八烷基酯磺酸二钠、丁二酸月桂酯磺酸二钠、丁二酸月桂酯磺酸二铵、N-(1，2-二羧基乙基)-N-十八烷基磺基丁二酸酯四钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、油酰氨基巯基乙胺(MEA)磺基丁二酸酯二钠、其药学可接受的盐、和其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是两性离子表面活性剂。用在本发明组合物中的特定两性离子表面活性剂可包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐 其中R1是脂肪酸；R2是C1-C9直链或支链的烷基醇，C2-C9直链或支链的烯基醇，或C2-C9直链或支链的炔基醇；和X是氢、锂、钠或钾。在这点上，椰油酰两性基丙酸盐是特别优选的。具体来说，椰油酰两性基丙酸钠盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定两性离子表面活性剂包括椰油酰两性基羧基丙酸、椰油酰两性基羧基丙酸盐、椰油酰两性基甘氨酸盐、椰油酰两性基羧基甘氨酸盐、椰油酰两性基醋酸盐、椰油酰两性基二醋酸盐、椰油酰两性基二丙酸盐、烷基甘氨酸酯、丙酸盐、咪唑啉、两性烷基磺酸盐、N-烷基氨基丙酸、N-烷基亚氨基二丙酸、咪唑啉羧酸盐、N-烷基甜菜碱、酰氨基丙基甜菜碱、肌氨酸盐、氧化胺、磺基甜菜碱、磺酸甜菜碱、月桂酰两性基羧基甘氨酸盐、月桂酰两性基丙酸盐、硬脂酰两性基甘氨酸盐、牛脂酰两性基丙酸盐、牛脂酰两性基甘氨酸盐、油酰两性基甘氨酸盐、己酰两性基甘氨酸盐、癸酰两性基丙酸盐、癸酰两性基羧基甘氨酸盐、椰油酰基咪唑啉、月桂酰基咪唑啉、硬脂酰基咪唑啉、山嵛酰基咪唑啉、山嵛酰基羟乙基咪唑啉、癸酰两性基丙磺酸盐、椰油酰两性基丙磺酸盐、硬脂酰两性基丙磺酸盐、油酰两性基丙磺酸盐、其药学可接受的盐、及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是非离子泊洛沙姆表面活性剂。用在本发明组合物中的特定非离子泊洛沙姆表面活性剂包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐
其中X是8至75；Y是30至35；和Z是8至75。在这点上，泊洛沙姆188及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定非离子泊洛沙姆表面活性剂包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、Pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物)、Supronic、Synperonic、Monolan、Lutrol、其药学可接受的盐、及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是非离子美罗沙泼表面活性剂。用在本发明组合物中的特定非离子美罗沙泼表面活性剂包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐 其中X是18至21；Y是7至163；和Z是18至21。在这点上，美罗沙泼258及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定美罗沙泼表面活性剂包括美罗沙泼105、美罗沙泼108、美罗沙泼171、美罗沙泼172、美罗沙泼174、美罗沙泼178、美罗沙泼251、美罗沙泼252、美罗沙泼254、美罗沙泼255、美罗沙泼311、美罗沙泼312和美罗沙泼314，其药学可接受的盐及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是石油衍生物表面活性剂。用在本发明组合物中的特定石油衍生物包括选自由矿物油、微晶蜡和馏出液组成的组的物质。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是脂肪胺表面活性剂。用在本发明组合物中的特定脂肪胺表面活性剂包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐 其中R1、R2和R3分别是C1-C9直链或支链的烷基。在这点上，三乙醇胺及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他脂肪胺表面活性剂包括三异丙醇胺、三甲醇胺、三丁醇胺、丙醇-二乙醇胺、其药学可接受的盐、及其混合物。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是聚硅氧烷衍生物。用在本发明组合物中的特定聚硅氧烷衍生物包括以下分子式的化合物及其药学可接受的盐 其中X是2至500；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别是氢、C1-C22直链或支链的烷基、C2-C22直链或支链的烯基、C2-C22直链或支链的炔基、C1-C22直链或支链烷氧基、C6-C14芳基、C6-C22烷基取代芳基或C6-C22芳基取代的芳基。在这点上，二甲基聚硅氧烷及其药学可接受的盐是特别优选的。用在本发明组合物中的其他特定聚硅氧烷包括聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、环聚二甲基硅氧烷、六甲基甲基聚硅氧烷、聚甲基氢硅氧烷(PMHS)、环四(甲基氢硅氧烷)(D4H)、聚二乙基硅氧烷、高分子量聚二甲基硅氧烷、混合C1-C30烷基聚硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅烷醇、其药学可接受的盐、及其混合物。本领域的普通技术人员应了解，所述的聚硅氧烷或聚硅氧烷衍生物可用作溶剂或表面活性剂。
在另一优选实施方案中，所述表面活性剂是脱水山梨醇脂肪酸酯。用在本发明组合物中的特定脱水山梨醇脂肪酸酯包括脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Polysorbate 60聚山梨醇酯60)、脱水山梨醇单硬脂酸酯及其药学可接受的盐。用在本发明组合物中的其他特定脱水山梨醇脂肪酸酯包括脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇二异硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯、脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、脱水山梨醇聚氧乙烯(4)醚月桂酸酯(聚山梨醇酯21)、脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯(聚山梨醇酯40)、脱水山梨醇聚氧乙烯(4)醚硬脂酸酯(聚山梨醇酯61)、脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(聚山梨醇酯80)、脱水山梨醇聚氧乙烯(5)醚油酸酯(聚山梨醇酯81)、脱水山梨醇聚氧乙烯(20)醚三油酸酯(聚山梨醇酯85)、聚山梨醇酯120、其药学可接受的盐、及其混合物。
在一个特别优选的实施方案中，所述的表面活性剂选自以下物质组成的组月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及其混合物。
公知可用在制备可发泡的组合物中的其他表面活性剂也包括在本发明的范围内。例如，这些其他表面活性剂包括例如列入“CTFA化妆品成分词典”(第二版，化妆品和芳香品协会，华盛顿第十五大街1133号20005，1977年)中的物质，本文引用该文献的全部内容作为参考。
推进剂当所述推进剂是液化气或液化气混合物时，它经常起到推进剂和用于产品浓缩物的溶剂或载体的双重作用。当所述推进剂遇到空气时，由于压力骤减它会立即蒸发，并将产品浓缩物作为可空气传播的液滴或干颗粒留下，或者它可以作为用于产品的溶剂与产品液滴保持在一起。
例如，用在本发明组合物中的推进剂可包括选自以下物质的推进剂烃类(例如，丙烷、异丁烷、正丁烷及其混合物)或石油气类、含氯氟烃(CFC’s)、氢氟烷烃(HFA’s)、二甲醚、丙烷-异丁烷、不可溶的压缩气体(例如，空气、氧气、氢气和氮气)、可溶的压缩气体(例如，二氧化碳和氧化亚氮)、二氯甲烷及其混合物。在一个优选实施方案中，所述推进剂是二甲醚挥发性推进剂。
公知可用在制备可发泡的组合物中的其他推进剂也包括在本发明的范围内。
当将压缩气体用在气雾剂中时，与液化气相比压缩气体具有以下优点它们无味、无色、毒性低、不可燃、廉价、压力更稳定和更环保。在选择用在本气雾剂中的推进剂时，需要权衡压缩气体的这些优点与以下缺点，其缺点包括喷雾特性差、释放时喷雾特性会发生变化、增加气体损失的可能性、阀门和致动器易于堵塞以及腐蚀可能性大。
酸用在本发明组合物中的酸包括可对所述组合物的pH值产生所需效果的化合物。具体来说，所用的酸确保本发明组合物保持大约2至10的适当pH值。各种酸是适宜并且有效的。例如，这些酸可包括抗坏血酸、α-羟基酸、α-酮酸、其他有机酸或无机酸、其药学可接受的盐、及其混合物。
在一个优选实施方案中，所述的酸是式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团或具有1～9个碳原子的烷氧基取代。
用在本发明组合物中的α-羟基酸的实例包括但不限于落叶松蕈酸、阿洛糖酸、α-羟基月桂酸、α-羟基肉豆蔻酸、α-羟基棕榈酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基花生四烯酸、阿卓糖酸、阿拉伯胶酸、阿卓乳酸、二苯乙醇酸、柠苹酸、柠檬酸、异柠檬酸、赤糖酸、半乳糖酸、半乳庚糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、甘油酸、乙醇酸、古罗糖酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基庚酸、2-羟基辛酸、2-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基十一酸、艾杜酸、乳酸、甲基乳酸、苯基乳酸、3-(2’-羟基苯基)乳酸、3-(4’-羟基苯基)乳酸、来苏糖酸、苹果酸、苦杏仁酸、4-氯苦杏仁酸、4-羟基苦杏仁酸、3，4-二羟基苦杏仁酸、3-羟基-4-甲氧基苦杏仁酸、4-羟基-3-甲氧基苦杏仁酸、甘露酸(mannoic acid)、粘酸、核糖酸、葡糖二酸、塔龙酸、酒石酸、羟基丙二酸、巯基乙酸、苏阿糖酸、木质酸、及其药学可接受的盐。
在一个优选实施方案中，所述酸是式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代。
用在本发明组合物中的α-酮酸的实例包括但不限于苯甲酰甲酸、苯甲酰甲酸甲酯、苯甲酰甲酸乙酯、乙醛酸、2-酮乙酸甲基酯、2-酮丁酸、2-酮戊酸、2-酮己酸、2-酮庚酸、2-酮辛酸、2-酮辛酸甲酯、2-酮癸酸、丙酮酸、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、苯基丙酮酸、苯基丙酮酸甲酯、苯基丙酮酸乙酯、及其药学可接受的盐。
在另一优选实施方案中，所述酸是式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物
其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、NH、NH2、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N。注意，在这点上当式III的酸包含NH2基或含氮的杂环时，该酸表现为两性的或准两性的物质。还应当考虑到，式III酸上的羧基可替换为磷基、磷酸基、磺酸基、亚磺酸基或硫酸基。
用在本发明组合物中的式III酸的实例包括但不限于乙酸、己二酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、安息香酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、戊二酸、甘氨酸、甘氨酰替甘氨酸、组氨酸、甘氨酰基组胺酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、5-羟基赖氨酸、丙二酸、壬酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、丙酸、水杨酸、丝氨酸、琥珀酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其药学可接受的盐。
其他两性或准两性化合物也可用在本发明的组合物中，对所述组合物的pH值施加所需的影响。这些其他化合物可包括但不限于高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌氨酸、3-氨基丙酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、乙醇胺、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、刀豆酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、高精氨酸、4-羟基高精氨酸、β-赖氨酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、2-甲基丝氨酸、3-苯基丝氨酸、甜菜碱、精氨酸、组氨酸、牛磺酸、半胱亚磺酸、甘氨酰基组氨酸、椰油酰两性基甘氨酸、椰油酰两性基丙酸盐、椰油酰两性基丙磺酸盐、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、硬脂酰氨基乙基二乙胺、硬脂酰氨基乙基二乙醇胺、硬脂酰氨丙基二甲胺、及其药学可接受的盐。
可对所述组合物的pH值施加所需影响的其他酸的实例包括但不限于金鸡纳酸、异柠檬酸、托品酸、曲索卡酸、3-氯乙酸、脑酮酸、柠苹酸、落叶松蕈酸、2-羟基神经酸、紫胶桐酸、乙酰水杨酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、磷酸、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、泛解酸、及其药学可接受的盐。
这些酸可以以游离酸、内酯或酯的形式，或以与有机碱或无机碱成盐的形式存在于本发明的组合物中。
在一个特别优选的实施方案中，用在本发明组合物中的所述酸选自由以下化合物组成的组醋酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、安息香酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡萄糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然和合成衍生的氨基酸及其衍生物、及其混合物。
公知可用在可发泡的组合物的制备中的其他酸也包括在本发明的范围内。
选择包含在本发明组合物中的酸，以保持所述组合物的pH值适当地为约2至约10。根据包含在组合物中的特定活性治疗剂，所述组合物的最佳pH值、用于保持该最佳pH值的酸和酸的量将发生变化。可想而知，针对每一特定活性剂的最佳pH值、以及达到该最佳pH值的酸的最佳类型和用量的选择在本领域普通技术人员通常知晓的知识范围以内。
其他成分除了活性治疗剂和可发泡的递药系统之外，本发明的药物制剂还可包含本领域普通技术人员公知的适于局部用泡沫的其他非关键性的选择性成分。例如，即时使用的药物制剂还可选择性地包含本领域公知的一种或多种防腐剂，诸如苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、苯甲醇、苯氧乙醇、DMDM乙内酰脲和咪唑烷基脲。这些防腐剂可以以最高占药物组合物的约1重量％的量存在，优选地为药物组合物的约0.05重量％～约0.5重量％。其他额外的选择性成分可包括诸如长链脂肪酸的二乙醇酰胺、脂肪醇(例如十六/十八醇)、氯化钠、硫酸钠、乙醇、羟乙基纤维素和卡波姆等增稠剂和粘度调节剂；诸如FD&C或D&C染料中的任何物质的着色剂；诸如过氧化氢、过硼酸盐和过硫酸盐的头发氧化(漂白)剂；诸如巯基乙酸盐的头发还原剂；香料；保湿剂、润肤剂；增塑剂；稳定剂；皮肤渗透剂；和诸如乙二胺四乙酸二钠等螯合剂。
还可以将本发明的药物组合物封装在适于储存和递送所述组合物的容器中。
治疗方法本发明的主题还涉及对需要治疗的哺乳动物的疾病、失调或病症进行治疗的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的可发泡的药物组合物，所述的组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(iii)推进剂；和(iv)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中
n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
本发明的药物组合物和可发泡的递药系统可用于治疗哺乳动物的与皮肤学有关的各种疾病、失调或病症，特别是影响哺乳动物的组织的疾病。该疾病的实例包括但不限于湿疹、婴儿湿疹、银屑病、头皮癣、特应性皮炎、疱疹样皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、真菌病和擦烂。
例如，如果在本发明的组合物中使用皮质甾类特别是酯类化合物，这些组合物能有效地治疗诸如湿疹、婴儿湿疹、特应性皮炎、疱疹样皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、银屑病、瘙痒症和擦烂的人皮肤病。
类似地，如果在本发明的组合物中使用抗真菌剂，这些组合物可有效地治疗真菌病，包括诸如体癣、脚癣、甲癣、头癣、股癣和须癣等皮肤真菌感染；诸如念珠菌病和花斑癣等酵母菌感染。可想而知，其他真菌病也包括在本发明的范围内。
在一个特别优选的实施方案内，用本发明的组合物治疗的疾病是湿疹。
可想而知，治疗本领域公知的可用局部用组合物有效治疗的其他皮肤病的方法也包括在本发明的范围内。
在另一优选实施方案中，将所述的可发泡的药物组合物局部施用于口腔、耳、鼻孔、阴道、尿道或直肠的粘膜上皮细胞组织上。尽管口腔组织和鼻组织的目标可以是所述组织本身，但是也可以吸收口腔制剂和鼻制剂并产生全身性效果。
在某些情况中，为了局部效果，可将药物插入阴道、尿道或直肠中。由于从阴道、尿道或直肠的粘膜处吸收所述药物，在经这些位点施用药物后，也可产生全身性的药效。可以按照基本上与乳膏相同的方式，在阴道内使用气雾剂泡沫。气雾剂包装物包含装满泡沫的插入装置。将插入装置放在阴道内，然后通过柱塞的启动在阴道内释该包装物的内含物。类似地，尿道或直肠泡沫的制剂使用插入器，将泡沫分别供应至尿道或肛管中。
制备方法本发明的主题还涉及可发泡的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤(A)将有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物与药学可接受载体混合，该载体包含(i)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(ii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组
(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb)II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物；和(B)将所述的混合物封装在适于储存和释放所述组合物的容器中。
根据该方法制备的组合物优选地为适用于局部施用的气雾剂型。因此，所述的制备方法还可包括将推进剂装入所述容器的步骤，所述推进剂适用于以气雾剂的形式将所述组合物从该容器释放出来。
本药物气雾剂制剂的效用取决于制剂、容器和阀门组件的适当组合的实现。
容器优选将所述即时使用的可发泡的药物组合物封装在容器中作为气雾剂。可以使用本领域普通技术人员公知的一步式或多步式装填法，在所述容器中封装所述组合物。
必须对所述容器进行选择，以便使所述气雾剂制剂具有较长的保存期。因此，所述容器对于包含于其中的组合物必须是化学惰性的，以便不影响制剂的稳定性或者不影响所述容器的完整性和操作。而且，所述容器必须能够承受产品所需的压力，必须耐腐蚀，并且必须对包含于其中的产品的物理或化学变化(例如形成堵塞出口的颗粒)具有耐受性。这对于含有表面活性剂和酸的本发明的组合物非常重要，因为已知这两种成分会增加腐蚀的可能性。
选择适用于气雾剂产品的容器要根据以下因素来进行其对制备方法的适应性、其与制剂成分的相容性、其对产品所需的压力的维持能力、以制造商的角度考虑设计和美学吸引力方面的利润、以及成本。适当的容器可由例如钢、铝、玻璃、塑料或其混合物制成。所述容器还可使用一种或多种保护性涂料以提高制剂的相容性或安全操作，所述涂料为例如硝酸钠、苯甲酸钠、间硝基苯甲酸铵、吗啉、2-甲基丁醛(2-methylbutynoyl)、Expoxol 9-5、正月桂酰基肌氨酸钠、酚类、环氧或乙烯基涂料。在这点上，可想而知，也可使用任何其他已知的气雾剂容器和保护性涂料。
所述容器还可包括两个和多个隔间，以便将最终组合物分割成多个独立部分，这些独立部分被物理性地分隔，直到通过阀门组件从容器中释放出来。
用可发泡的组合物填充气雾剂容器的已知方法包括冷填充法、杯下法(under the cup)和加压填充法(通过阀门)等已知方法。所述的用于填充气雾剂容器的方法是本领域的普通技术人员公知的，并且可在气雾剂手册(The Aerosol Handbook(Wayne E. Dorland，Caldwell，NJ))和气雾剂技术手册(The Handbook of Aerosol Technology(R.E.Krieger，Malabar，FL))中找到，本文将这两本手册整体引入以作为参考。
在冷填充法中，产品浓缩物和推进剂都必须冷却到温度-30°F至-40°F。将冷冻的产品浓缩物定量供应至同样冷的气雾剂容器中，然后加入冷的液化气。当已经加入充足的推进剂时，在所述容器上放置阀门组件。
在杯下式填充法中，使用在容器肩状部上的形成密封的填充头。所述填装头固定容器上方的阀门，同时通过容器的开口将加压的推进剂加入。
在加压填充法中，将产品浓缩物定量地放入容器，在容器上放置阀门组件，并且通过阀杆在压力下将液化气定量供应至容器中。加压填充可用于大多数的药物气雾剂。
阀门组件阀门组件的功能是以所需的形式、所需的速率、并且在使用定量阀时以适当的量或剂量，将罐中所含的物质排出。因此，所述阀门组件必须有助于所要射出的产品的形成。具体来说，气雾剂泡沫阀门一般具有大直径的递送喷嘴，以进行泡沫的递送。而且，阀门组件可让所要释放的气雾剂组合物从容器中通过连续释放或定剂量的方式释放。
用在阀门组件制造中的材料对于从中经过的气雾剂制剂必须是惰性的。可用在各种阀门部件制造中的材料是塑料、橡胶、铝、不锈钢及其混合物。通常的气雾剂阀门组件由如下部件组成致动装置、杆、垫圈、弹簧、安装帽(mounting cup)、外壳和汲取管。还可以使用在容器竖立或倒置时喷出产品的阀门。可想而知，本领域普通技术人员已知的所有类型阀门组件，包括喷雾阀、滑动垫圈阀、偏转垫圈阀和倾斜作动阀(tiltAction valve)，都能够递送本发明的组合物。
设计定量阀，使得在每次阀门启动时递送特定量的产品。当该制剂是强效药物或者在需要精确剂量给药的情况下，通常使用定量阀。在定量阀系统中，辅助阀室借助其容量或尺寸来调节所排出的材料的量。
所述阀门组件还可配置促进本发明的可发泡的药物组合物的递送的附件。
递药方法本发明的主题还涉及从容器递送可发泡的药物组合物的方法，该方法包括向所述的可发泡的药物组合物提供由机械单元产生的排出力，所述的可发泡的药物组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组
(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
用于从容器递送所述组合物的排出力可以采取通过使用一种或多种液化或气态推进剂向气雾剂体系施加压力的形式。或者，可以通过使用由机械单元(诸如通过对容器施加抽吸动作或挤压动作)所产生的压缩气体将所述组合物排出该容器。可想而知，本领域的普通技术人员已知的其他排出力也在本发明主题的范围内。
在阀门组件启动时，是由推进剂施加的压力驱使该包装物中的所含物质通过阀门开口排出。这种排出力使得可将本发明的组合物作为以下形式进行递送细雾；粗喷雾、湿喷雾或干喷雾；稳定流；或者稳定的或破裂的泡沫。所述的泡沫包括用于沉积在皮肤上的泡沫，或用于注入体腔的泡沫，例如阴道泡沫、尿道泡沫、口鼻泡沫和直肠泡沫。
气雾剂的压力对其性能十分关键。可以通过以下因素来控制压力1)推进剂的类型和用量，以及2)含所述产品浓缩物的原料的特性和用量。因此，每一制剂都是独一无二的，可以由熟练的从业人员确定推进剂在气雾剂产品中的特定用量。通常，泡沫气雾剂一般在约10～约200psig(磅/平方英寸)、70°F的条件下使用，优选在约13～约108psig、70°F的条件下使用，更优选在约20～约80psig、70°F的条件下使用。而且，泡沫气雾剂可含约1％～约90％的推进剂，优选含约2％～约50％的推进剂，更优选含约2.5％～约20％的推进剂。
气雾剂递药系统的优点当本发明的组合物配制成药物气雾剂泡沫时，该组合物表现出据认为优于其他类型的剂型的一些性质。这些性质包括1.可容易地将药物中的一部分从包装物中抽出，而不会污染或暴露剩下的材料。
2.借助其气密特性，所述气雾剂容器可保护药剂免受大气中氧气和水分的不良影响。由于普通的气雾剂容器是不透明的，所以它还可以保护药物免受光的不良影响。这种保护在产品使用和保存期内可持续发挥作用。如果产品在无菌条件下封装，在产品的保存期中也能保持无菌状态。
3.可以将局部用药物以均匀薄层的形式涂敷在上皮细胞组织上，而不用触碰感染区域。这种涂敷方法可以减少刺激，而在机械(指尖)涂敷局部用制剂时，有时会伴随出现这种刺激。推进剂的迅速挥发还可提供清凉、舒适的效果。
4.通过适当配制和阀门控制，所喷出的产品的物理形态和粒度是可控的，这有助于增强药物效力。例如，当将皮肤药与上皮细胞组织的接触保持较长时间并在增强吸收的赋形剂中输送时，该皮肤药预计可具有更高的效力。
5.气雾剂施用是一种“清洁的”方法，使用者几乎不需要进行“清洗”。
6.通过使用定量阀，可以控制剂量。
剂量本发明的主题所涉及的活性治疗剂的适当剂量水平是本领域的普通技术人员公知的。已知的是，相对于每千克体重，约0.001mg至约5,000mg的活性治疗化合物或组合物的剂量水平可有效地治疗本发明所述的疾病、失调和病症。一般地，所述活性治疗剂的有效量通常为每天每千克患者体重约0.1mg至约100mg。而且，应当理解，该活性治疗剂的剂量可以以单个或多个剂量单位进行施用，从而提供所需的治疗效果。如果需要，可以将其他治疗剂与本发明主题所提供的活性治疗剂合用。
本发明的组合物每日可按单剂量或多剂量进行施用。在一个优选实施方案中，本发明的组合物每日可施用1次至3次。优选的策略是，开始时每日施用2次小剂量，然后在需要时慢慢增加到大剂量。根据所治疗的对象、所述疾病、失调或病症的特性以及活性成分的特性，可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将发生变化。
然而，应当理解，对任何特定患者的特定剂量水平将取决于本领域公知的各种因素，其中包括所使用的特定化合物的活性；患者的年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食；施用时间；排泄速率；药物合用；待治疗的特定失调的严重程度；和施用形式。本领域的技术人员能够了解这些因素的可变性，并且能够仅通过使用常规试验即可确定特定的剂量水平。
根据诸如特定药物或药物组合以及所需剂量等因素，本领域熟练技术人员将确定最佳的药物制剂。参见例如“Remington’s PharmaceuticalSciences”，第18版(1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA 18042)，第1435-1712页，此处引入该文献的披露内容作为参考。该制剂可影响所述治疗剂的物理状态、稳定性、体内释放率和体内清除率。
实施例以下实施例是对本发明主题的说明而不是为了限制本发明。除非另有说明，所有百分比均基于100％的最终组合物重量。
实施例1下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的制备重量百分比(％)丙酸氯倍他索 0.05泊洛沙姆188 1.60柠檬酸缓冲剂 0.15乙醇 60.0聚山梨醇酯60 0.10丙二醇 2.00纯净水 31.6推进剂(丙烷-异丁烷)4.50100.0％所述组合物的制备1.通过常规方式将除推进剂以外的原料混合，以形成气雾剂浓缩物。
2.然后将所述浓缩物填入诸如铝管的气雾剂容器中。
3.然后经由诸如通过阀门的填充法或杯下填充法等常规程序添加推进剂。
实施例2下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的制备重量百分比(％)戊酸倍他米松 0.10月桂醇聚醚-4 3.00磷酸缓冲剂 0.20乙醇 65.0丁二酸二乙基己酯磺酸钠 1.00甘油 3.00纯净水 23.4推进剂(丙烷-异丁烷)4.30100.0％所述组合物的制备1.通过常规方式将除推进剂以外的原料混合，以形成气雾剂浓缩物。
2.然后将所述浓缩物填入诸如铝管的气雾剂容器中。
3.然后经由诸如通过阀门的填充法或杯下填充法等常规程序添加推进剂。
实施例3下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的制备重量百分比(％)环吡酮胺 2.00异丙醇 45.0苯甲醇 1.00山梨酸缓冲剂 1.00
聚二甲硅氧烷1.00椰油酰两性基丙酸钠 3.50月桂基硫酸钠0.50二甲醚 2.00纯净水 41.0推进剂(丙烷-异丁烷) 3.00100.0％所述组合物的制备1.通过常规方式将除推进剂以外的原料混合，以形成气雾剂浓缩物。
2.然后将所述浓缩物填入诸如铝管的气雾剂容器中。
3.然后经由诸如通过阀门的填充法或杯下填充法等常规程序添加推进剂。
实施例4下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的制备重量百分比(％)磷酸氯林肯霉素2.40丙二醇5.00磷酸缓冲剂0.30乙醇 25.0异丙醇25.0二甲基异山梨醇1.00PEG-2二月桂酸酯 4.00三乙醇胺 足量直至pH值约为4.5推进剂(丙烷-异丁烷) 6.00纯净水余量100.0％所述组合物的制备1.通过常规方式将除推进剂以外的原料混合，以形成气雾剂浓缩物。
2.然后将所述浓缩物填入诸如铝管的气雾剂容器中。
3.然后经由诸如通过阀门的填充法或杯下填充法等常规程序添加推进剂。
实施例5下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的常用制备方法通过常规方式完成可发泡的药物组合物的制备。将除推进剂之外的原料混合，以形成气雾剂浓缩物。如果制备所述组合物的技术人员这样选择，则可以首先将少量几组成分混合形成两相或多于两相，随后将其合并到最终的气雾剂浓缩物中。例如，将这些成分的某个子集加热(或冷却)到高于室温(或低于室温)时将该成分子集有利地混合，在低于或高于大气压的压力条件下混合，或者在诸如纯氮气或氧气的特定气氛下混合，这些情况下制备多相是特别有用的。
然后，将所述浓缩物填入诸如铝管的气雾剂容器中，经由诸如通过阀门的填充法或杯下填充法等常规程序添加推进剂。最终的气雾剂分散体系还使用了适当的阀门和涂药器喷嘴，所述的阀门和涂药器喷嘴使得药物可被施用于靠近有待外用治疗或体腔内治疗的区域的位置。
实施例6下述实施例说明了本发明主题所述的可发泡药物组合物的常用施用方法通过常规方式将可发泡的药物组合物局部施用在待治疗的患者的皮肤上。优选通过使用气雾剂包装物来进行。设计用于对上皮细胞组织进行局部递药的气雾剂包装物是方便易用的，并且通常导致更高的患者顺从性。因此，可以在使用指尖或不使用指尖的情况对所需的表面区域涂敷局部用制剂，这使得该程序与使用其他类型的局部用制剂的程序相比更干净。
为了进行气雾式剂型的局部施用，患者应被告知首先需轻轻地清洁感染区域并拍干。然后，可将产品直接施用在感染区域，或者将产品投放到手掌中或适当的容器中，再将药料从中取出并用手施用于待治疗的区域。患者应将所涂敷的产品晾干，并且无需用绷带或纱布覆盖所述区域，除非医师指示这样做。患者应避免使产品偶然滴入或接触眼睛或口。
实施例7某患者患有银屑病。对该患者局部施用本发明主题所述的含皮质甾类作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明的组合物还可改善皮质甾类的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中皮质甾类的降解。
实施例8某患者患有脚癣。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例9某患者患有湿疹。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例10某患者患有婴儿湿疹。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例11某患者患有特应性皮炎。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例12某患者患有疱疹样皮炎。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例13某患者患有接触性皮炎。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例14某患者患有脂溢性皮炎。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例15某患者患有神经性皮炎。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例16某患者患有瘙痒症。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
实施例17某患者患有擦烂。对该患者局部施用本发明主题所述的含抗真菌剂作为活性治疗剂的可发泡的药物组合物。可改善该患者的病症或使其康复。此外，本发明组合物还可改善抗真菌剂的递药，减少不便和刺激，提高患者使用时的易用性，并减少产品储存过程中抗真菌剂的降解。
在此描述了本发明，显然可以采用许多方式来对本发明进行修改和变换。该修改和变换不应被视为偏离本发明主题的精神和范围，所有这些修改和变换都应包含在以下权利要求的范围内。
权利要求
1.可发泡的递药系统，所述递药系统包含(i)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；(ii)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响递药系统的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOHI其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
2.药物组合物，所述组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，该载体包含(i)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(ii)推进剂；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，当将所述药物组合物施用于需要治疗的哺乳动物的上皮细胞组织时，所述药物组合物有效地治疗了所述哺乳动物的疾病、失调或病症。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的一种或多种活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物选自由以下化合物组成的组甾类、抗真菌剂、抗菌剂、脲及其盐和衍生物、癌症治疗剂、炎性肠道失调治疗剂、旨在保护皮肤、调节其外观或改善其愈合速率的药剂及它们的混合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的甾类是皮质甾类，该皮质甾类选自由以下化合物组成的组二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、安息香酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、醋酸可的松、地奈德、去羟米松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氯奈德、新戊酸氟米松、醋酸氟轻松、氟西奈德、氟可丁酯、氟可龙制剂、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、丙酸乌倍他索、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丙酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、糠酸莫米松、盐酸普莫卡因、醋酸泼尼松、戊酸泼尼松、曲安奈德及其混合物。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的抗真菌剂选自由以下化合物组成的组咪唑、羟基吡啶酮、三唑、烯丙胺、十一碳烯酸衍生物、托萘酯、卤普罗近、吡啶硫酮、氯碘羟喹及其混合物。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的抗真菌剂选自由以下化合物组成的组两性霉素B、硝酸布康唑、环吡酮胺、克林霉素、氯碘羟喹、克霉唑、益康唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、密康唑、萘替芬、制霉菌素、二硫化万亩定、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑、托萘酯、三醋汀、十一碳烯酸、吡啶硫酮锌及其混合物。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的一种或多种活性治疗剂或其药学可接受的游离碱、盐、酯或溶剂化物包括选择性地与另一活性治疗剂结合的脲或其盐或其衍生物。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度低于所述活性治疗剂或其药学可接受的盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约5％。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度低于所述活性剂或其药学可接受的盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约2％。
11.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的溶剂组分选自以下的物质组成的组水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物。
12.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的表面活性剂组分选自由以下化合物组成的组(a)下式所示的化合物CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH，其中，n是4至8，并且x是6至20；(b)下式所示的化合物H3C(CH2)xC(O)(OCH2CH2)nOC(O)(CH2)yCH3，其中，n是2至90，x是6至20，并且y是6至20；(c)下式所示的化合物H3C(CH2)nCH2OSO3X，其中，n是10至22，并且X是氢、锂、钠或钾；(d)下式所示的化合物H3C(CH2)nCH2OPO3X，其中，n是10至22，并且X是铍、镁或钙；(e)下式所示的化合物 其中R1和R2分别是C1-C9直链或支链的烷基、C2-C9直链或支链的烯基或C2-C9直链或支链的炔基；并且X是氢、锂、钠或钾；(f)下式所示的化合物 其中R1是脂肪酸；R2是C1-C9直链或支链的烷基醇、C2-C9直链或支链的烯基醇或C2-C9直链或支链的炔基醇；并且X是氢、锂、钠或钾；(g)下式所示的化合物 其中X是8至75；Y是30至35；并且Z是8至75；(h)下式所示的化合物 其中X是18至21；Y是7至163；并且Z是18至21；(i)矿物油、微晶蜡和馏出液；(j)下式所示的化合物 其中R1、R2和R3分别是C1-C9直链或支链的烷基；(k)下式所示的化合物 其中X是2至500；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别是氢、C1-C22直链或支链的烷基、C2-C22直链或支链的烯基、C2-C22直链或支链的炔基、C1-C22直链或支链的烷氧基、C6-C14芳基、C6-C22烷基取代的芳基或C6-C22芳基取代的芳基；(l)聚山梨醇酯60和脱水山梨醇单硬脂酸酯；(m)它们的药学可接受的盐；以及(n)它们的混合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述的表面活性剂组分选自由以下物质组成的组月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物。
14.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、其衍生物及它们的混合物。
15.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的组合物还包含泡沫抑制剂。
16.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的组合物被封装在适于储存和递送所述组合物的容器中。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述的容器由钢、铝、玻璃、塑料或它们的混合物构成。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述的容器还包含一种或多种保护性涂料。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述的容器包含两个或两个以上的隔间，该隔间使得所述组合物被物理分割成两个独立的部分，直到将该组合物通过阀门组件从所述的容器中投放出来。
20.药物组合物，所述组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，所述载体包含(i)可发泡的递药系统，所述递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及它们的混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物；(ii)推进剂；和(iii)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然和合成衍生的氨基酸、其衍生物及其混合物。
21.具有起始浓度的活性治疗剂的药物组合物，所述组合物包含(A)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(B)药学可接受载体，所述载体包含(i)可发泡的递药系统，所述递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物；(ii)推进剂；和(iii)能影响递药系统的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度保持在低于所述活性治疗剂或其药学可接受盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约5％的水平。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度低于所述活性剂或其药学可接受的盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约2％。
23.对需要治疗的哺乳动物的疾病、失调或病症进行治疗的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的可发泡的药物组合物，所述的组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；和(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度低于所述活性治疗剂或其药学可接受盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约5％。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述的组合物中的降解产物的浓度低于所述活性剂或其药学可接受的盐、酯或溶剂化物的起始浓度的约2％。
26.如权利要求23所述的方法，其中，所述的溶剂组分选自以下的物质组成的组水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物。
27.如权利要求23所述的方法，其中，所述的表面活性剂组分选自由以下化合物组成的组(a)下式所示的化合物CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH，其中，n是4至8，并且x是6至20；(b)下式所示的化合物H3C(CH2)xC(O)(OCH2CH2)nOC(O)(CH2)yCH3，其中，n是2至90，x是6至20，并且y是6至20；(c)下式所示的化合物H3C(CH2)nCH2OSO3X，其中，n是10至22，并且X是氢、锂、钠或钾；(d)下式所示的化合物H3C(CH2)nCH2OPO3X，其中，n是10至22，并且X是铍、镁或钙；(e)下式所示的化合物 其中R1和R2分别是C1-C9直链或支链的烷基、C2-C9直链或支链的烯基或C2-C9直链或支链的炔基；并且X是氢、锂、钠或钾；(f)下式所示的化合物 其中R1是脂肪酸；R2是C1-C9直链或支链的烷基醇、C2-C9直链或支链的烯基醇或C2-C9直链或支链的炔基醇；并且X是氢、锂、钠或钾；(g)下式所示的化合物 其中X是8至75；Y是30至35；并且Z是8至75；(h)下式所示的化合物 其中X是18至21；Y是7至163；并且Z是18至21；(i)矿物油、微晶蜡和馏出液；(j)下式所示的化合物 其中R1、R2和R3分别是C1-C9直链或支链的烷基；(k)下式所示的化合物 其中X是2至500；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别是氢、C1-C22直链或支链的烷基、C2-C22直链或支链的烯基、C2-C22直链或支链的炔基、C1-C22直链或支链的烷氧基、C6-C14芳基、C6-C22烷基取代的芳基或C6-C22芳基取代的芳基；(l)聚山梨醇酯60和脱水山梨醇单硬脂酸酯；(m)它们的药学可接受的盐；以及(n)它们的混合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述的表面活性剂组分选自由以下物质组成的组月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物。
29.如权利要求23所述的方法，其中所述的酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、其衍生物及它们的混合物。
30.如权利要求23所述的方法，其中，将所述的可发泡的药物组合物局部施用于皮肤。
31.如权利要求23所述的方法，其中，将所述的可发泡的药物组合物局部施用于所述哺乳动物的口腔、耳、鼻孔、阴道、尿道或直肠的粘膜上皮细胞组织上。
32.如权利要求23所述的方法，其中，所述的疾病、失调或病症选自由以下组成的组湿疹、婴儿湿疹、银屑病、头皮癣、特应性皮炎、疱疹样皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、真菌病和擦烂。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述的真菌病选自由以下真菌病组成的组体癣、脚癣、甲癣、头癣、股癣、须癣、念珠菌病和花斑癣。
34.如权利要求23所述的方法，其中，所述的疾病是湿疹。
35.对需要治疗的哺乳动物的皮肤病症进行治疗的方法，该方法包括对所述的哺乳动物的皮肤施用有效量的可发泡的药物组合物，所述的组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，该递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、二甲基异山梨醇、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及它们的混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分月桂醇聚醚-4、PEG-2二月桂酸酯、硬脂酸、月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、椰油酰两性基丙酸盐、泊洛沙姆188、美罗沙泼258、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇单硬脂酸酯、其药学可接受盐及它们的混合物；(iii)推进剂；和(iv)能影响该组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、硼酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、葡糖酸、戊二酸、甘氨酸、甘油酸、乙醇酸、谷氨酸、马尿酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、巯基乙酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺、天然和合成衍生的氨基酸、其衍生物及其混合物。
36.可发泡的药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤(A)将有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物与药学可接受载体混合，所述载体包含(i)可发泡的递药系统，所述递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(ii)能影响递药系统的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb) II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物；和(B)将所述的混合物封装在适于储存和递送所述组合物的容器中。
37.如权利要求36所述的方法，所述方法还包括用推进剂填充所述容器的步骤。
38.如权利要求37所述的方法，其中，所述的推进剂选自由以下物质组成的组烃、石油气、含氯氟烃、氢氟烷烃、二甲醚、丙烷-异丁烷、不可溶的压缩气体、可溶的压缩气体及其混合物。
39.如权利要求36所述的方法，其中，所述的容器由钢、铝、玻璃、塑料或其混合物构成。
40.如权利要求36所述的方法，其中，所述的容器还包括一种或多种保护性涂料。
41.如权利要求36所述的方法，其中，所述的容器包括两个或两个以上的隔间，所述隔间使得所述组合物被物理分割成两个独立的部分，直到将该组合物通过阀门组件从所述的容器中投放出来。
42.如权利要求36所述的方法，其中，所述的容器包括阀门组件。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述的阀门组件使得所述可发泡药物组合物可通过连续递药或作为定量剂量从所述容器中释放出来。
44.如权利要求42所述的方法，其中，所述阀门组件配置了便于递送所述的可发泡的药物组合物的附件。
45.如权利要求36所述的方法，其中，使用一步式填充法进行所述的封装步骤B)。
46.如权利要求36所述的方法，其中，使用多步式填充法进行所述的封装步骤B)。
47.如权利要求36所述的方法，其中，使用杯下法、通过阀门法或冷填充法进行所述的封装步骤B)。
48.从容器递送可发泡的药物组合物的方法，该方法包括向所述的可发泡的药物组合物提供由机械单元产生的排出力，所述的可发泡的药物组合物包含(i)有效量的一种或多种活性治疗剂或者其药学可接受的游离碱、盐、酯、或溶剂化物；(ii)可发泡的递药系统，所述递药系统包含(a)选自由以下的物质组成的组中的溶剂组分水、挥发性推进剂、液态的C1-6烷基醇或支链烷基醇、芳香醇、山梨醇衍生物的醚、碳酸丙二酯、二甲苯、二氯甲烷、乙基己二醇、聚硅氧烷、二甲醚及其混合物；和(b)选自由以下物质组成的组中的表面活性剂组分聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸、硫酸酯化脂肪酸表面活性剂、磷酸酯化脂肪酸表面活性剂、磺基丁二酸酯表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子泊洛沙姆表面活性剂、非离子美罗沙泼表面活性剂、石油衍生物表面活性剂、脂肪胺表面活性剂、聚硅氧烷衍生物、脱水山梨醇脂肪酸酯、其药学可接受盐及其混合物；和(iii)能影响所述组合物的pH值的一定量的酸，该酸选自由以下化合物组成的组(a)乙酰水杨酸、抗坏血酸、硼酸、碳酸、甲酸、乙磺酸、富马酸、甘油磷酸、马尿酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、亚硝酸、草酸、磷酸、邻磺酰苯甲酰亚胺、山梨酸、硫酸、硫代硫酸、十一碳烯酸、乙醇胺及其药学可接受盐、酯或溶剂化物；(b)式I的α-羟基酸或其药学可接受盐、内酯或溶剂化物(Ra)(Rb)C(OH)COOH I其中Ra和Rb独立地选自由以下基团组成的组H、F、Cl、Br和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra和Rb均选择性地由OH、SH、CHO、COOH基团取代；(c)式II的α-酮酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物(Ra)COCOO(Rb)II其中Ra和Rb分别选自由以下基团组成的组H和饱和或不饱和的、同分异构或非同分异构的、直链、支链或环式的C1-C25烷基、芳烷基或芳基，其中Ra选择性地由F、Cl、Br、I、OH、CHO、COOH或含1至9个碳原子的烷氧基取代；(d)式III的酸或其药学可接受盐、酯或溶剂化物 其中n是0～6；X是H、OH或NH2，各个Y是H或OH，或者，X和Y选择性地结合在一起，以形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；Z是H、CH3、OH、COOH或SH，并且Y和Z不同时是OH，或者，Y和Z选择性地结合在一起，形成5至7元的饱和或不饱和的碳环或者5至7元的饱和或不饱和的杂环，其中所述的杂环的一个或多个环原子是O、S或N；和(e)它们的混合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述的排出力是推进剂的形式。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述的推进剂是由机械单元压缩的气体。
51.如权利要求49所述的方法，其中，所述的推进剂是空气。
52.如权利要求48所述的方法，其中，所述的排出力由抽吸动作产生。
53.如权利要求48所述的方法，其中，所述的排出力由挤压动作产生。
全文摘要
提供包含可发泡递药系统的新组合物。还提供使用所述的新组合物治疗疾病、失调或病症的新方法。也提供了制备和递送可发泡药物组合物的新制备方法和递送方法。尽管所述的新组合物和可发泡药物递药系统可以用于对上皮组织施用各种药物以治疗各种疾病、失调或病症，但是本发明的组合物和可发泡药物递药系统特别适用于皮质甾类和抗真菌剂的皮肤药。
文档编号A61M11/00GK1794998SQ200480014404
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月27日 优先权日2003年5月28日
发明者卡尔·F·波普, 爱德华·R·尤哈斯 申请人:斯蒂菲尔实验室公司