专利名称：化合物在转录因子失调相关疾病的治疗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物制药领域，具体涉及化合物及其药物组合物在生产与转录因子或转录因子的辅助因子失调相关疾病的治疗药物或辅助治疗药物中的应用。
背景技术：
绝大多数恶性肿瘤源于与细胞生长有关的调控机制的紊乱，其中常常涉及一个或多个细胞生长调控环节的失调。失去控制的细胞持续生长和分裂导致肿瘤的产生。肿瘤细 胞如有能力侵入周遭组织，并有可能由原发部位通过各种途径侵入其他器官或到达身体其他部位，即被认为是恶性肿瘤，俗称癌症。依照来源，恶性肿瘤又可分为起源于各种上皮细胞的“癌”和起源于结缔组织或来自中胚层的细胞的“肉瘤”。2008年，全球有1270万人罹患恶性肿瘤，死亡人数高达760万人。在中国，恶性肿瘤已经成为第一位居民死亡原因，年发病260万人，年死亡人数180万人。当前的肿瘤治疗主流药物大部分作用是干扰和阻断细胞增殖过程如直接破坏DNA、插入DNA模板、影响核酸合成、干扰DNA合成、抑制微管装配和影响蛋白质合成，这类药物即俗称的化疗药物。由于这类药物对于细胞的影响是非特异性的，即对于肿瘤细胞和正常细胞均有杀伤作用，其毒负作用非常显著。同时DNA合成干扰类药物也可能诱导新的突变从而增加患者未来罹患癌症的几率。近年来新型抗肿瘤药物的研究则更加药物的特异性和靶向型，如以格列胃为代表的激酶类药物、以伏地诺他为代表的组氨酸去乙酰化酶抑制剂类药物，诱导细胞凋亡类药物以及抗体类药物。这些药物与现代生物医学研究更加紧密，更加注重阻断刺激肿瘤生长的信号传导系统和下游的响应系统。子宫颈癌(Cervical Cancer)是女性最常见恶性肿瘤之一,在我国及其他发展中国家发病率较高。近年来子宫颈癌已成为我国死亡率最高的女性癌症。子宫颈癌的发病与人乳头瘤病毒(Human papilllomavirus,HPV)的感染有直接关联，预防HPV的感染将成为抑制子宫颈癌发病率最有效的手段。但迄今为止，我国还没有上市的HPV疫苗，国际上占主导地位的疫苗分别来自莫克公司(Merck)和格兰素-史克公司(GSK)，有效免疫率分别达到80 %和70 %。但即使上述疫苗进入我国市场，其高昂的免疫费用(需三剂免疫，市场价格$390，约合Y2，500)也会使得受到保护的女性范围有相当程度的局限。定期检查有助于尽早发现子宫颈癌，但由于子宫颈癌早期往往没有任何症状，容易被患者忽视。在我国，约70%的患者在确诊为子宫颈癌时已为晚期而错过了手术治疗的最佳时期。子宫颈癌的治疗尚无特效药物，现在临床上比较常用的是以顺钼为主导的联合药物治疗辅以放射治疗，其有效率只能达到30-50%，而且这些非特异性的细胞毒类化学药物对于患者的整体健康和生存质量负效应非常明显。本发明涉及的化合物是转录因子调节剂，尤其是叉头盒蛋白P3和/或肌细胞增强因子2的调节剂，可直接影响上述转录因子功能，以及上述转录因子于其转录辅助因子之间的相互作用(Guo 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. ,2007,104(11) :4297-302 ;Han 等人，JMol Biol.，2005，345 (I) :91-102 ;Han 等人，Nature，2003，422 (6933) :730-4)。从而抑制肿瘤生长必需的基因表达、诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的效果。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种可作为调节剂选择性结合转录因子或转录因子的辅助因子的小分子化合物。为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为 式(I)化合物，为Z-A-Z'或其药物学上可接受的盐或前体药，其中每个Z与Z'独立的是五元或六元的芳环或芳杂环，或由2-3个芳环或芳杂环骈合而成的环系；每个芳杂环上的杂原子为0、N或S ;环系是取代环或未取代环；环上的取代基为-R1、卤素、-NO2、-CN、-SCN、-OH、-NHy-SKR1、-NR1R1',-SR1,-SOR1、-SO2R1、-CONR1R1'、-SO2NR1R1'、-COOR1 或-O-COR1 ；其中R1与R1'独立的是H或包含1-10个碳原子的烃基；A为以下两种结构中的一种(a)具有-(A' )n-形式的结构片段，其中n = 1-20 ；每个A'独立的是-CR2R2' -、-NR2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中 R2 与 R2/独立的是H、卤素或包含1-6个碳原子的烃基；每两个相邻的A'之间通过单键、双键或叁键连接；(b)包含1-20个碳原子的结构片段，为脂肪环、芳香环或由2-3个环骈合而成的环系;其中含有氢、卤素、氧、氮或硫原子。进一步的，上述化合物中，A为A1-A2-A3 ；A1 和 A3 独立的是-CR3R3' -、-CONR3-、-NR3CO-、-CO-、-SO2-、_0_、-S-、-NR3-、-C00-、-0C0-, -SO2NR3-, -NR3SO2- ；R3与R3'独立的是氢、卤素或包含1_6个碳原子的烃基；A2为主链长度为1-12个碳原子的结构片段，其中主链上的碳原子还可置换为氧、氮或硫；主链上包含有单键、双键或叁键；主链上包括有-CR4R4'-、-0-、-NR4-、-CO-、-CONR4-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR4-，其中R4与R4'独立的是氢、卤素或包含1-6个碳原子的烃基。进一步的，上述化合物为以下小分子化合物中的任一种
权利要求
1.式(I)化合物，为Z-A-Z' 或其药物学上可接受的盐或前体药，其中 每个Z与Z'独立的是五元或六元的芳环或芳杂环，或由2-3个芳环或芳杂环骈合而成的环系； 每个芳杂环上的杂原子为O、N或S ; 环系是取代环或未取代环； 环上的取代基为-1 1、卤素、-NO2、-CN、-SCN、-OH、-NH2、_SH、-OR1、-NR1R1'、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-CONR1R1'、-SO2NR1R1'、-COOR1 或-O-COR1 ；其中R1与R1'独立的是H或包含1-10个碳原子的烃基； A为以下两种结构中的一种 (a)具有-(A')n-形式的结构片段，其中 n=l-20 ； 每个 A'独立的是-CR2R2' -、-NR2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中 R2与R2'独立的是H、卤素或包含1-6个碳原子的烃基； 每两个相邻的A'之间通过单键、双键或叁键连接； (b)包含1-20个碳原子的结构片段，为脂肪环、芳香环或由2-3个环骈合而成的环系； 其中含有氢、卤素、氧、氮或硫原子。
2.如权利要求I所述的化合物，其中，A 为 A1-A2-A3 ；A1 和 A3 独立的是-CR3R3' -、-CONR3-、-NR3CO-、-CO-、-SO2-、-0-、-S-、-NR3-、-COO-、-OCO-、-SO2NR3-, -NR3SO2- ；R3与R3'独立的是氢、卤素或包含1_6个碳原子的烃基； A2为主链长度为1-12个碳原子的结构片段，其中 主链上的碳原子还可置换为氧、氮或硫； 主链上包含有单键、双键或叁键； 主链上包括有-CR4R4' -、-O-、-NR4-、-CO-、-CONR4-、-C00-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR4-,其中R4与R4'独立的是氢、卤素或包含1-6个碳原子的烃基。
3.如权利要求I或2所述的化合物，为以下化合物中的任意一种
4.药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-3任一项的所述化合物。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物及其药物组合物在生产与转录因子或转录因子的辅助因子失调相关疾病的治疗药物或辅助治疗药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述化合物作为调节剂选择性地结合转录因子或转录因子的辅助因子。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述转录因子为叉头盒蛋白P3和/或肌细胞增强因子2。
8.如权利要求5-6任一所述的应用，其特征在于所述转录因子的辅助因子为钙调磷酸酶结合蛋白I、组蛋白去乙酰化酶、ElA结合蛋白P300、CREB结合蛋白、细胞外信号调节激酶5、成肌分化蛋白、Smad蛋白、活化T细胞核因子、心肌素或正性转录延伸因子b中的任意一种。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述与转录因子或转录因子的辅助因子失调相关的疾病为恶性肿瘤。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述恶性肿瘤为源于上皮细胞的癌或源于结缔组织或来自中胚层的细胞的肉瘤；包括有白血病，骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，胃癌，结肠/直肠癌，肺癌，乳腺癌，生殖细胞癌，肝癌，皮肤癌，膀胱癌，前列腺癌，子宫癌，子宫颈癌和/或卵巢癌。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述恶性肿瘤为子宫颈癌。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述化合物的有效剂量为每千克生物体重 10_6g-5g。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于所述化合物的给药途径为药学上可接受的给药途径，包括但不局限于静脉点滴、静脉注射、皮下注射、皮下包埋、口服给药、灌胃给药、外敷给药和/或阴道给药。
全文摘要
本发明公开了化合物及其药物组合物在生产与转录因子或转录因子的辅助因子失调相关疾病的治疗药物或辅助治疗药物中的应用。化合物为式(I)化合物，为Z-A-Z′或其药物学上可接受的盐或前体药。本发明的有益效果为本发明提供的小分子化合物来源于对转录因子，如叉头盒蛋白P3和/或肌细胞增强因子2分子结构、及其结合蛋白相互作用位点的分析。此类小分子化合物因此能够对相关转录因子的功能进行调节，其中包括影响相关转录因子与其包括诸多转录因子在内的结合蛋白之间的相互作用。通过对于叉头盒蛋白P3和/或肌细胞增强因子2功能的调节，此类小分子化合物对于恶性肿瘤有明显的药物和治疗用途，尤其是对于子宫颈癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗，动物实验显示，抑制效果极佳。
文档编号C07C233/80GK102633668SQ201210019048
公开日2012年8月15日 申请日期2012年1月20日 优先权日2012年1月20日
发明者夏梦, 盖大海, 陈小江, 陈林, 陶光实 申请人:天舒生物技术有限公司